Hederagenin抗动脉粥样硬化作用的实验研究

摘要

该研究试图建立Wistar Rat的动脉粥样硬化模型，用于评估Hederagenin的抗炎症和探索其抗炎相关机制。统计数据表明，Hederagenin在治疗高脂血症，抗血小蛋白聚集，肝脏保护和抗炎中表现出多种药理活性，表明HEDeragenin通过改善脂质代谢紊乱和脂质沉积来对血管壁产生保护作用。结果表明，Hederagenin可以通过抑制大量Inos和增加enos内容并抑制IKK来校正内皮功能的不平衡β/ NF -κB信号通路降低IL-6、IFN-的释放γ，tnf-α，以及其他炎症因子。实验结果表明，槲皮素能抑制或改善与AS相关的病理变化，对AS具有良好的预防作用。

1.介绍

动脉粥样硬化（AS）是由炎性疾病病变状脂质（主要是胆固醇和胆固醇酯），碳水化合物，和血液成分对血管内膜或动脉及其分支的内膜下的沉积，除了沉积的结缔组织和钙。AS是伴随着内侧平滑肌细胞迁移到血管内膜和这些细胞的增殖，引起内膜增厚和AS病变或纤维脂肪斑块损伤的形成。的炎症反应总是存在于AS。从引起心脏和脑血管意外死亡占人类最高的疾病的死亡率。因此，被称为西方国家的“头号杀手”，它是威胁人类健康的最严重的心血管疾病之一。因此，实现早期诊断和有效的干预措施对本病的战略，迫切需要。许多研究已在AS的预防和治疗进行的，在国内和国外。大多数研究调查了AS的发病机理，并试图拖延通过药物干预与AS相关的病理变化的进展。目前，高血脂症被认为参与了AS的发生和发展的首要因素。 Good control of blood lipids can significantly slow the progression of AS lesions and reduce morbidity and mortality associated with AS-related cardiovascular diseases. There have been drug studies on the prevention and treatment of atherosclerosis conducted to date. Statins can contribute to the prevention of atherosclerosis, but the liver damage they cause after long-term administration is drawing increasing attention [1-3.］．天然草药具有品种多、毒副作用小的特点。从天然中草药中筛选出能预防和治疗动脉粥样硬化的单一活性成分是现代药物研究发展的趋势。Hederagenin，分子式为C_30.H₄₈O._4.，是一种相对丰富的五环三萜皂苷常春藤nepalensisvar sinensis五茄科的Hederal .属木通属trifoliata在木通科的，并铁线莲armandii法语和Holboellia fargesii毛茛科的毛茛属植物。研究表明，海苔素在治疗高脂血症、抗脂质过氧化、抗血小板聚集、保肝、抗抑郁、抗炎症、利尿等方面具有多种药理活性[4.-12提示hederagenin可能通过改善脂质代谢紊乱和脂质沉积而起到保护血管壁的作用。然而，目前关于hedergenin是否通过降脂、抗炎作用保护动脉免受AS损伤的报道较少。因此，本研究通过建立Wistar大鼠动脉粥样硬化模型，以hederagenin作为预防干预药物，评价其对动脉粥样硬化的预防作用，并探讨其潜在机制，为临床给药提供实验依据。

2。材料和方法

2.1。药物的制备

考虑如下:hederagenin(纯度95%)，南京春秋生物工程有限公司，批号:20131020;维生素D_3.、规格:1ml: 7.5 mg，上海通用制药有限公司，批号:121123;阿托伐他汀钙(立普妥)，规格:20mg7片，辉瑞，批号：H54107;羧甲基纤维素钠（CMC-NA），上海Bohu生物科技有限公司，批号：20130513。

２.２.动物和高脂肪饮食

雄性，SPF级Wistar大鼠，体重160 ~ 200 g, 5~6周龄(由南方医科大学实验动物中心提供，许可证号:SCKK2011-0015，动物证号:44002100002027)。动物饲养在暨南大学动物实验中心SPF级动物舍管理下，免费提供水和食物;饲养室内温度设置为23℃- 25℃，相对湿度约为7%。饲养适应一周后，开始试验。高脂饲粮由3%胆固醇、0.5%胆酸钠、0.2%丙硫氧嘧啶、5%糖、10%猪油和81.3%基础饲料组成，混合均匀，饲喂前用钴-60(辐射剂量25.0 kGy)照射。

2.3。实验设计

2.3.1。建模(13-18]

