江垭通络方的肾保护作用，通过肾上腺髓质素和血管紧张素II，调控与高血压性肾硬化大鼠

抽象的

我们调查了江枣通络（JYTL）公式对高血压肾粥样硬化大鼠肾功能的影响。总共21只自发性高血压大鼠（SHR）被随机分为3组：Valsartan（10mg / kg / d Valsartan），JyT1（14.2g / kg / d JyT1）和模型组（5 ml / kg / d蒸馏水）;Wistar Kyoto大鼠包含对照组（= 7, 5 mL/kg/d distilled water). Treatments were administered by gavage every day for 8 weeks. Blood pressure, 24-h urine protein, pathological changes in the kidney, serum creatinine, and blood urea nitrogen (BUN) levels were estimated. The contents of adrenomedullin (ADM) and angiotensin II (Ang II) in both the kidney and plasma were evaluated. JYTL lowered BP, 24-h urine protein, serum creatinine, and BUN. ADM content in kidneys increased and negatively correlated with BP, while Ang II decreased and negatively correlated with ADM, but there was no statistically significant difference of plasma ADM between the model and the treatment groups. Possibly, activated intrarenal renin-angiotensin system (RAS) plays an important role in hypertensive nephrosclerosis and the protective function of ADM via local paracrine. JYTL may upregulate endogenous ADM level in the kidneys and antagonize Ang II during vascular injury by dilating renal blood vessels.

1.介绍

高血压肾粥样硬化是原发性高血压最常见和最严重的慢性并发症之一。它是末期肾病（ESRD）的独立危险因素[1];大约25%的高血压性肾硬化患者需要肾移植[2］．从美国肾脏数据系统的数据显示，高血压是ESRD的第二个原因与多种危险因素干预研究发现，终末期肾病的病例约49％是由高血压引起的。到2002年，有1.6亿患者在中国高血压患者约9.6％的透析肾动脉硬化的结果因高血压。在早期预防和治疗高血压的改进已经导致了从高血压引起的心血管并发症的死亡率显著下降;然而，对于高血压性肾硬化，死亡率并没有显著改善[2］．因此，研究努力正在专注于高血压肾粥样硬化的机制和预防。目前，高血压肾功能粥样硬化的治疗涉及控制血压和预流动脉性抗性，降低血管内压力，并改善肾缺血。然而，这种方法未能在大约50％的患者中表现出疗效，并且当肾功能受到超出特定阈值的损害时，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）药物的应用是有限的（血清肌酐> 3mg / dl）。因此，需要进一步研究新药和治疗方法，以推迟高血压肾功能粥样硬化进展朝向终末期肾功能衰竭。

adrenomedullin（Adm）是一种血管扩张肽，其是1993年最初从人嗜尼细胞瘤的提取物中分离的血管扩张肽。它具有许多生物学效应，并且存在于各种组织和器官中，特别是在心脏，肾脏和肺部中存在[3.］．ADM主要由血管内皮和平滑肌细胞产生，而Mesangial和上皮细胞也分泌ADM [4.］．当与降钙素受体样受体(CRLR)和受体活性修饰蛋白2和3 (RAMP2和RAMP3)联合使用时，ADM具有很强的血管扩张作用[5.];通过延伸迁移和传入的动脉瘤来增加肾血流量和肾小球过滤[4.］．ADM通过与Ang II和其他血管收缩物质的相互作用来发挥重要的血管和肾脏保护作用[6.］．因此，ADM被认为是在预防高血压和高血压诱导的器官损害重要。因此，ADM的的潜在的肾保护作用的研究已成为高血压肾损害的领域的一个研究热点。

我院日常门诊常规使用降压通络治疗高血压性肾硬化症，临床疗效良好。来洞察JYTL在高血压肾硬化的监管机制,我们调查了JYTL对血压的影响,肾功能,ADM的表达和Angⅱ在肾脏和等离子体使用自发性高血压鼠(月)实验模型来探索其减压和肾脏保护作用。

