文摘
最近受欢迎的出版物以及广泛使用的信息网站针对癌症患者,缬草声称有一个潜在的不良与抗癌药物的相互作用。这个问题作为一个安全的替代品,例如,苯二氮卓类。回顾的互动潜力准备从缬草(缬草officinalisl . root)进行。数据库搜索和搜索在临床药物相互作用数据基地进行。此后,对出版物进行一个系统的评估。七个在体外研究在450年六CYP同功酶,22,在两个UGT同功酶被发现。然而,这些研究的方法论的评估没有支持他们的适用性的预测临床相关的交互。此外,临床研究在各种缬草的准备工作并没有透露任何相关的交互可能涉及CYP 1 a2, 2 d6 2 e1, 3 a4。动物和人类提供药效学研究没有验证相互作用的潜力。缬草制剂的互动潜力因此似乎很低,从而没有临床意义。我们得出这样的结论:没有具体证据质疑他们的安全,在癌症患者。
1。介绍
缬草”可以干涉一个多余的方式与肿瘤癌症疗法”或缬草”可以减少癌症疗法的疗效。”这样的语句可以在出版特性对癌症患者(斯隆凯特林补充医学中心20121])。在一个非常受欢迎的书在这发布的综合肿瘤和贝克(2),它表示,它是出名的是一些草药药物可以影响细胞色素系统的活动,从而可能改变化疗的效果。进一步表示,癌症患者经常有睡眠困难和不安,所以他们可以使用草药药物,如缬草为了避免化学定义的镇静剂和安眠药,因为他们害怕上瘾。然而,他们警告状态,缬草(缬草officinalis)可能刺激CYP 3 a4。
这将减少一些抑制细胞生长的物质的影响。它莫西芬,等离子体水平减少CYP3A4电感,CYP2D6虽然抑制剂能降低活性代谢产物的水平,导致疗效降低。环磷酰胺,代谢激活CYP2D6是必要的,是提高电感的同工酶。等离子体水平的其他几个抑制细胞生长的物质被CYP3A4电感降低。的例子是epipodophyllotoxin导数替尼泊苷、喜树碱酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、紫杉烷,如紫杉醇和多烯紫杉醇和长春花生物碱如长春新碱。CYP3A4电感也可能减少烷基化的活性物质异环磷酰胺和一些抗肿瘤抗生素2]。
在几个网站针对患者(http://www.cancer.org,http://www.mskcc.org),使用缬草在癌症还质疑是因为其相互作用潜力。顺便说一下,科学美国人当选后者网站仅仅一年后基金会作为一个最好的五个美国医药网站。
超过70%的癌症患者都是草药药物非常感兴趣。然而,他们中的许多人不通知他们的肿瘤学家对他们的使用(3,4]。为19 75%的癌症患者都患有睡眠障碍(5),警告缬草制剂的使用有很高的对病人的影响。然而,它必须确定,警告,缬草可能会导致与其他药物之间的互动支持的有效证据支持这样一种假设,他们因此科学正确的。因此,我们进行了一次检查以评估交互缬草的潜力。
2。缬草提取物的临床疗效和安全性
的临床相关性急性以及慢性睡眠障碍是显而易见的:流行病学数据显示,它们影响大约有三分之一的成年人(6,7]。治疗是显示在大约15%的情况下(8,9]。失眠,定义为数量或者质量的睡眠不足导致妥协白天警觉性和活动,是一种常见的条件。它可以导致严重的不良后果,包括注意力和记忆力障碍,抑郁,瀑布,和感知降低生活质量10]。
属于最常见的治疗失眠药物(11),然而有一些问题。苯二氮卓类和imidazopyridines只提供短期的缓解,而其长期疗效数据稀缺。两类药物有显著的负面影响,如严重的精神运动症状,行为失常,记忆障碍导致损伤、呼吸道抑郁症、失眠症反弹,和自相矛盾的风潮。尤其是对苯二氮卓类,潜在的滥用是高10]。因此,美国国立卫生研究院的共识会议强烈阻止慢性治疗失眠的苯二氮卓类已经在2005年(11]。