选取40只隔离的Wistar大鼠，用基础饲料进行适应性饲养1周后称重。根据随机数字表将大鼠随机分为四组。各组分别为正常组、模型组、阿托伐他汀钙(立普妥)组和海苔素组，每组10只。除了正常组外，所有其他组的大鼠都服用了维生素D_3.60万IU/kg/d腹腔注射，同时持续饲喂高脂饲料。此外，每公斤增加100,000国际单位的维生素D_3.分别在实验的第3、6和9周通过腹腔注射给这些大鼠。正常组大鼠腹腔注射生理盐水，正常饲料喂养。

2.3.2。分组及药物管理

剂量和方法．各组大鼠在每次干预后均给予相应药物。绿豆素组大鼠灌胃给予绿豆素20 mg/kg/d。阿托伐他汀钙组大鼠灌胃给予阿托伐他汀钙片，剂量为5 mg/kg/d。所有药物以0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)为悬浮液制备。正常对照组和模型组大鼠灌胃给予等量0.5% CMC-Na，连续灌胃12周。

2.4。指标的确定

在12周结束时，动脉从大鼠收集的光学显微镜和电子显微镜下进行HE染色，并观察病理学变化。甲蔡司Axioskop显微镜20被用来观察HE染色的切片的组织学变化，并且所采用的Axiocan HRC相机以获得显微照片。莱卡QWIN图像处理和分析软件用于分析AS病变和动脉管腔的横截面面积，并计算动脉粥样硬化病变的相对面积（损伤面积的比与管腔横截面面积），这是表示为一个百分比（％）。血脂，肝脏脂质，血液流变性，炎性因子，以及eNOS的，iNOS和IKK的基因表达和蛋白质表达β, p-IKKβ和NF -κBP65动脉组织中进行了检查。

2．5．数据的统计分析

使用社会科学（SPSS，USA）16.0统计软件对实验数据进行了分析。测得的数据被表示为平均值±标准偏差（SD），和两个基团之间的装置的比较采用单因素ANOVA进行。当方差是均匀的时，SNK检验和Tukey检验施加，而当方差不是均匀的，使用了T2测试和概率值（）小于0.05表明差异有统计学意义。

结果

3.1。通过光学和电子显微镜病变在大鼠主动脉观察

3.1.1。大鼠主动脉HE染色光镜观察(200x)

正常对照组．主动脉形态正常;内皮细胞是完整的;内膜是平滑的;没有局部破坏或增稠剂;内弹性层是连续的没有中断;中膜边缘是清晰的;平滑肌细胞排列成有序的方式;没有炎性细胞浸润观察;并有在管腔无赘生物。 Model group: significant intimal hyperplasia could be observed in the aorta, which appeared as continuous intimal damage, and a large number of foam cells, cholesterol crystals, intermittent calcification, and unstructured necrotic substances could be observed in the lumen, forming the fibrous cap of AS plaques. The tunica media was thickened, and a large number of smooth muscle cells aggregated and passed through the internal elastic lamina to gather at the tunica intima. Lipitor group: slight intimal thickening of rat aorta, protruding into the lumen, and a thickened tunica media were observed; smooth muscle cells were arranged in a relatively orderly fashion; calcification appeared between the intima and the tunica media; no unstructured necrotic substances were present; and there was a small amount of cholesterol crystal deposition. Hederagenin group: the aorta intima was relatively integral without thickening; only a small amount of damaged intima had detached; the tunica media exhibited intermittent calcification without unstructured necrotic substances; and there was a small amount of cholesterol crystal deposition (Figure1）.

3.1.2。大鼠主动脉AS病变相对面积

实验结果如下图所示2）．①模型组大鼠主动脉病变相对面积较正常对照组明显增加，差异有统计学意义(）.②与模型组比较，立普妥组和绿豆素组相对病变面积明显减少，差异有统计学意义(）.

3.1.3。老鼠主动脉的电子显微镜观察（12500x）

正常对照组．大鼠主动脉内皮细胞形态正常;相邻内皮细胞紧密相连;核积分;内部弹性层连续，厚度均匀;未见明显脂空泡和胶原纤维增生。模型组:大鼠主动脉内皮细胞完全脱落;细胞质不致密;可见大量无组织的脂质沉积。细胞间隙可见大量胶原纤维。 Endothelial cell necrosis was observed, where the endothelial cells disappeared and were replaced with cell debris and a large amount of a fiber-like substance. The continuity of the internal elastic lamina was severely damaged, with focal dissolution. There were large amounts of foam cell infiltration, and the number of collagen fibers was increased significantly. Lipitor group: endothelial cells were relatively integral with oval-shaped nuclei; the internal elastic lamina was not uniform, showing thinning with occasional breaks, and thickness was not uniform, with some areas showing a complete loss; the gap between the endothelial cells and the internal elastic lamina increased; collagen fiber deposition and a small number of lipid vacuoles could be observed under the endothelium. Hederagenin group: endothelial cell morphology was relatively normal; local endothelial cell damage could be detected, accompanied by a small amount of smooth muscle cell proliferation; a small number of collagen fibers could be observed in the intercellular space; no endothelial cell necrosis was observed; the structure of the internal elastic lamina was mostly integral; a small amount of collagen fiber deposition could be observed under the endothelium (Figure3.）.