2。材料和方法

2.1。动物模型和药物

16周龄，男性SHRs(平均体重= 200±10 g)购自Vital River Laboratories(北京，中国;SCXK数量,2002 - 2003)。这些动物被安置在北京中医药大学中心实验室，光照/黑暗周期为12小时，免费获得食物和水。小鼠饲喂正常饲粮1周后，随机分为3组:模型组(灌胃蒸馏水5 mL/kg/d)、缬沙坦组(灌胃缬沙坦10 mg/kg/d)和JYTL组(灌胃JYTL 14.2 g/kg/d)。对照组为Wistar京都大鼠(5 mL/kg/d蒸馏水灌胃)。这些剂量是根据以前的药效学实验研究确定的[7.］．然后将每一组的8周治疗期后处死。所有试验程序都按照与使用实验动物和批准的由机构审查委员会的动物护理和使用的实验动物中心在中国北京中医药大学学报（证书合格的授予准则进行：SCXK，北京，2012-0001）。

2.1.1。JYTL煎剂的制备

JYTL is frequently used in clinical practice for treatment of hypertension and is composed of 30 g纳克（甄朱穆，ZZM），15克Cassia occidentalis.(曹觉明，CJM)， 12g红花(Hong Hua, HH), 20 g丹参(丹参，DS)， 15g菊花(国内,JH)。中药材由中国北京东方医院药剂科提供。先将药材切好，放入6倍体积的水中煮0.5 h(第一次提取)。第一次提取的残渣在8倍体积的水中煮沸25分钟。最后，将过滤后的溶液组合并浓缩成含1.2 g/mL生药草的水提取物。缬沙坦购自中国北京诺华制药有限公司。

2.2。血压检测

治疗（0周）之前和之后的收缩压（BP）监测2，4，6，和8周的治疗使用的非侵入式的，计算机化的，尾套系统（BESN-II，德赛生产生物技术有限公司，南京，中国），并通过定期专门指派的调查，以尽量减少错误执行。从BP 3次测量的平均值对各速率，代表样品收缩压。

２.３.肾组织病理检查

治疗8周后，水合氯醛麻醉(3.5 g/kg腹腔注射)处死大鼠。通过腹主动脉穿刺快速采集血液，在分析前将血清保存在−80°C。取肾组织，生理盐水冲洗，液氮快速冷冻，−80℃保存。肾组织用4%多聚甲醛固定，石蜡包埋，切成3-μ.米厚的部分。进行苏木精-伊红(HE)染色，在电子扫描仪下评估肾小球和血管损伤及血管周围病变，如纤维化(SIP NO.)。MIC 01579，蔡司公司，德国)。

2.4。24小时内测定尿蛋白

在治疗8周后和经过8周之前，将大鼠置于未提供食物的代谢笼中（但是水可用）。在24小时内收集尿液样品以计算总尿输出，收集5mL以离心;将上清液储存在-20℃。根据制造商的议定书，用于估算24小时以上的商业放射免疫报道（RIA）套件（PLA）套件（PLA）套件，以估算尿蛋白。

2．5．血清肌酐和尿素氮水平的测定

治疗8周后，通过在4℃下离心（1500×g），从4℃下离心10分钟并储存在腹部主动脉血清，并储存在Eppendorf管中。血尿尿素氮（BUN）和肌酐水平根据制造商方案的制造商协议测定jaffe和二乙酰 - 肟方法。

2.6。肾脏和血浆中Ang II和ADM含量的测定

治疗8周后，处死大鼠，并从腹主动脉取样血液。收集新鲜的肾组织，称重，用生理盐水迅速研磨，并在100℃下在水中煮沸10分钟。将匀浆在4℃下离心（1500×g）15分钟，并在-20℃下保留上清液。肾脏组织和血浆中的Ang II和ADM含量使用根据制造商的议定书使用RIA Kit（中国北京北京市PLA学院）确定。还可以同时测定上清液的蛋白质含量以进行校正。

