在活的有机体内胰岛素抵抗和干扰素γ产量之间的相互关系:保护和小檗碱治疗效果

文摘

本研究进行调查是否有胰岛素抵抗发生率之间的关系和抑制干扰素γ生产。首先,胰岛素抵抗是由高脂肪饮食诱导(HFD)摄入量为6周。其次,小檗碱作为防护/治疗胰岛素抵抗的化合物。结果显示,喂食老鼠HFD 6周胰岛素抵抗(IR)综合征的发展特征。这些特性提出了增加体重,高血糖、高胰岛素血症、高胆固醇血症(增加低密度脂蛋白胆固醇和脂蛋白胆固醇下降),和高甘油三酯血症。HFD组的抗氧化酶水平高于正常。也有越来越的促炎细胞因子白介素- HFD组IL - 6和IL - 12。喂养老鼠HFD 6周也减少了干扰素(IFN -水平γ)。干扰素-的水平下降γ已被证明预测感染传染病特别是病毒性感染。治疗和保护与小檗碱50毫克/公斤/天2周被发现对胰岛素抵抗综合征的特点,有效改善胰岛素抵抗水平参数,血脂,抗氧化酶,促炎细胞因子、干扰素-γ。

1。介绍

胰岛素抵抗(IR)或代谢综合征(MS)的特点是集群的代谢异常,包括中央肥胖,患高血压、和系统性胰岛素抵抗,导致2型糖尿病的风险增加(DM2)和心血管疾病(CVD) (1- - - - - -3]。

红外是一种病理状态,电池不能应对胰岛素的正常行为。红外结果缺陷的ligand-receptor-response通路发生在受体水平或在胰岛素受体底物(IRS)分子通过减少信号蛋白磷酸化水平或调整他们的活动。

由于胰岛素信号通路的变化发生在红外,一些病理生理变化发生如葡萄糖耐受不良、肥胖、血脂异常、高血压。此外,一些炎性细胞因子和脂质代谢产物如游离脂肪酸增加红外和诱导2型糖尿病(4]。

干扰素(ifn)公布的糖蛋白和宿主细胞针对病原体的存在,如病毒,细菌,寄生虫,或肿瘤细胞5]。与抗体相比,干扰素不是病毒特定但主机特定的。因此,只有人类病毒感染的人类细胞抑制干扰素(6]。

肥胖是心血管疾病的主要危险因素,某些类型的癌症,和2型糖尿病。2型糖尿病的发展始于胰岛素抵抗的发病与扩张的内脏脂肪质量(7]。肥胖与增加释放促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF),α和白介素- 6 (IL)从脂肪组织,导致慢性炎症状态(8,9]。

il - 6中扮演一个重要的角色在几个细胞的分化。il - 6移植抑制细胞因子信号1 (SOCS1)表达激活集群的区别(CD) 41 T细胞,从而干扰信号传感器和激活干扰素诱导的转录1 (STAT1)的磷酸化γ(IFN -γ)。抑制干扰素-γ干扰素- il - 6防止自动调整的受体介导信号γ基因表达在CD41 T细胞活化,从而防止辅助- (Th) 1的分化。因此,il - 6促进CD41 Th2分化,抑制由两个独立的分子机制(Th1细胞分化10]。因此,红外改变免疫系统的反应,因为它变化辅助向th2和防止Th1差异化负责细胞毒性t淋巴球响应。IR在免疫系统的作用类似于丙型肝炎病毒(HCV)的影响(10]。

自然以来药用制剂的来源的开始时间。世界卫生组织(世卫组织)估计,草药仍然是最常见的初级卫生保健约75 - 80%的世界人口,主要在发展中国家,因为更好的文化的可接受性,更好的与人体的兼容性,和更少的副作用11]。

小檗属植物寻常的l .被认为是一个著名的药用植物和传统草药医学历史和许多文明在顺势疗法治疗草药医学系统(12]。某些生物碱和酚类化合物的识别伏牛花为医学提供了一个替代方法和补救措施。这些治疗化合物可能会导致新药物的发展来源于植物,它被认为是更安全、更有效13]。