3.2。血液流变学大鼠肝脏血脂水平的比较，和功能各组

3.2.1之上。各组大鼠血脂水平比较

数字4(一)和4 (b)呈现以下．①与正常对照组比较，模型组动物TC、TG、LDL-C水平升高，HDL-C水平降低，差异有统计学意义(或0.01)。②与模型组比较，立普妥组和绿豆素组TC、TG、LDL-C水平显著降低，HDL-C水平显著升高，差异均有统计学意义(）.

3.2.2。对每组大鼠肝功能的比较

实验结果如下图所示5.）．①与正常对照组比较，模型组大鼠ALT、AST含量显著升高，差异有统计学意义(）.②与模型组相比，HEDERAGENIN组显示ALT和AST内容显着降低，这些差异是统计学意义（）.③与模型组相比，Lipitor组显着增加Alt和AST内容，但这些差异没有统计学意义（）.

3.2.3。各组大鼠血液流变学参数比较

实验结果证明如下(表1）．①与正常对照组比较，模型组大鼠血液流变学参数明显升高，差异有统计学意义(）.②与模型组相比，在立普妥和常春配基组大鼠血液流变学参数均下降，并且这些差异有统计学显著（）.③与立普妥组相比，常春配基组表现出的改进的高剪切全血粘度指数，并且这种差异具有统计学显著（）.

３．３．各组大鼠主动脉内皮功能比较

3.3.1。各组大鼠血清NO、ET-1含量比较

数字6（a）和6 (b)呈现以下．①与正常对照组比较，模型组NO含量显著升高，ET-1显著降低，差异均有统计学意义(）.②与模型组相比，NO的含量显著下降，而ET-1在立普妥和常春配基组显著增加，并且这些差异有统计学显著（）.③与立普妥组相比，常春配基组表现出增加显著ET-1的内容，并且这些差异有统计学显著（）.

3.3.2。大鼠主动脉iNOS和eNOS蛋白表达水平的比较

数字7(一)和7 (b)呈现以下．①与正常对照组比较，模型组iNOS含量显著升高，eNOS含量显著降低，差异均有统计学意义(）.②与模型组比较，立普妥、绿豆苷组iNOS含量显著降低，eNOS含量显著升高，差异均有统计学意义(）.③与立普妥组相比，hederagenin组eNOS含量显著增加，差异有统计学意义(）.

3.4。IKK的比较β/ NF -κb信号通路与各组大鼠主动脉相关炎性因子

3.4.1。炎症因子IL-6、IFN-含量γ和肿瘤坏死因子-α在大鼠主动脉

实验结果如下图所示8.）．①与正常对照组比较，IL-6、IFN-含量γ和肿瘤坏死因子-α模型组显著增加，这些差异有统计学显著（）.②与模型组相比，IL-6的含量，IFN-γ和肿瘤坏死因子-αLipitor和Hederagenin组显着降低，这些差异有统计学意义（）.

3.4.2。IKK的相对表达量β和NF -κ各组大鼠主动脉组织中bmrna表达的变化

实验结果如下图所示9.）．①与正常对照组相比，模型组动物IKK基因表达水平升高β和NF -κB，这些差异具有统计学意义(）.②与模型组比较，立普妥组和hederagenin组IKK基因表达水平明显降低β和NF -κB，这些差异具有统计学意义(）.

3.4.3。细胞质IKK的表达β, p-IKKβ和NF-κBP65蛋白的大鼠主动脉

数字10 ()和10 (b)呈现以下．①与正常对照组相比，模型组动物IKK蛋白含量增加β, p-IKKβ和NF -κB，这些差异具有统计学意义(）.②与模型组相比，立普妥组和hedderagenin组IKK蛋白含量显著降低β, p-IKKβ和NF -κB，这些差异具有统计学意义(）.

