肖姚圣改善则长期固定的压力通过调制的老鼠的行为轨迹Coeruleus-Norepinephrine系统

文摘

大多数研究集中在肾上腺(HPA)轴,hypothalamus-pituitary-thyroid (HPT)轴,和hypothalamus-pituitary-gonadal (HPGA)轴系统引起的情绪和行为异常的压力,而没有研究中草药如肖姚圣(xy)机制的轨迹coeruleus-norepinephrine (LC-NE)系统的报告。因此,实验观察LC-NE机制进行系统应对长期固定的压力(CIS)和探索xy的抗抑郁作用。大鼠模型建立了CIS。LC形态学的老鼠。血清去甲肾上腺素(NE)含量和NE等生物合成酪氨酸羟化酶(TH)、多巴胺-β羟化酶(胸径)和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)在信用证被确定。结果表明,老鼠在信用证没有明显的改变。血清浓度,阳性神经元,平均光密度(MOD)和蛋白质水平的TH,胸径,CRF模型组比对照组显著增加。但是XYS-treated组显示显著减少NE水平和表达TH,胸径和CRF模型组相比。总之,独联体可以激活LC-NE系统释放NE然后导致大鼠明显降低。xy治疗能有效改善大鼠的行为则通过抑制LC-NE神经元的活动。

1。介绍

应激反应是一个风险因素,可以开发情感或心理障碍,包括焦虑、创伤后应激障碍,抑郁,和其他障碍(1),特点是激活的轨迹coeruleus-norepinephrine (LC-NE)系统。事实上,LC-NE由多个压力系统可以激活的,包括社会压力、足底电击,新奇的压力,和克制。此外,接触压力的影响可以模仿行为影响激活信用证后,然后损坏LC减弱神经内分泌和行为反应2,3]。脑干的蓝斑神经元去压力期间可以提供去甲肾上腺素(NE)中枢神经系统(CNS)形成LC-NE系统、调节应激反应。

不包含轴突广泛分布,表明这种神经递质在中枢神经系统的功能和行为中起着举足轻重的作用4,5]。行为的变化发现抑郁症最密切相关的压力NE在蓝斑。Norepinephrine-synthesizing酶包括TH和胸径可能是抑郁症的神经化学机制来解释行为(6]。TH和胸径可迅速诱导基因表达LC后固定压力(6,7]。此外,激活的作用与中介相关的中央CRF系统压力的行为反应。总结了证据表明,压力会激活两种形式的CRF-norepinephrine交互。自主或情绪压力激活CRF LC地区发布,进而刺激或激活LC-NE投影系统(8,9]。管理LC内的CRF拮抗剂可以减弱LC-NE增加引起的神经传递压力(10,11]。

很多研究已经证明,重复的或长时间压力会导致复杂的改变LC-NE神经传递。尽管重复或慢性压力可能不会引起不释放,他们可以增加这个系统的产能释放NE,由于利率的增加不能合成的4]。目前,大多数研究侧重于-肾上腺轴(HPA) (12),hypothalamus-pituitary-thyroid (HPT)轴,hypothalamus-pituitary-gonad (HPGA)轴系统引起的情绪和行为异常的压力(13,14),而没有研究中草药如xy或化合物LC-NE机制的系统已报告。

xy中草药配方,最初记录在这本书太平天国惠明Heji Jufang在宋代(公元960 - 1127)在古代中国。xy成品包括汤、粉,已经广泛用于治疗精神障碍药物在中国几千年来(15- - - - - -17]。xy疗效的改善则行为或调节压力下的生化标志物的表达时期已被证明。例如,xy可以有效地调节表达酪氨酸氢氧根(TrkB),生成3 (NT-3),神经营养因子(BDNF),瘦素受体(ob-R)和神经肽Y (NPY)在海马,弓状核和额叶皮质与CIS(大鼠18,19]。xy可以抑制il - 1β生产在海马和室旁核(PVN)引起的反复应力和改变代谢网络异常大鼠慢性不可预知的轻微压力(和)或独联体(20.- - - - - -22]。在这些调查中,抗抑郁剂xy对情感性精神障碍的影响几乎所有关注海马体(21,23),下丘脑(24)(包括弓状核(19]),等等。而研究肖姚圣调节精神情感性精神障碍小鼠蓝斑作为抗抑郁药缺乏。