一方面,小檗碱(马上回来,最丰富的生物碱小檗属植物寻常的)降低血糖,提高胰岛素敏感性,减少饮食和体重增加2型糖尿病的遗传啮齿动物模型。在高脂肪饮食诱导肥胖大鼠,小檗碱降低空腹血糖(FBG)、餐后血糖(PBG)、空腹胰岛素、稳态模型assessment-insulin阻力(HOMA-IR)和体重(14- - - - - -16]。小檗碱激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)减少红外通过增强脂肪细胞葡萄糖的吸收。小檗碱也会增加肝细胞胰岛素受体的表达,改善细胞葡萄糖消耗(17]。此外,马上回来增加葡萄糖transporter-4 (GLUT4)易位在脂肪细胞14]。此外,小檗碱激活细胞外信号调节激酶途径进而增加低密度脂蛋白受体(LDLR)表达在转录后的级别17]。此外,小檗碱降低肝细胞脂质合成通过AMPK活化,减少过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR -),αmRNA和蛋白表达,强调berberine-hypotriglyceridemic效应(17]。

另一方面,有免疫调节作用,据报道,小檗碱治疗巨噬细胞和树突状细胞(dc)小檗碱显著诱导的表达和生产interleukin-12 (il - 12),因此增加了干扰素(IFN -γ)生产和降低il - 4水平antigen-primed CD4C T细胞(18]。因此,对辅助淋巴细胞刺激影响子集1小檗碱(Th1) CD4C T细胞的细胞因子的合成和抑制作用在Th2 [18]。,以防病毒感染丙肝病毒,免疫系统不能根除感染丙肝病毒蛋白质颠覆了宿主的细胞反应;它还导致TH1 / TH2比率不平衡和目标的身体TH2和抗体生产方式不能清除病毒颗粒由于其heterogenecity。

因此,我们工作的目的是为了证明胰岛素抵抗发生率之间的关系和抑制干扰素γ生产然后评估小檗碱的影响作为保护和治疗化合物红外干扰素γ生产为了开发一个新的丙肝病毒感染疾病的治疗方案。

2。材料和方法

三氯乙酸(TCA), 5、5′-dithio-bis-2-nitrobenzoic酸(DTNB),硫代巴比土酸(稍后通知),减少谷胱甘肽(GSH)和多个从Sigma-Aldrich购买(美国)。工具包的胆固醇、脂蛋白胆固醇和甘油三酸酯从生物系统(西班牙)购买,葡萄糖是购自Spinreact(西班牙)、酶联免疫试剂盒的胰岛素,干扰素-γ背根神经节(美国)买来,Komabiotech(韩国),可以分别,il - 6和il - 12买来Sunredbio(上海)。所有其他化学试剂均为分析纯。

2.1。动物

雌性老鼠从实验动物购买房子,亚历山大大学医学院。老鼠大约6 - 8周大和加权(130 - 140 g)被用于这项研究。动物被安置(六/老鼠笼),他们被允许免费使用颗粒状食品和治疗前一周的自来水。所有动物都维持在大约23°C-25°C与12 h光/暗周期。实验后进行国际道德标准和根据指南的实验室动物保健和使用美国国立卫生研究院(19]。

2.2。饮食

HFD的组成和制备方法中所描述的表1。HFD含有58%的脂肪,25%的蛋白质,17%的碳水化合物,占总千卡。HFD是刚做好每周和储存在4°C,而正常基底饮食(NPD)含有11%的脂肪,16%的蛋白质、15%的碳水化合物(表1)[20.]。

2.3。动物治疗

实验动物是每个组成的6大鼠分为4组,1组(对照组),健康老鼠收到正常饮食和自来水的评价基础水平的实验参数,在组2(未经处理的HFD),老鼠收到HFD 6周,3组(HFD BBR)治疗大鼠首先接受高脂肪饮食6周,然后接受每日口服的小檗碱的剂量50毫克/公斤/天2周,并在4组(保护HFD BBR),大鼠首先收到基底与口服黄连素的日常饮食的剂量50毫克/公斤/天2周,然后收到HFD 6周。

所有动物都是前禁食12小时划破但在饥饿时期长达收集血液样本对血糖水平的决心。完成麻醉后,腹腔后迅速打开中间线的腹部。血液收集在平原管血清(用于生化分析)和乙二胺四乙酸(EDTA)管全血(全血细胞计数(CBC)分析)从所有组。血清管保持在室温下15分钟3000 r.p.m凝血和离心机。10分钟;然后获得血清保存在−20°C到分析。