2.7。统计分析

所有数据采用SPSS 16.0软件(SPSS Inc.， Chicago, USA)进行分析。采用单因素方差分析进行统计学显著性分析，然后采用事后Student-Newman-Keuls多重比较检验。所有数据均表示为均值±均值标准误差(SEM)和被认为是统计学意义的。

结果

3．1.JYTL对血压的影响

本研究中的动物模型包括敲除基因的SHRS。在治疗之前，模型组和两种治疗组的大鼠BP显着高于对照组（） （数字1（a））;该模型和治疗组是可比的，表明模型成功建立。在缬沙坦和JYTL组中没有观察到大鼠BP的降低与模型组在治疗后2周后（图）1（b））.然而，治疗4、6、8周时，JYTL组和缬沙坦组大鼠血压显著低于模型组(和）.此外，在4周，缬沙坦组大鼠BP低于JYTL组的大鼠（图1（c）），而在6和8周，两组之间没有统计学上显着的差异（图1（d）和1（e））.

3.2。JYTL对肾病理形态的影响

苏木精 - 伊红染色中，我们观察到的自发性高血压大鼠严重病理损害。它包括肾小球缺血和硬化，肾小管萎缩和玻璃样变性，和间质纤维化与炎性细胞增生，和小叶间动脉显示内膜增厚（图2（b））.JYTL和Valsartan的这种病变显着减少;病理变化代表了用管状真空变性的角间动脉轻度增厚（图2（c）)，肾小管扩张伴玻璃样变性(图2 (d)）.Wistar京都大鼠肾脏结构正常(图)2（a））.这表明JYTL和Valsartan可以显着保护来自高血压诱导的病变的肾脏。这结果强烈支持JYTL对高血压肾粥样硬化的治疗潜力。

３．３．JYTL对24小时尿蛋白量的影响

在模型组和两种治疗组比对照组相比，尿蛋白数量超过24小时的数量在统计学上显着较高（）;模型和治疗组之间没有统计学显着差异，表明模型成功。治疗8周后，模型和治疗组的24-H尿蛋白水平显着降低（）;JYTL组略低于缬沙坦组;然而，这些差异并不具有统计学意义(图3(一个)和3 (b)）.

3．4．JYTL对肾功能的影响

治疗8周后，JYTL组和缬沙坦组的血清肌酐水平均显著降低(）;在JYTL组血清肌酸酐水平比缬沙坦组略低;但有两组间差异无统计学差异显著（）.治疗8周后，JYTL组和缬沙坦组的血尿素氮含量均显著降低(）.而BUN是JYTL组比缬沙坦组下，这种差异是统计学显著（） （数字4(一)和4（b））.

3.5。JYTL对肾脏肾II和ADM表达的影响

RIA结果显示，模型组、JYTL组、缬沙坦组肾脏Ang II表达显著高于对照组(）.缬沙坦组和JYTL组Ang II表达显著低于模型组(）.缬沙坦组Ang II表达略高于JYTL组，但差异无统计学意义(图)5（a））.在模型，JYTL和Valsartan肾脏中的ADM水平统计学上显着低于控制（)，缬沙坦组明显高于模型组(）.虽然Valsartan集团的ADM水平略高于JYTL组中，但这种差异没有统计学意义（图5 (b)）.治疗8周后，模型组血浆Angⅱ含量显著高于对照组(）.在治疗组尽管血管紧张素Ⅱ水平较对照组高，但两者之间没有统计学差异显著，也有模型组和治疗组间差异无统计学差异显著（图5 (c)）.同时，模型组中血浆中的ADM的含量统计学显着低于对照组（和，resp。），但模型和治疗组之间没有统计学意义的差异（图5 (d)）.

3.6。ACM与Ang II和BP的相关性

肾脏中ADM与Ang II、ADM与BP呈显著负相关(图)6(一)和6 (b)）.