为此,本研究旨在确定xy是否可以改善大鼠则行为通过调制与CIS的轨迹coeruleus-norepinephrine系统基于我们以前的工作(25]。

2。材料和方法

2.1。动物和压力的过程

健康雄性sd雄性大鼠中,体重180 - 200克从南方医科大学动物中心购买(2006 - 0015)。所有的动物喂养在标准动物房间(房间温度:°C;相对湿度:30% - -40%;光条件:12 h光暗周期)。食物和纯净水随意。这个实验是南方医科大学动物伦理委员会的批准,并严格执行,符合实验动物保健和使用指南。所有老鼠分别被安置和习惯前一周进行进一步实验。共有48个老鼠根据体重随机分为四组。这些组成对照组,模型组,xy治疗组和氟西汀治疗组。治疗组也受到CIS。对照组的老鼠被喂食经常21天;其他人则受制于迫使它们进入一个防盗控制系统装置。为了避免老鼠的克制适应性,独联体协议做了小修改根据先前的研究21,26]。在这个实验中,固定时间是随机安排,逐步增加1天1 h - 6 h 21天。老鼠在控制和模型组有2毫升生理盐水,胃内的管理。老鼠在xy治疗组有xy汤用同样的方法根据他们的身体表面积(剂量:10 g / kg / d)。老鼠在氟西汀治疗组被给予氟西汀(5毫克/公斤/天)。生理盐水和药物intragastrically管理每天下午4点。

2.2。肖姚的制备

xy的草药配方包含以下药物:Angelicae sinensis基数(根当归(摘要)。一昼夜的),Paeoniae基数Alba(根芍药幕),Bupleuri基数(根柴胡属中国直流),Atractylodis Macrocephalae根茎(根和根茎白术macrocephala中药(Koidz), Glycyrrhizae根和根茎乌拉尔甘草鱼)、云苓(真菌的核心茯苓(等)。狼),Zingiberis根茎Recens(根和根茎生姜Rosc。), Menthae Haplocalycis草(地上部分薄荷Briq。)(比6:6:6:6:6:2:2:3)。这些草药是来自南方医科大学的附属医院方南(广州)和认证由刘问,生药学鉴定部门在南方医科大学中医药学院。所有的草药都沉浸在10倍体积的蒸馏水和煮在80°C 1 h;水提取物被收集。这一过程再次重复(21]。提取被旋转蒸发器浓缩,最后的浓度是1 g / mL。氟西汀(礼来苏州制药有限公司,J20080016)是来自南方医科大学的附属医院方南,溶解在蒸馏水。最终浓度为0.2 mg / mL。这些解决方案是储存在−4°C,和质量的xy已经证明了高效液相色谱-光谱法分析报告在我们先前的研究[23]。

2.3。则的行为和体重与CIS的老鼠

老鼠则行为包括行动、饮食、体重,和排便21 d CIS期间观察到的。老鼠的身体重量测量1天,7天,14天,21天。检查大鼠抑郁行为,蔗糖偏好试验(SPT)测定在天7日14日和21日之前的描述和(做一个小的修改27]。简单地说,老鼠单独测试前1 d的习惯;他们的水瓶被替换为两个50毫升瓶(一个标志着:1%蔗糖溶液;一个标志B:水)。瓶子位置每日更换,以防止出现可能的偏见。老鼠笼前24小时1%的蔗糖溶液测量。这蔗糖偏好测验进行了水和食物不足24 h后每周。两瓶的液体摄入总量测量手掌和VolB。每个老鼠的蔗糖偏好计算100×(掌/(足底+ VolB))。