每个老鼠的肝脏被移除,在冷盐水洗,清洁。组织重,切成小解剖,匀浆均质获得10%(1通用肝片均质在9毫升冷磷酸盐缓冲剂,pH值7.4,0.1米,和离心机15分钟在4000 rpm, 4°C,去除细胞碎片)。

标准化的方法测定血清葡萄糖水平(21),血胰岛素水平(22],HOMA-IR指数[23),血清胆固醇水平(24),血清甘油三酯水平(25)、血清脂蛋白胆固醇水平(26)、血清低密度脂蛋白胆固醇水平(27)、肝脏硫代巴比土酸活性物质(TBARS) [28)、肝脏glutathione-S-transferase(销售税)活动29日,减少肝脏谷胱甘肽(GSH)含量(30.]。此外,血清一氧化氮(NO)水平,血清il - 6水平,血清- 2水平,血清INF -γ水平进行了使用商业套装根据制造商的指示。

3所示。统计分析

数据分析了单向方差分析(方差分析)使用底漆的生物统计学(第5版)的软件程序。的重要性意味着±SD检测组的多个比较Student-Newman-Keuls测试。

4所示。结果

表2表明,喂食老鼠HFD 6周显著()增加体重、血糖、胰岛素和HOMA-IR水平的19.67,36.31,98.18,175.69%,降低HOMA -β水平32.77%。小檗碱治疗规范化的体重、血糖、胰岛素、HOMA-IR和HOMA -β水平,在,而保护马上回来规范化所有参数除了体重仍然很高像治疗HFD组体重。

有明显显著增加血脂HFD组比控制的胆固醇,TG,和低密度脂蛋白水平显著增加了101.9,141.15,323.84%控制水平,而高密度脂蛋白水平比对照组下降了25.53%,。治疗和保护马上回来显著降低血清胆固醇水平,甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇和脂蛋白胆固醇升高和HFD组相比的水平,但未能正常,如表所示3。

表4显示有显著()在未经处理的il - 6水平高程HFD组与对照组相比。治疗和保护马上回来改进的il - 6水平相比HFD但没有规范化。保护组的il - 6水平高于治疗组,。

HFD摄入量降低il - 12水平与对照组相比,。治疗和保护马上回来规范化水平的il - 12,在同一水平。

同时,有一个重要的(干扰素的水平——下降)γ在未经处理的HFD组与对照组相比。治疗和保护马上回来改善干扰素-水平γ相比HFD但没有规范化。

虽然没有显著差异的白细胞计数在所有测试组,HFD摄入量减少淋巴细胞数量与控制,。治疗和保护比HFD组淋巴细胞数量增加了相同的水平,但未能正常化。

表5表明,喂食老鼠HFD TBARS升高,谷胱甘肽,销售税,没有水平与对照组相比。与马上回来规范化治疗和保护所有这些参数。

5。讨论

据报道,红外与增加释放促炎细胞因子TNF -α和il - 6从脂肪组织,导致慢性炎症状态,同时也刺激了生产一个家庭的蛋白质称为抑制细胞因子的信号(soc)通过il - 6参与一个负面反馈循环细胞因子信号(31日- - - - - -33]。本研究旨在找出红外和INF-gamma生产之间的关系,研究小檗碱的调制效果。

我们的研究表明,喂食老鼠HFD 6周导致胰岛素抵抗综合征的发展。这些特性提出了增加体重,高血糖、高胰岛素血症、高胆固醇血症(增加低密度脂蛋白胆固醇和脂蛋白胆固醇下降),和高甘油三酯血症。同时,喂老鼠HFD 6周和干扰素-红外感应下降水平γ。这些发现强调了干扰素-直接相关γ和红外发病率。

红外感应的,有一个高度的促炎细胞因子il - 6和il - 12水平相比健康的老鼠。这些结果支持的其他研究表明,脂肪组织已被证明产生10 - 35%的il - 6个人休息,这与肥胖症增加产量增加34]。这表明,脂肪组织是一个来源的增加循环il - 6在肥胖。同时,森et al。35)表明,高水平的il - 6在肥胖个体诱发胰岛素抵抗。