4。讨论

高血压肾硬化是高血压引起的肾小动脉硬化的一种，是良性肾小动脉硬化的结果。表明这种情况的病理改变包括肾传入小动脉玻璃样变性和小叶间动脉和弓形动脉的肌内膜肥大[8.那9.］．这些导致肾小球和插形的缺血变化，因此损害了肾功能[10］．

减压是现代，普遍接受的高血压肾粥样硬化治疗形式。研究表明ACE I和Ang II型1受体阻滞剂（ARB）在预防肾脏和心血管损伤中的显着贡献[11那12］．然而，这种治疗方式在大约50%的患者中并没有显示出明显的疗效。此外，ACEI和ARB对传出小动脉的血管扩张作用优于传入小动脉，影响肾小球内压、高输血、高滤过的代偿机制，加速肾功能加重。对于那些肾功能不全的患者，使用ACEI经常使他们容易出现高血钾。因此，当肾功能损害超过特定阈值(血清肌酐>3 mg/dL)时，ACE I和ARB的应用受到限制。因此，探索新的治疗方法以延缓高血压肾硬化症向终末期肾病的发展就显得尤为重要。

发病机制和高血压性肾硬化的病因是复杂的。条件背后的机理如下。（1）肾小球性高血压导致的血管内皮细胞损伤和血管收缩剂的增加（血管紧张素Ⅱ，ET-1）和血小板衍生生长因子和细胞外基质的合成和分泌[11那12］．（2）肾小球毛细管压力的升高导致一些转化生长因子（如TGF）的增加β1;该游行刺激胶原沉积和乳房细胞的增殖，并增加细胞外基质，最终导​​致肾脏硬化[13］．(3)肾小球缺血炎症反应引起血管损伤、血管活性物质、化学趋化因子、有丝分裂因子增多，可加重肾损伤[14］．反应性氧物种可以刺激具有氧化应激敏感性和核转录因子的酶（NF-κ..B和AP-1）可以增加细胞因子和趋化性和粘附因子的表达水平。高血压肾功能粥样硬化机制的最终阶段包括引发肾间质炎症，肾心纤维细胞增殖和转化，以及肾纤维化的形成[15］．

血管内皮细胞的功能损害在高血压肾硬化的发病机制中起着重要作用。微血管内皮细胞凋亡引起微血管稀薄，外周阻力增加，血压升高，物质和能量代谢能力下降，储备能力和物质交换能力降低，导致靶器官损伤。本研究发现Ang II以浓度依赖性的方式促进内皮细胞凋亡。内皮细胞凋亡引起平滑肌细胞增殖与凋亡的失衡。这一过程最终导致血管结构和功能的改变和靶器官的损伤[16-18］．因此，Ang II抑制血管损伤是高血压器官损伤治疗的关键。

AMD是一种新型血管松弛肽。它对血管重塑和血压调节都至关重要，在保护肾脏和血管中发挥着重要作用[5.］．它以两种方式扩张血管：内皮依赖性扩张和无依赖性扩张[19-21］．ADM可以通过传入和传出动脉[的扩张增加血流量和肾小球滤过率4.］．它也可以阻止血管紧张素II诱导的有丝分裂原活化的蛋白激酶的作用，导致平滑肌细胞的overproliferation禁止[4.那22]和内皮细胞的凋亡抑制通过NO依赖性机制[23］．ADM促进受损内皮细胞再内皮化通过环磷酸腺苷和磷脂酰肌醇3-激酶途径，因此打在血管内皮细胞生长作用和促进血管生成的[24那25］．

胶原蛋白和弹性蛋白由成纤维细胞分泌，通过调节基质金属蛋白酶2的活性和蛋白表达来抑制血管硬化[26］．因此，ADM被认为是预防BP升高的关键因素，也是预防靶器官损伤的关键因素。因此，ADM的研究成为高血压肾硬化领域的研究热点。ADM是一种内源性物质，以自分泌和旁分泌的方式参与机体的多种功能;然而，它价格昂贵，因此不适合长期治疗。因此，开发促进内源性ADM生成、提高其生物活性的药物已成为迫切需要。