2.4。去甲肾上腺素(NE)测量

实验终止21天,老鼠与腹腔内注射10%水合氯醛麻醉(0.35到0.40毫升/ 100克体重)。静脉血液从腹主动脉和血清分离测量NE水平。酶联免疫吸附试验(ELISA) (CUSABIO,武汉,中国)测量使用微量滴定板读者(Victor3V,珀金埃尔默,沃尔瑟姆,妈,美国)根据设备的协议。

2.5。)和免疫组织化学染色

六个动物每组与2%戊巴比妥钠麻醉(40毫克/公斤)和冷灌注0.9%氯化钠溶液接着灌流液溶液(4%多聚甲醛、2.5%戊二醛,和0.1摩尔PBS)。脑干包含蓝斑被切断从大脑组织和在2.5%多聚甲醛溶液固定48小时,然后切成串行部分(5μ米)。制备)染色组织切片和程序的描述在以前的报告28]。

免疫组织化学,石蜡包埋蓝斑部分被处理为自由浮动的片,包括deparaffinized,水化,抗原检索,然后处理氢过氧化物酶在DDW(双重蒸馏水)10分钟在室温下以抑制内源性过氧化物酶。抗原检索是由加热15分钟。片是孵化主要抗体(anti-TH 1: 1000稀释;anti-DBH 1: 1000稀释;anti-CRF 1: 500稀释)阻塞后抗血清。与二级抗体孵化后,部分被放置在民建联试剂(ZSGB-BIO,北京)在室温下5 - 10分钟。在PBS进一步冲洗后,部分被restained苏木精和安装在光学显微镜下观察gelatin-coated幻灯片。

2.6。免疫印迹分析

蛋白质水平的胸径,CRF,被西方墨点法测量。如前所述(接受了手术治疗23]。简单地说,从蓝斑组织蛋白质提取,使用BCA蛋白质浓度检测分析设备(Beyotime、上海、中国)。基于目标蛋白质的分子量,12%的分离胶准备,叠加凝胶浓度为5%。蛋白质凝胶被转移到PVDF(聚偏二氟乙烯)使用半干压滤膜。检测目标蛋白,PVDF膜被孵化TBST 5%脱脂牛奶在室温下1 h。洗后七次TBST各5分钟,膜与初级孵化第一抗体2 h在一夜之间在室温或4°C。主要抗体anti-TH(1: 2000稀释),anti-DBH(1: 2000稀释),anti-CRF(1: 500稀释),anti-beta-actin(1: 500稀释),分别。

洗涤三次5分钟后每个TBST,膜被孵化与辣根过氧化物酶(合)共轭二次抗体稀释在封闭的液体(1:3000,1:5000)在室温下1 h。TBST三5分钟后清洗,膜开发使用增强化学发光检测试剂(ECL) 3分钟和暴露于一个CCD系统(图片站2000毫米,柯达,罗彻斯特,罗切斯特,纽约,美国)。蛋白质带的强度是衡量使用图像软件。

2.7。统计分析

所有数据提出了均值±SD和分析采用SPSS 17.0统计软件包。multicomparison执行。的平均值进行了使用单向方差分析以及同质差异测试。非齐次差异比较采用韦尔奇的测试。被认为是统计上的显著差异。

3所示。结果

3.1。行为和体重与CIS的老鼠

老鼠是活跃和心情正常条件和有光泽的皮毛在建模之前。为了了解小鼠一般状态下固定压力时期,通用行为的变化前后大鼠模型观察。在四组老鼠处于激动状态,容易刺激和斗争7 d CIS期间。后10 d CIS,模型组大鼠显示被动表现和消极情绪条件。模型组大鼠了疲劳,虚弱的声音,反应迟缓,食欲不振,便溏,沉闷和黄色皮毛后压力(图14天1(一))。身体重量显著降低在天14日和21日在固定压力()。身体重量的老鼠在xy和氟西汀治疗后显著增加(图1 (b))。