同时,迪等人的研究。10)报道,有轻微的减少细胞的il - 12水平减少il - 6,但这并非可再生的影响。

干扰素γ是一个强烈的炎症反应和细胞免疫激活巨噬细胞的主要催化剂(36]。干扰素-γ生产主要由NK, Th1和CD8吗⁺细胞和绑定到一个heterodimeric细胞表面受体广泛表达。干扰素-结扎γR结果receptor-associated酪氨酸激酶的活化Janus激酶1 (Jak1)和Jak2,导致酪氨酸磷酸化和激活的转录因子STAT1 [36,37]。

在目前研究红外感应的il - 6水平的增加和减少的干扰素-γ和淋巴细胞的数量比正常但没有影响白细胞总数相比健康的老鼠。这些研究结果似乎一致的研究发et al。10]显示il - 6的影响干扰素-高水平γ生产。

红外光谱、2型糖尿病的一个标志,与氧化应激有关。尽管有大量的证据表明,高血糖导致活性氧簇(ROS)的产生和增加氧化剂应激在糖尿病并发症(38),活性氧的作用在胰岛素抵抗的形成39,40),特别是在全身层面,实际上仍然是未知的。抗氧化酶水平在肥胖胰岛素抵抗组比正常;这是同意的研究麦克朗et al。41]。

在目前的研究中,肝TBARS HFD组中提高水平。据报道,高血糖和高甘油三酯血症引发肝脂质过氧化作用β氧化过载,特点是高TBARS水平(42]。谷胱甘肽水平,销售税,没有升高HFD组。

小檗属植物寻常的l .被认为是一个著名的药用植物和传统草药医学历史和许多文明中使用顺势疗法治疗草药医学系统(12]。最重要的成分是异喹啉生物碱、小檗碱、小檗胺,非洲防己碱(43]。小檗碱是研究最多的天然protoberberine生物碱之一,因为它具有广泛的生物化学和药理活性44,45]。

小檗属植物粗提物显示保护和/或治疗能力显著降糖、降血脂药,抗氧化性能对红外发病率和进展。

我们的数据显示,口服的小檗碱降低胰岛素抵抗综合征的关键特性。这是在协议与一些研究展示了小檗碱的作用在防止HFD诱导胰岛素抵抗[14,46,47]。这是说明使用小檗碱用于治疗2周时归一化胰岛素,血糖,HOMA-IR水平在治疗和保护组相比HFD组。小檗碱的观察降糖效应是由前面的体外(48,49]和体内研究[50,51]。此外,戈麦斯et al ., Kalalian-Moghaddam et al ., El-Sayed et al。52- - - - - -54)表明,小檗碱补充上面有一个积极的影响葡萄糖和胰岛素稳态HFD喂食。胆固醇,甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇降低除了增加脂蛋白胆固醇水平。这些结果支持的其他研究显示相同的小檗碱对血脂的影响(53,54]。

小檗碱的植物化学的成分,生物碱,黄酮类化合物,酚类内容将在协同行动为了增加伏牛花的生物活性,如抗氧化和抗糖尿病的。所以,保护或治疗保持了小檗碱抗氧化酶在正常水平。这是同意的研究El-Sayed et al。52]。

马上回来有一个对促炎细胞因子的影响,也与小檗碱治疗后可以有刺激影响il - 12和抑制作用对il - 6生产比未经处理的HFD组。从我们的数据我们发现,小檗碱对干扰素-有影响γ治疗2周后生产,干扰素-水平γ相比提高HFD组。这些发现有协议,阿齐兹的研究等。55),说马上回来对免疫系统和免疫调节的影响DCs治疗后,有一个正的增长水平γ和il - 12。

目前的研究表明,有一个红外和干扰素的生产——之间的关系γ的强大的影响,也显示小檗碱作为胰岛素抵抗综合征的抑制剂的开发和使用作为一个保护化合物显示其重要性等人感染病毒感染病毒C。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢教授穆罕默德·穆罕默德曾教授阿什拉夫Abdelhamed Elshehawy, Doaa Ahmad Ghareeb博士和博士Heba Abdelghany Sahyoun鼓励,指导和帮助在这个工作。

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