镇静作用的抗组胺,如苯海拉明、活性成分在大多数艾滋病安眠药才能入睡,与认知障碍相关,白天嗜睡,抗胆碱能作用。没有实证数据的有效性改善失眠或睡眠延长。因此建议他们应该避免在老年人10,12]。最后,抗抑郁药用于治疗失眠、曲唑酮等能产生危险,危及生命的不良事件因其抗胆碱能、心血管和神经系统操作(10,12]。
草药物质改善失眠,如缬草、啤酒花、或西番莲,是众所周知的睡眠艾滋病。而销售食品在美国,他们被授权或注册药品在欧洲和许多其它地区一样,被主要用于自我药疗和广泛的吸引力,大概是因为他们的更低的成本和更高的范围定义的安全相比,化学药品(13]。其中,缬草的根(缬草officinalisl .)是最熟悉的,特别是在欧洲。他们改善睡眠的主观经验在晚上服用一段时间内的一个或两个星期(14]。缬草的成分包括等valepotriates环烯醚萜苷和挥发油,包括单萜和倍半萜烯(含有谷类酸)。从valepotriates商用提取都是免费的15]。每日推荐剂量缬草提取物600毫克,通常作为胶囊或药片。
有几种控制临床试验各种缬草提取物,以及一个荟萃分析十八随机安慰剂对照上发表。其定性结果表明,缬草对主观有效改善失眠,虽然不能证明其有效性定量和客观测量(16]。在癌症患者进行的一项研究中,改善的主要变量,睡眠质量指数主要基于目标参数,不能证明;然而,疲劳和睡眠问题明显改善(17]。
可用的临床研究显示一个优秀的短期耐受性,从几十年的临床使用药物警戒系统的框架内没有数据质疑其长期安全已经进化,而潜在的数据丢失(18]。与经典的镇静剂,缬草提取物不损害驱动器或使用机器的能力,无论是单(后19- - - - - -22)也在重复给药后(23]。公认的不良反应的报道极为罕见,包括一例肝长期治疗后症状,停药后1例心脏症状长期治疗的剂量很高,被解读为戒断反应(24,25]。在这两个案例报告,结果是良性的,因果关系是可疑的,特征提取准备没有提供。
因此而副作用是良性的,潜在的不良药物相互作用已经被一些评论称26),而其他评论没有(18,27- - - - - -32),因此,重新评估现有的证据是必要的。
3所示。材料和方法
评价的科学数据交互的潜力缬草(缬草officinalisl .)公布的数据(实验在体外和在活的有机体内研究,从其长期使用药物警戒数据作为授权药用药或补充)评估和评估识别数据可能drug-herb交互(表1)。搜索与搜索条件(缬草或缬草)是在数据库进行MEDLINE和TOXLIT通过DIMDI(德国科隆)。所有记录,herb-drug互动的主题的相关性缬草officinalisl .显然无法排除的文章标题,是基于抽象的筛选。在所有情况下,相关话题从而不可能明确排除,全文进行评估,据相关,包括审查。此外MedIQ [33),一个领先的在线数据库在药物治疗评估潜在的相互作用,是搜索。此后交叉引用目的是为了识别和消除潜在的差异。研究评估的完整性和有效性的数据材料和方法、结果的潜在临床意义和潜在的偏见的结果和结论。
4所示。结果
资格,包括所有的科学出版物的交互缬草officinalisl .根和准备工作。其中包括共21个原始出版物。11他们现在的数据在体外研究药代动力学相互作用。这些出版物之一34包含,此外,动物研究数据。两个出版物(35,37]目前临床药代动力学相互作用的研究。8研究可用的药效学相互作用,其中两个在体外和三个动物研究,临床研究,除了两个案例报告。
4.1。药代动力学的相互作用