3.2。xy影响1%蔗糖的偏好与CIS的老鼠

为了了解大鼠抑郁行为在固定压力期间,1%蔗糖偏好的老鼠被记录在天7日14日和21日。重复测量方差分析显示四组之间的显著差异()。每组三次测量蔗糖的偏好也显示显著差异()。

没有交互影响时间点和组。没有统计学差异所示SFT的老鼠受到独联体为7天。建模两个和三个星期后,蔗糖偏好率在大鼠模型组低于对照组(,、职责);与模型组相比,xy治疗组显著增加蔗糖的偏好(,、职责)。氟西汀治疗组也显著增加蔗糖的偏好较模型组()(图1 (c))。

3.3。xy影响血清NE水平与CIS的老鼠

为了测试是否慢性压力有助于LC-NE系统的失调,外围NE浓度测定。图2表明血清在四组NE含量明显不同()。东北的血清水平,,,(ng / mL)的控制,模型,xy,分别和氟西汀治疗组。统计分析表明,血清中NE含量显著增加模型组与对照组()。xy或氟西汀治疗后,NE水平模型组相比均有显著降低()。

3.4。LC xy的形态和效应的表达式,与独联体胸径,CRF大鼠

为了评价CIS总值LC形态学上的影响老鼠,他走时染色是在本研究进行的。结果表明,LC相邻位于脑干(图中的第四脑室3(一个))。此外,没有观察到明显的变化在LC结构在大鼠暴露于CIS(图21天3 (b))。

为了确定CIS LC神经元的功能改变,TH,胸径,CRF神经元通过免疫组织化学方法评估。结果表明,LC表达TH,胸径,在对照组和CRF阳性神经元,,,,分别。阳性神经元的数量LC地区增加,成了深棕色,紧密排列,和圆,航天飞机或不规则形状建模后的细胞(数字4(一)- - - - - -4 (c))。在模型组,TH阳性神经元的数量,胸径,CRF更比对照组(、0.003和0.002,分别地。),有显著性差异。同样,国防部在模型组相比显著增强对照组(、0.038和0.007,分别地)。治疗后的xy和氟西汀,TH阳性神经元的数量,胸径,CRF与模型组相比均有显著下降;同样,国防部在这三个神经元模型组比对照组也显著减少。

为了研究蛋白质的表达TH,胸径,CRF大鼠使用西方墨点法测量。与对照组相比,蛋白质水平的TH, CRF,胸径模型组显著增加(,);蛋白质水平的TH, CRF,胸径在xy和氟西汀组与模型组相比均有显著降低(,0.003,)。xy和氟西汀组与对照组相比差异不明显,图4 (d))。

4所示。讨论

长期固定的压力通常是作为模型来评估潜在的改变在一些抑郁疾病相关的细胞和分子29日- - - - - -31日]。此外,抗抑郁剂xy的效果是通过大量的文献。因此,本研究利用xy探索轨迹的调制coeruleus-norepinephrine系统与CIS的老鼠。

为了适应各种压力,身体可以及时调整生理状态。适度的压力有利于身心,而过度的压力是身体的身心健康不利。这可以解释说,老鼠适应CIS一开始在这项研究中,处于激动状态,容易刺激和斗争后七天建模。老鼠不能适应这些压力导致被动的表现,如疲劳、乏力,便溏,身体减肥,和其他独联体后14天。这表明,老鼠不可能调整自己受到过度的压力。治疗后xy,函数是安抚肝、补脾,扭转引起的减肥潮流压力显示。

