文摘

客观的。他汀类药物治疗就已被证实能显著提高等离子体proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨类型9 (PCSK9)水平。在PCSK9 policosanol结合他汀类药物的影响是未知的。方法。协议我:26动脉粥样硬化患者被随机分配接受阿托伐他汀20毫克/天或policosanol 20 mg / d +阿托伐他汀20毫克/天为8周。协议II: 15名健康志愿者被随机分配到policosanol 20毫克/天或12周的对照组。PCSK9的血清水平测定在第0天每个协议的结束。结果。协议我:阿托伐他汀20毫克/天明显增加血清PCSK9水平39.4% (256±84 ng / mL和357±101 ng / mL,)。然而,policosanol 20 mg / d +阿托伐他汀20毫克/天增加血清PCSK9水平只有17.4%没有统计学意义(264±60 ng / mL和310±86 ng / mL,)。协议二:有一个趋势减少血清policosanol PCSK9水平组(289±71 ng / mL和235±46 ng / mL,)。结论。Policosanol加上他汀类减毒statin-induced增加血清PCSK9的水平。这一发现表明,policosanol可能有一个适度的降低血清PCSK9水平的影响。

1。介绍

Proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨类型9 (PCSK9)是一种重要的蛋白质的低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)新陈代谢的关键作用降解的低密度脂蛋白受体(1]。PCSK9与他汀类药物的相互作用,带来了巨大的利益,不仅因为他汀类药物的主要治疗药物被用来降低低密度脂蛋白和心血管不良事件也因为他汀类药物暴露可能增加血清PCSK9的浓度(2]。一些小研究发现,中度到高剂量他汀类药物可能增加血清PCSK9水平(3,4]。此外,增加PCSK9水平很大程度上进一步否定statin-induced增加肝脏低密度脂蛋白受体水平。这可能是一个主要的原因他汀类药物的“6%”规则在其降脂效果5,6]。

如何克服这种副作用的他汀类药物是具有挑战性的。Policosanol是一种天然lipid-modulating药物缓慢而适度降低低密度脂蛋白,耐受性良好,具有很好的安全性。然而,对其影响PCSK9的水平。policosanol我们先前的研究显示,不增PCSK9他汀类药物(未发表的数据)。阿托伐他汀是应用最广泛的他汀类药物在许多国家,包括中国(7),和传统的开始和维持剂量阿托伐他汀在中国是20毫克/天。我们旨在探索lipid-modulating可能有用的组合策略,不会增加PCSK9的水平。特别是,本研究旨在检验的功效policosanol 20毫克和阿托伐他汀20毫克在小动脉粥样硬化患者,随机,对照试验。

2。方法

2.1。研究设计和人口

综述了研究方案和阜外心医院伦理委员会的批准,并从所有患者知情同意了。我们随机对照、非盲、前瞻性研究由36个动脉粥样硬化患者和16名健康的志愿者在两个协议。协议我,36个患者被随机分配接受阿托伐他汀20毫克/天()或policosanol 20 mg / d +阿托伐他汀20毫克/天(8周。在第二协议中,16名健康志愿者没有任何药物治疗3个月内被随机分配到policosanol 20 mg / d或安慰剂(12周。血清脂质水平和血清PCSK9水平进行评估在第0天最后的协议。

患者的入选标准协议我是(1)在动脉粥样硬化病变超声的证据,胸部冠状断层扫描,或冠状动脉造影;(2)没有历史的他汀类药物治疗或使用其他药物会影响血脂在1月;(3)年龄在18到70。患者甘油三酯(TG)≥500 mg / dL(5.6更易/ L),前1月内急性冠脉综合征,严重的心力衰竭和心律失常,1月内传染病,严重的肝或肾功能障碍、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、怀孕或哺乳期,或精神障碍被排除在研究之外。此外,患者的实验室值高于正常上限的3倍实验室范围:血清谷氨酸草酰乙酸的转氨酶、血清谷氨酸丙酮转氨酶,和肌酸磷酸激酶5次以上正常的上限也被排除在外。