预测是困难的,因为药物药代动力学herb-drug交互行为的相互作用的药物通常是不相关的。这也是本文的主题一样,缬草治疗失眠,抑制细胞生长的定义和化学疗法。Herb-drug相互作用可以发生在水平的吸收,分布,代谢,排泄和可以改变的量和持续时间的可用性药物的行动。由于药物代谢的相互作用,如前所述,基于第一阶段代谢(主要涉及细胞色素P 450同功酶),或者相当罕见,在第二阶段代谢涉及,例如,22 (P-gp),这是开往国外的相关运输过程,例如,在肠壁,或结合上,例如,与葡萄糖醛酸43]。确定特定herb-drug交互,其临床意义取决于程度的积累和各自的药物的治疗窗44]。的剂量、时间管理、方铅矿的属性,以及共同的内在和外在因素可能的重要性。
4.2。在体外研究
Budzinski et al。38)使用荧光测定的分析在体外CYP 3 a4缬草的稀释液体提取抑制能力(没有进一步信息)用人类CYP 3 a4。一个集成电路50反应混合物稀释提取1.8%的确定。作者指出,“在体外交互,尽管疲弱,可能具有临床重要性。“然而,缬草液提取测试没有指定,和抑制浓度的确定是非常高的。此外,荧光方法的使用是很容易被干扰,荧光草药组件(45]。因此,结果不允许一个有效的外推法对临床相关的效应。
Lefebvre et al。39)确定在体外14商用单一实体的影响,结合草药产品含有缬草提取物,CYP 3 a4-mediated新陈代谢和P-gp交通。准备的提取是提取100毫克的商业准备粉1毫升的水和70%的乙醇或乙腈和总含有谷类酸的高效液相色谱测定的特征。在分析总量的1 - 5%的比例,大多数提取物表现出不同程度的抑制作用。6对P-gp提取物有抑制作用。作者得出的结论是,“有商用的缬草样品差异很大。这项研究的结果表明,缬草可能是最初的抑制作用,当用治疗产品。进一步的工作需要确定缬草能影响其他CYP 450同功酶以及结果在体外调查可以外推到在活的有机体内的情况。“事实上,一些特征的测试准备工作不够,只有含有谷类酸内容。此外,只有一个,而高浓度的每个提取测试和荧光法,这是很容易被干扰,荧光草药组件。这些限制不允许有效的推断结果的临床意义。
进一步研究的目的是评估在体外商用缬草医药产品的影响在450年CYP同功酶的代谢活动1 a2, 2 d6, 3 a4。缬草提取物(药物提取比例6:1,提取溶剂乙醇60%)是孵化主要与人类肝细胞内三次48 h。CYP同功酶的活动是由分析测试物质的代谢产物通过高效液相色谱法(36,46]。中使用的草本提取物的浓度在体外代谢系统声称覆盖整个范围的草药浓度发生在活的有机体内。剂量依赖和显著增加CYP 2 d6 CYP 3 a4观察只有两个浓度(0.188毫克/毫升和1.875毫克/毫升)。作者假设了一个变构对抗还明确指出,他们的研究的局限性,从只有一个供体肝细胞。因此,著名的多态性的CYP总科没有覆盖。
在后续研究中,使用了相同的准备,和一个集成电路50CYP 3 a4抑制浓度为0.756毫克/毫升观察(40]。轻微的但重要的双向影响地高辛运输(包括P-gp)被发现只有1.875毫克/毫升。作者得出结论,CYP 3 a4和P-gp交互都不大可能临床相关,系统性的浓度可能是低得多;因此,相应的集成电路50值P-gp不能达到在活的有机体内。这一结论也适用于他们的之前的研究36)和他们研究CYP 2 c19,显示弱诱导的缬草提取物(47]。
在进一步的在体外研究在老鼠和人类肝脏微粒体(34),-75年2.5的假定的抑制作用μg / mL的缬草提取物(水ethanolic,而不是进一步明确)CYP 1 a1, CYP 1 a2, CYP 2 c, CYP 3并没有证实。