4.讨论

动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)是多种途径和因素相互作用的复杂病理过程。AS发病理论主要涉及血栓形成理论、脂质滤过理论、内皮功能障碍理论、氧化应激理论和炎症反应理论。这些理论相应地解释了动脉粥样硬化的发病机制和进展的不同方面。越来越多的研究表明动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，炎症反应贯穿于AS的发病和发展过程。在动脉粥样硬化的早期，当不稳定斑块破裂时，炎症持续激活和放大。因此，早期识别不稳定AS斑块，检测这些斑块和相关炎症靶点的敏感和特异性血清学标志物，通过早期抗炎治疗减少和阻断动脉粥样硬化和其他血管事件，代表当前的研究热点，将继续指导未来的研究。

高脂血症与血液流变学异常通常同时发生，相互促进。流行病学研究表明，高脂血症作为动脉粥样硬化的起始因素，并伴有血液流变学异常，通常是动脉粥样硬化的危险因素。有研究表明，血清胆固醇水平升高与AS的发生呈正相关，可导致血浆脂蛋白异常，从而诱发动脉壁病变。脂蛋白是存在于人血浆中的脂质的主要形式。低密度脂蛋白(LDL)在动脉粥样硬化的发病机制中起重要作用，被认为是动脉粥样硬化的主要危险因素。药物干预实验证实，降低LDL水平可显著降低高胆固醇血症患者发生心血管疾病的风险，LDL水平正常的患者也可受益[19］．研究表明，导致AS的一个危险因素是高密度脂蛋白(HDL)水平过低。HDL可将胆固醇反向转运至肝脏，以降低体内胆固醇水平，因此HDL具有抗as功能[20.那21］．研究表明，动脉粥样硬化的每个阶段都伴有内皮功能障碍，许多冠状动脉事件的发生与冠状动脉内皮功能障碍密切相关。内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生的早期事件，所有导致动脉粥样硬化的危险因素也会导致冠状动脉内皮功能障碍。内皮损伤不仅是AS发生的起始步骤，也是AS疾病的临床体征，在预测AS预后中起独立作用[22-29］．

AS是一种炎症性疾病，炎症反应贯穿于AS发生和进展的整个过程[30.那31］．研究表明IKK/IκB / NF-κκB信号通路在AS的发生中起关键作用。纵观AS的过程中，NF-κB参与炎症过程中的多个信号通路。身体的炎症反应离不开各种分子的参与[32]，包括IL-6，IL-8，IFN-γ，tnf-α、细胞间粘附分子-1 (intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)，而这些分子激活的先决条件是NF-的激活κB.换句话说，对于炎症应答的一个先决条件是NF-的激活κB，和炎症反应是AS发生的先决条件[33-36］．IL-6作为As进展的重要细胞因子，最近被发现与动脉粥样硬化呈正相关。AS病变的发展是一个与炎症反应相关的缓慢而复杂的过程。IL-6代表炎症反应级联的起源，发挥着极其重要的介导作用[37那38］．干扰素-γ是一种细胞因子，最近被发现与动脉粥样硬化呈正相关。干扰素-γ作用于AS斑块中多种类型的细胞，调节这些细胞中细胞因子和细胞因子受体的表达以及细胞的增殖和凋亡，促进AS斑块的形成。研究表明IFN-γ是一种促多种细胞因子。巨噬细胞和平滑肌细胞，其作为斑块，显示脂质积累并表达IFN-γ受体(39-42］．因此，NF-κB激活导致炎症相关因子过度表达，导致炎症反应[43］．同时，炎症介质和细胞因子的产生和释放增加，进一步激活NF-κB，导致初始炎症信号不断放大，甚至失去对炎症反应的控制，最终导致AS。

因此，本研究通过建立Wistar大鼠AS模型，探索和评价了槲皮素的抗动脉粥样硬化功能，并从脂质代谢紊乱、肝功能、血液流变学、内皮功能、炎症信号通路等方面分析了槲皮素的抗动脉粥样硬化机制。研究表明，在高脂饮食加VD诱导的AS大鼠模型中_3.， hederagenin可有效降低血脂、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)水平，改善肝功能，缓解高凝血，通过改善血液流变学，减缓血流瘀阻。Hederagenin可以通过抑制大量iNOS的释放，增加eNOS的含量来纠正内皮功能的失衡。Hederagenin也抑制IKKβ/ NF -κB信号通路降低IL-6、IFN-的释放γ，tnf-α，以及其他炎症因子。

5.结论

总之，实验结果表明，Hederagenin可以抑制或改善与之相关的病理变化，显示出优异的预防功能。Hederagenin作用的机制可能与脂质代谢紊乱的调节有关，保护肝功能，血液流变学的改善，内皮功能障碍的调节以及IKK的抑制作用β/ NF -κ乙信号传导途径，从而降低了炎症反应的放大级联，以减少IL-6，IFN-γ的释放γ，tnf-α，以及其他炎症因子。需要进一步研究，以找出是否有参与过程中的一些其它信号转导途径。

利益冲突

本文的所有作者宣布他们没有与本文提到的商业身份直接的财务关系。所有作者都声明他们没有竞争利益。

承认

本研究由中国自然科学基金的资助（编号81173189）的支持。

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