啮齿动物是天生偏爱解决方案或甜的食物。减少偏爱甜葡萄糖溶液在蔗糖偏好测试意味着身体快感缺乏,而治疗慢性抗抑郁药物可以有效地减少扭转这种。SFT可以检测啮齿动物的情感状态或感受32]。与CIS评估大鼠的抑郁行为在这个实验中,1%的蔗糖偏好使用协议(27];第一测量蔗糖偏好率低于第二和第三。原因是老鼠有一个适应的过程中糖的消耗试验。有一个相对稳定的趋势在第二次和第三次测量,但他们低于第一测量。这表明,老鼠不可能调整自己受到过度的身体压力。xy治疗是有效的改善独联体以及引起的快感缺乏积极的控制。

LC-NE系统发射可能导致微分NE水平释放。具体来说,NE系统不仅可以激活在急性应激反应在许多临床前研究,还可以引起慢性压力模式。不同的实验研究结果取决于压力和个人的特点。发现慢性心理应激如固定或冷克制压力显示不高反应活性、高血浆NE浓度(33]。因此,增加血清NE浓度观察模型组。慢性治疗xy引起血清NE浓度减少氟西汀治疗后出现类似。这个结果表明,xy可能改善大鼠的行为则通过调节与CIS NE浓度。

胸径和TH被用来揭示了去甲肾上腺素表达不仅在蓝斑神经元,但也在东北整个神经轴突或纤维(34,35]。具体来说,一方面,TH,第一个酶去甲肾上腺素生物合成,被广泛用来识别NE神经元(36]。另一方面,胸径,最后酶在去甲肾上腺素生物合成,通常被介绍为NE纤维使用特定的生物标志物。CRF包含轴突终端和CRF结合位点;多样化的行为效应引起颅内CRF的支持,它可以作为调制器在神经元活动调解行为或生理效应在啮齿动物37,38]。一些实质性的证据也支持在蓝斑,CRF的神经递质作用而且说CRF后可以释放到蓝斑轨迹coeruleus-norepinephrine系统已经被各种压力和调节激活蓝斑激活促进行为或认知方面的应激反应(39]。因此,在本研究中,我们分析了固定化的影响强调内生CRF的表达和两个基因参与的生物合成去甲肾上腺素TH和胸径等。

在这项研究中,没有明显的LC结构被他走时发现染色的变化,表明大鼠暴露于CIS 21天保留他们的大脑结构完整性。我们的研究结果建议增加积极的神经元和国防部CRF的和合成的酶如TH和胸径在大脑中含有儿茶酚胺的系统响应21天的慢性压力。它可能导致协调upregulation这三个基因的表达。但这些upregulation水平下降在xy和氟西汀治疗。我们进一步证实了这些结果在蛋白质水平的免疫印迹在这个实验中,和mRNA水平已经证实在前研究[40]。有趣的是,我们的先前的研究显示mRNA水平的TH和胸径增加顺式1 h。这些表达式后被增加到最高的一个独联体3 h然后减少CIS后6 h (25]。

把这些放在一起,可以激活我们的研究表明,LC-NE系统急性和慢性压力。但LC-NE的活动系统是快速,瞬态响应急性压力。相反,这个活动持续在回应一个长期固定的压力。我们将进一步探讨LC-NE系统的激活机制以应对慢性压力在不同的时间点,比如7 d压力,14 d压力,和其他使用蛋白质组学方法和识别差异表达蛋白质。

5。结论

在暴露于一个固定的慢性压力,LC-NE老鼠可以激活系统导致抑郁。肖姚圣能有效改善则在老鼠的行为。鼓励进一步的研究来检测LC-NE系统的激活机制以应对慢性压力在不同的时间点和识别差异表达蛋白质或基因利用组学方法。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢Yukihiro山口博士约翰霍普金斯大学外科学系的博士和音)施潍坊医科大学药理学系的修正的药理学的一部分。本研究由国家自然科学基金支持(81473597和81473597号)和中国博士后科学基金会(没有。2014 m550030)。

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