在另一项研究中,缬草的影响,缬草/啤酒花提取物,含有谷类酸葡糖苷酸接合的各种基板(17α雌二醇、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、吗啡和睾丸激素)确定使用人类的肝脏微粒体(41]。测试药物缬草胶囊(250毫克提取对应3.48毫克每胶囊含有谷类酸,进一步规范不可用),用80%甲醇(5毫升/胶囊)。同时,UGT 1 a1、UGT 2 b7的活动进行了测试在2.5或5.0毫升的缬草或缬草/啤酒花提取每250毫升最后孵化体积。含有谷类酸显著抑制glucuronidation微粒体和ugt 1毫克/毫升的浓度很高。由于这一事实和glucuronidation肝脏的能力很高,不能认为这些结果的临床意义。
穆罕默德在al。42)使用一个UGT 1 a1试验来测试一个商用缬草准备(含有谷类酸≥0.1%;提取中70%的乙醇,每日推荐剂量1000毫克)抑制人类estradiol-3-O-glucuronidation (E-3-G)在同一浓度荷雷姆et al。36]。E-3-G由高效液相色谱量化。集成电路500.562毫克/毫升,将达到溶解一日剂量体积的1.8 L。根据作者,这本书是在同一个数量级肠的体积,因此不能排除肠的潜在影响(48]。然而,即使一个瞬态部分抑制UGT 1 a1在小肠会发生,这将是短暂的,而不是一个持久的酶诱导,并不能带来持久的改变另一种药物的生物利用度。
4.3。在活的有机体内研究
在一个在活的有机体内研究老鼠,缬草提取物(水ethanolic,而不是进一步描述),在0.5%的剂量与饮食在28天(对应于平均日剂量595毫克/公斤)是影响肝脏的CYP内容和活动的CYP 1 a1, CYP 1 a2, CYP 2 c9, CYP 3 a4 (34]。
在十二个健康志愿者(6雄性和雌性6,年龄年,不吸烟者从南卡罗来纳),缬草提取的影响的活动摘要CYP 2 d6和CYP 3 a4测试(37]。每天睡觉前,参与者,一次两片和500毫克缬草提取每个(萃取溶剂乙醇70%,含有谷类酸含量5.51毫克/片),随后14天。这个剂量缬草的推荐剂量范围内准备。探针药物右美沙芬(30毫克;CYP 2 d6活动)和阿普唑仑(2毫克;CYP 3 a4活动)在基线和治疗后口服缬草,和右美沙芬dextrorphan代谢率和阿普唑仑药物动力学测定。右美沙芬dextrorphan略微增加,但明显比从0.214到0.254。阿普唑仑的最大浓度是适度增加约20%从25到31 ng / mL ()。因此这种变化的框架内评为FDA相当于80%至125%。其他药物的生物利用度将因此不能贴切地减少治疗的治疗效果并不是质疑。其他药代动力学参数的变化并没有检测到。结论缬草治疗剂量不太可能产生临床相关影响CYP 2 d6和CYP 3 a4途径可以降低其他药物的治疗效果。
在另一项研究中,12个健康志愿者(6男6女,平均数±标准差= 24±3岁,体重公斤KGW)被随机分配接受缬草(DER 4: 1,没有标准化要求)为28天,每天三次125毫克(35]。测试期间,之前和之后的活动CYP 3 a4/5 (1-hydroxymidazolam /咪达唑仑血清比),CYP 1 a2 (paraxanthine /咖啡因血清比),CYP 2 e1 (hydroxychlorzoxazone / chlorzoxazone血清比),和CYP 2 d6 (debrisoquine尿采收率)测定。所有受试者不吸烟者和广泛的代谢CYP 2 d6。没有观察到在表型变化比率。每日剂量应用于本研究对应于1.5 g药物在低剂量范围建议,例如,在HMPC的专著。尽管如此,事实上,甚至没有倾向的影响在CYP同功酶测试凸显了假设缺乏交互的潜力CYP酶。