2.2。实验室检查

从肘脉获得血液样本在第0天一夜快后,第八周(协议),或每周12(协议II)。所有的血清样本存储在-80°C和装上干冰在后续的分析。浓度的血清总胆固醇(TC)、TG、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、低密度脂蛋白、载脂蛋白A1 (ApoA-I)、载脂蛋白B(飞机观测)、脂蛋白(a) (Lp (a))和游离脂肪酸(FFA)使用一个自动生物化学分析仪测定(日立7150年,日本东京)。TC, TG,高密度脂蛋白胆固醇、低密度和FFA水平测量使用酶试验。ApoA-I、飞机观测和Lp (a)水平测定用比浊免疫测定。血清PCSK9浓度测定采用高灵敏度,定量夹心酶免疫分析法(Quantikine ELISA、R & D系统欧洲有限公司,乌普萨拉,瑞典)(8]。检测的阈值是0.096 ng / mL。

2.3。统计分析

比较治疗组之间的影响,我们使用了一个简单的示例以及。比较之前和之后的每一个影响治疗,我们使用一个配对以及。变量不服从正态分布时,我们使用一个非参数检验。对于排名的变量,我们使用一个x平方分布检验。被定义为统计意义。用SPSS 17.0版软件进行统计分析(芝加哥,伊利诺斯州,美国)。

3所示。结果

2011年7月至2013年1月,我们连续筛选和动脉粥样硬化患者注册36协议我和16个健康志愿者采取任何药物影响血脂水平在3个月内从血脂异常的部门协议II傅围心医院。36例,17被随机分配接受阿托伐他汀20毫克/ d组,和19个被随机分配接受阿托伐他汀20毫克/ d + policosanol 20 mg / d组8周。在后续的访问中,阿托伐他汀组和5 5例患者的阿托伐他汀+ policosanol集团排除是由于冠状动脉旁路移植的必要性。16名健康的志愿者被随机分配接受policosanol 20 mg / d或安慰剂(12周。后续访问期间,1例policosanol组排除是由于过敏的可能的副作用。最后,共有41个科目(26协议我和15协议II)在本研究进行了分析。

3.1。患者的临床特征

基线临床特点的病人参加协议I和II在表中进行了总结1(一)和1(b),白细胞和中性粒细胞计数均明显高于阿托伐他汀组比阿托伐他汀+ policosanol集团(和职责。)(表1(a))。受试者明显比对照组policosanol集团()(表1(b))。作为其他基线参数,包括炎症标记物如红细胞沉降率(ESR)和高敏c反应蛋白(hsCRP),两组之间没有显著差异(所有的协议)。

3.2。PCSK9水平变化

基线PCSK9水平没有显著差异在两组之间的协议(所有)。治疗8周后在协议我、阿托伐他汀20毫克/天明显增加血清PCSK9水平39.4%(从256±84 ng / mL 357±101 ng / mL,),而policosanol 20 mg / d +阿托伐他汀20毫克/天增加血清PCSK9水平只有17.4%,这种差异没有达到统计学意义(264±60 ng / mL - 310±86 ng / mL,)。在协议II, 12周的治疗后,血清PCSK9水平没有显著差异在对照组(274±77 ng / mL和255±54 ng / mL,),而有减少趋势policosanol组血清PCSK9的水平,尽管它没有达到统计学意义(289±71 ng / mL和235±46 ng / mL,)(表2和图1)。

3.3。血脂的变化

没有显著差异在基线血清水平的任何脂质参数协议(所有)(表2)。治疗8周后,协议我低密度下降38.5%与阿托伐他汀20毫克/天(从3.18±0.87更易与1.97±0.78更易与L / L,)和35.3% policosanol 20 mg / d +阿托伐他汀20毫克/天(从2.98±0.75更易与1.87±0.54更易与L / L,)。没有显著差异的百分比低密度降低之间的两个治疗组()。类似的结果被发现在其他脂质参数的变化如TC、TG、hdl - c, Apo AI,飞机观测和FFA。相比之下,在协议II治疗12周后,没有明显的变化在任何脂质参数policosanol组或对照组(所有)(表2和图2)。然而,有一个意想不到的发现协议II;血清尿酸水平显著降低policosanol组(344±115μmol / L - 288±98μmol / L,)与对照组(323±77μmol / L - 322±76μmol / L,)(表2和图3)。