中医长期使用，对高血压肾硬化有积极的治疗作用[27那28］．本研究使用的JYTL配方由珍珠酸盐，卡西西亚orcidentalis，红花，丹参，和菊花。该制剂来自Shikui Guo发明的Jytm公式（最负盛名的TCM心血管专家之一），它对心血管疾病具有明显的治疗效果[29］．现代药理学研究表明纳克对治疗血管性头痛有抗炎作用。Cassia occidentalis.抑制血压，降低细胞外基质，抑制髓髓增殖，减少蛋白尿，提高肾功能。红花和丹参具有抗氧化和抗炎作用;临床验证在促进血液循环以消除血液瘀滞方面证实了它们的疗效。还已知他们在肾间质纤维化，血管内皮损伤和氧化应激中发挥重要作用[29-33］．菊花可引起冠状动脉的显着扩张，冠状动脉血流量增加，以及对缺氧耐受性的肌肉细胞的改善。它还在减压中起重要作用，常常与其他药物促进以减少高血压[34］．本实验中，我们采用复方汤药治疗高血压肾硬化大鼠模型，探讨其减压及保护肾脏功能的作用机制。

结果表明，4周JYTL治疗后，大鼠的血压下降，虽然缬沙坦组显示出比此时的JYTL组更好的结果。然而，随着延长JYTL治疗，在6和8周，JYTL组显示出作为缬沙坦类似的降压作用。Since there are no obvious medical contraindications to TCM, JYTL also can be used when renal functional impairment crosses a specific threshold (serum creatinine >3 mg/dL). On the other hand, valsartan causes reduced glomerular filtration rate (GFR), aggravates renal injury, and is not recommended to use under such conditions. Our results also showed that JYTL reduced albuminuria, improved renal function, and alleviated renal pathological damage in SHR. To further explore the mechanism of action of JYTL, we estimated the content of Ang II and ADM in the kidneys and plasma. We observed that the plasma ADM content decreased rapidly in the 24-week-old SHR which is different from previous research [35那36］．这可能是由于渐进式内皮细胞损伤和在一种不起作道状态下的自我调节功能。然而，缬沙坦和JYTL对血浆中的ADM和Ang II水平没有影响，这通常与先前的研究相当[37那38］．一些作者描述了肾组织中的高水平Ang II [39局部生成的Ang II与旁静脉调节机制有影响，导致细胞的增殖和合成响应改变[40］．因此，我们推测ADM的肾脏保护作用与循环ADM无关，也许肾当地RAS在高血压肾功能粥样硬化过程中起着更重要的作用。我们探讨了肾脏中ADM和Ang II之间的相关性。数据显示，与对照大鼠相比，SHR肾脏中的ADM含量显着下降，而ANG II增加。ADM蛋白质含量显示BP和Ang II水平之间的统计学显着性，负相关性。JYTL和Valsartan上调了肾脏中的ADM和下调Ang II水平。因此，可以得出结论，ADM可以作为影响高血压肾功能粥样硬化期间影响肾功能的旁静脉因子，并且JYTL的肾脏保护作用可能通过肾脏和血管损伤的拮抗作用的上调性肾脏和Ang II的拮抗作用。需要进一步的研究来解决JYTL对受体系统的影响和ADM的信号转导途径。此外，进一步研究高血压肾粥样硬化的分子机制可提供替代治疗和新药筛查方法。

结论

JYTL在自发性高血压大鼠肾脏保护作用可能与ADM水平的肾脏上调和血管损伤的抑制作用。

利益冲突

作者宣称，他们没有关于本文的发布利益冲突。

作者的贡献

韩林和马燕对本文贡献相同。秦建国获得资助并指导了这项研究。林涵进行了实验，构思设计了实验，并撰写了论文草稿。Yan Ma设计了这个研究并参与了论文的撰写。李丽娜、高玉山提供技术支持。张晓宇，郭毅，宋林梅，罗艳妮和池小一帮助进行动物实验，韩林和秦建国分析数据。

致谢

本研究由国家自然科学基金项目(批准号:20071010901)资助。(81173407)和北京市中医药管理局为郭世奎名医研究实验室项目，由秦建国资助(no. 81173407)。2011 -深圳- a - 27)。

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