4.4。药效学相互作用
药效学相互作用包括并发管理药物的相同或相反的药物也行动和敏感性的变化或组织的响应性药物,引起另一个。许多这些交互可以预测每种药物的药理学知识。他们提出了用药物缬草主要影响警惕如可待因、西酞普兰、苯二氮卓类。与苯二氮卓类可能有的互动,这是积极的变构gaba受体调节器,是基于在体外数据显示gaba ergic缬草提取物的作用机制(49,50]。然而这些研究是不确定的,需要独立的复制。
在大鼠在活的有机体内缬草酊之间的相互作用研究(100%乙醇,1:10,而不是进一步的特征,一个成年人每日治疗剂量3060毫克)和氟哌啶醇对受损的肝脏或肾脏功能。缬草酊应用与饮用水(1%,对应于一个提取剂200 - 250毫克/公斤体重/天)。氟哌啶醇(38毫克/公斤体重)应用肌内每隔4周超过15天的治疗后12周开始缬草(51]。尽管肾影响缺乏,在某些参数的测量肝匀浆,轻微和显著偏离控制观察值,表明氟哌啶醇的累加效应,缬草,然而可疑的相关性。作者的结论是,人类可能有毒添加剂的效果只会发生在supratherapeutic剂量。相同的工作组评价缬草的效果在鼠模型orofacial运动障碍使用相同的应用程序的程序如上所述。缬草不影响orofacial氟哌啶醇引起的运动障碍。也氧化压力参数没有改变52]。
在另一个在活的有机体内研究小鼠(5325毫克/公斤),缬草干燥提取结合25毫克/公斤的甘草提取物(均用乙醇70%,没有进一步的特征)或苯二氮卓类药物阿普唑仑(0.7毫克/公斤)。进行了测试在一个高架+迷宫。缬草和阿普唑仑,而不是甘草,显著增加时间开放的手臂,指着一个抗焦虑的作用。阿普唑仑的影响,结合甘草或缬草,是每个单一物质相比显著增加。作者讨论了一个改进的生物利用度,例如,由于增加引起的胃肠道吸收甘草。人类的相关性尚不清楚。
药效学相互作用的48名健康志愿者单剂量缬草(100 mg / d,提取规范缺乏)和普萘洛尔(20 mg / d)进行评估。结果没有详细介绍,但表示,两种药物互相独立行动。交互作用对心率和精神压力的参数不能证明(54]。
可能支持缬草制剂与其他药物的药效学相互作用只有通过两个案例报告。一个40岁的男性病人采取氯羟去甲安定(2 mg / d),两个月没有副作用。然后他另外花了两天的注入缬草睡前两个小时,就在上床睡觉之前,注入缬草和西番莲草(剂量未知)没有副作用。第三天,他带,而不是灌输,三片含有缬草提取物的组合(300毫克)和西番莲根和草提取物(350毫克;睡前没有进一步的信息)。他此后遭受短暂的轻微的握手和困倦55]。这是怀疑这些症状是由于一个草药药物间的相互作用和氯羟去甲安定,因为他们阻止草药治疗后停止。然而可疑不良事件归咎于独自缬草草药制剂还包含一个根和草提取的西番莲,专著缺乏。氯羟去甲安定的症状也是潜在的不利影响本身,也没有其他类似病例描述之后,还有一个巧合的可能性不能排除。
另一个病人(39岁女性)已经有两个月的每日剂量的两片圣约翰草准备和缬草的一个平板电脑准备和另外洛派丁胺(56]。这一次后,她住院的严重的精神错乱。她声称草药的治疗方法是替代阿片类哌替啶她一直在减少偏头痛。作者提出了一个草药药物和洛派丁胺之间的交互,涉及MAO-inhibitory属性。鉴于这些草药已被证明有MAO-inhibitory属性,而精神错乱的感应,对阿片类药物和积极的药物筛选报告,参与的假设缬草的准备似乎并不是合理的。