4所示。讨论

它也证实他汀类药物治疗增加血清PCSK9水平(9,10]。这不仅副作用限制他汀类药物降脂效果翻倍或更高的剂量,也会影响其长期在同一剂量降脂效应(6,11]。相反,PCSK9的衰减函数可以提高他汀类药物的降血脂药的影响(12,13]。使用降脂药物的组合是一个趋势在临床实践中,尤其是对患者很难达到低密度目标水平或高剂量他汀类药物不能容忍。他汀类药物是主要的一线药物结合另一个lipid-modulating药物。当然,他汀类药物结合PCSK9的单克隆抗体可能是一个理想的策略;然而,单克隆抗体临床不在现在,和它的长期安全性尚未确定(11,14]。不幸的是,许多其他降脂药物,如ezetimibe和非诺贝特,也增加血清PCSK9水平和增加PCSK9更与他汀类药物相结合(15- - - - - -17]。数据的影响自然降脂药物PCSK9是有限的。Policosanol是更高的主要脂肪族醇的混合物分离甘蔗蜡,主的主要成分。混合物被证明能降低胆固醇的安全性和耐受性(18]。

在我们的研究中,在协议,我们的数据证实,常规剂量阿托伐他汀20毫克/天可以降低血清低密度脂蛋白胆固醇降低38.5%。我们的数据还显示,阿托伐他汀20毫克/天8周血清PCSK9增加了39.4%,类似于之前报道的水平(3,4]。然而,在我们的研究中,我们发现的组合战略policosanol +阿托伐他汀减毒PCSK9的程度增加,发生单独使用他汀类药物。它表明policosanol可能降低血清PCSK9。因为研究对象的协议我都患有动脉粥样硬化,在伦理上,我们可以不使用policosanol PCSK9独自调查其影响在这个人口。因此我们设计了协议的第二只健康志愿者作为研究对象。我们进一步协议二的数据显示的趋势降低PCSK9 (与基线相比)。因此,结合两个协议的结果,数据表明,policosanol +常规剂量阿托伐他汀可能是另外一个策略的衰减PCSK9的他汀类药物的副作用。

然而,另一个重要的事情是降脂效果使用组合策略。从协议的数据显示一个类似的降脂效果之间的阿托伐他汀组和policosanol +阿托伐他汀组。此外,协议二的数据在我们的研究中显示,policosanol单独治疗12周没有显著影响血清脂质水平。许多研究已经证明,policosanol是有效地改善血清脂质,脂质福利被认为在高胆固醇血症患者和健康人(19- - - - - -22]。近年来,一些随机,对照试验样本量小,报道称policosanol单独或与他汀类药物并不影响血清脂质参数(23- - - - - -25]。从我们的研究结果还质疑policosanol的脂质调节效果。进一步研究policosanol治疗时间应确保这一点。然而,由于优秀policosanol的安全性和耐受性,寻找基于policosanol降脂化合物的重视和兴趣,尤其是儿童,老年人,和其他特殊人群(26- - - - - -32]。

因此,我们认为,在脂质调制policosanol还有一个特殊的角色,尤其是长期与他汀类药物相结合。此外,不管PCSK9和脂质参数,我们确定了一个意想不到的积极效果的policosanol尿酸水平(33,34),这是一个额外的发现协议II。我们研究的另一个重要的一点是,policosanol单独或结合阿托伐他汀,展示了良好的安全和宽容在我们的研究中。大型临床研究policosanol需要确认和解释我们的发现。

5。限制

一个小样本大小可能是本研究的限制。这也可能增加并发症的男性与女性价值和影响我们的结果由于血浆PCSK9水平两性之间的差异。因此,需要更多的临床研究来证实我们的发现。

6。结论

总之,我们首次证明policosanol加上他汀类减毒血清PCSK9 statin-induced增长水平;然而,联合治疗没有进一步降低血清胆固醇水平。我们的发现表明policosanol可能会相应降低血清PCSK9,这可能是更重要的比其降脂效果组合策略来调节脂质。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作部分是由中国国家自然科学基金(81070171)、高等教育专业博士学科点科研基金项目(20111106110013),中国和资本特殊临床应用研究基金会(中国)(Z121107001012015),授予Jian-Jun博士,医学博士,博士学位。这也是部分由福围医院青年基金(不支持。2010 - f02),授予Yuan-Lin郭博士,医学博士,博士学位。金融的支持者没有参与设计,本研究进行分析,或报告。