5。讨论
很好地理解药物之间相互作用的机制和减少临床风险评估是至关重要的。事实上许多药物相互作用是抑制或诱导CYP酶的结果。特别是许多抗肿瘤的物质。然而,交互在22和接合机制不应被忽视。此外,药效学相互作用必须被考虑。
中草药药物由多个组件组成。草药药物的复杂性可以提供更广泛的信息在多个交互机制和结果可能会改变由于环境或制造差异。获得更多的信息比用单一纯粹的天然物质。
在过去的十年中,一些潜在的相互作用机制缬草准备,涉及CYP酶,22,ugt,研究了在体外(36,38- - - - - -42,46]。一些研究指出,一个可能的药物相互作用潜力缬草提取物。然而,这些研究的关键评估表明,研究结果的临床相关性问题是由于各种方法的局限性(表1)。这是可用的临床作用的研究,凸显了CYP同功酶,不显示相关的药物相互作用潜力缬草在健康的志愿者35,37]。
在这种情况下也和蔼可亲的在体外数据应该解决人类的情况。尤其是开放的问题在活的有机体内代谢的生物利用度和提取相关的组件在体外影响经常阻止可靠的推断在体外来在活的有机体内数据。作为在体外和在活的有机体内从相关性通常不可用,结果在体外互动研究草药医学药物可能不是简单地转移到在活的有机体内的情况。缬草,同样也是紫锥菊,银杏山楂,缺乏临床相关的交互在活的有机体内研究中,尽管在体外指向药物相互作用的研究在活的有机体内。因为草药提取积极的在体外和体内药物生物利用度是罕见的,相关的数据结果在体外研究应该仔细解释(57]。
代谢研究的解释应该批判性的评估,不同动物经常剂量远高于那些应用于人类也使用和有关的酶变化的物种。
至于缬草的药效学相互作用,无论是动物实验还是人类的数据为可能的风险提供可靠信息(51,52,54]。也绝不是令人信服的案例报告(55,56]。目前因此相关药效学相互作用的风险是没有经过有效的临床观察。
,本文不能识别研究表明临床相关交互缬草的效果。这证实了药物警戒中草药产品的评论,不提及缬草(58- - - - - -60)或声称缬草是安全的(16,27- - - - - -31日]。块等。5]明确指出,缬草在接受癌症治疗的患者是安全的和有效的。关于交互,治疗安全高缬草和各自的专著中提到HMPC [18)和膳食补充剂的简报办公室的美国国立卫生研究院(32]。数据库交互的药用药(MedIQ),评级“弱相互作用”是给CYP-isoenzymes, P-gp和UGT,基于在体外数据。然而,这种评级显然的结果仅仅是形式主义的方法而不是结果的分析这些数据的临床意义。
6。摘要和结论
缬草制剂的使用是很常见的癌症患者,经常接受药物的治疗窗窄。据称不安全对于交互在早期的科学评价。
一个关键交互数据的分析和实验设置在450年论文写给CYP同功酶和P-gp显示有限的目标在体外交互。然而,herb-drug交互变得明显的相关性仅在临床使用。所以可用的研究相互作用在450年CYP酶不揭示临床相关的交互。还在药效学相互作用研究和其他数据不支持临床相关的交互的假设。进一步的不利影响,如果有的话,似乎非常罕见的和可逆的。
综上所述,可以得出结论,警告关于一个特定的交互缬草的风险没有任何最近的证据。相反,缬草治疗是一个明智的选择,因为它有一个更有利的安全性比化学定义安眠药,也提高了主观睡眠质量的参数。警告针对癌症患者,焦躁不安的夜晚负责继续中断的福祉和进一步损害健康,放弃它的使用,因此应证实,特别是考虑到comedication。否则,他们可能会弊大于利。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。