中药复方生肺郁川汤抑制Th2反应，增加IFNγ在Dermatophagoides pteronyssinus诱导慢性哮喘小鼠

摘要

生肺郁川汤(SFYCT)是一种由13种药用植物组成的中药方剂，用于治疗哮喘。本研究证实了SFYCT对慢性变应性哮喘的免疫调节作用翼状粉尘螨-（Der p-）激发的慢性哮喘小鼠模型。SFYCT降低气道高反应性（AHR）SFYCT治疗降低Der p小鼠血清中Der p诱导的总IgE和Der-p特异性IgG1，但不降低IgG2a/2b抗体滴度。SFYCT还降低Th2细胞因子、IL-4、IL-5和IL-13，但增加IFN-γ和IL-12在Der p小鼠BALF中的表达。TGF -βSFYCT降低小鼠肺胶原蛋白的生成。SFYCT降低了Der小鼠肺组织中Eotaxin、RANTES、MCP-1等趋化因子mRNA的表达。综上所述，抑制der -p诱导的慢性哮喘小鼠气道炎症、气道重塑和高反应与SFYCT抑制Th2反应、降低趋化因子表达和促进IFN-有关γSFYCT可通过增加IFN-γ而显示Der-p诱导的Th2对Th1的应答-γ对哮喘患者的临床应用具有一定的价值。

1.介绍

过敏性哮喘是一种急性非慢性炎症性疾病，由于其发病率迅速增加，已成为一个世界性的公共卫生问题[1］.吸入变应原或非特异性刺激引起的过敏性哮喘的特征包括气道嗜酸性粒细胞增多，肺中杯状细胞增生伴粘液分泌过多，胶原沉积，平滑肌细胞肥大，上皮下增厚，气道高反应性[2］.T细胞亚群，即辅助T细胞1 (Th1)和辅助T细胞2 (Th2)，对过敏原产生反应并调节哮喘期间的免疫反应。哮喘被认为是th2细胞驱动的炎症性疾病[3.];因此，可以抑制Th2细胞因子产生的药物将被证明是有用的过敏原免疫治疗剂[4］.然而，平喘药，如皮质类固醇或β-激动剂，帮助慢性哮喘患者抑制哮喘症状，但不能治愈疾病[5］.这些药物引起严重的副作用，整体免疫抑制，导致感染易感性增加，尤其是儿童[6，7］.因此，越来越多的哮喘患者开始使用补充和替代药物[8］.中药在亚洲用于治疗哮喘已有几个世纪的历史[9］.一些草药配方、草药衍生物和中药提供了科学证据，支持通过免疫调节作用治疗过敏性哮喘[10- - - - - -13］.这些发现表明，开发草药干预治疗过敏性哮喘具有巨大的潜力。

生飞玉川汤(shengfei - yu - chuan - tang, SFYCT)，由13种药用植物组成的经验性中药方剂组成1)，几十年来一直在台中退伍军人总医院用于治疗支气管哮喘。在本研究中，研究了SFYCT对哮喘综合征的治疗作用Dermatogoides-pteronyssinus -（Der-p-）致敏性哮喘小鼠模型[14］.通过气管内(i.t)暴露将BALB/c小鼠反复暴露于Der p可诱导淋巴细胞增殖、Th2细胞因子释放、气道炎症和重塑[12］.由活化的CD4产生的Th2细胞因子，IL-4, IL-13和IL-5⁺T细胞在过敏性哮喘的发病机制中起着核心作用[15］.干扰素γ是连接免疫系统固有臂和适应性臂的关键细胞因子，有助于Th1型反应的发展[16］.由于哮喘与Th2反应失调有关，增强的Th1反应可能抑制过敏性气道炎症的发展。因此，加强Th1反应或增加IFN的策略γ该产品已被提议作为改善过敏性气道炎症的疗法[17，18］.本实验研究了SFYCT对der -p诱导的慢性哮喘小鼠模型的免疫调节作用。大多数治疗包括糖皮质激素和中药通过抑制Th1反应(IFN-)来降低AHR和气道炎症γ/IgG2a)和Th2 (IL-4、IL-5和IL-13/IgE)反应[4，8，9，11- - - - - -13，19］.然而，SFYCT抑制Th2细胞因子，但升高IFN-γ和白介素来生产。据我们所知，这是第一个有文献记载的中药配方SFYCT，通过增加IFN-使Der p诱导的Th2反应向Th1反应倾斜，从而抑制肺部过敏反应γ和il - 12。本研究表明，SFYCT可能比皮质类固醇具有一些临床优势，因为它不太可能增加患者对感染的易感性。

2.材料和方法

2．1.老鼠和试剂

选用中华ROC国家实验动物中心6周龄BALB/c小鼠，雄性，特异性无病原体，饲养于微隔离笼，喂食无菌食物和水随意．所有实验动物的护理和治疗均遵循中国医科大学机构动物护理和使用委员会制定的指导方针。冻干家居尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus（Der p））购自Allergon（Engelholm，Sweden）。用乙醚提取粗螨制剂。用去离子水透析后，将螨提取物冻干并储存在室温下−70°C，直到使用。Der p制剂的LPS浓度为1.96 EU/mg Der p（鲎试剂分析试验；E-毒素；Sigma-Aldrich）。

2．2．SFYCT准备

SFYCT(批号98041021)由台湾桃园柯达制药有限公司提供。该制剂由13种中草药组成，见表1．简单地说，用1 L开水提取两次，每次1小时。水煮液混合两次。汤剂过滤后，除渣。过滤后的液体被冻干并压成薄的粉末。干提物得率约为38%。SFYCT在给小鼠前溶于蒸馏水并储存在−20℃。

2．3.气道炎症的挑战与评估

在der -p激发的BALA/c小鼠(Der (1 mg/mL, 50 .μL)用磷酸盐缓冲盐水(PBS)每周1次，共5次，共4周。SFYCT处理小鼠在Der p攻毒前30 min灌胃SFYCT (1 g/kg)。平行实验中，正常小鼠灌胃蒸馏水，腹腔注射PBS作为对照组。腹腔注射氧嗪(200μG /小鼠)和氯胺酮(2 mg/小鼠)。按照先前描述的程序进行支气管肺泡灌洗液(BALF) (1 mL冰水无内毒素PBS洗两次)[11］.收集血清和BALF，并在−80°C下保存，以便进一步分析。对细胞旋蛋白制剂(细胞/ 100μ(L of BALF)，全白细胞计数后盲法用刘氏染色试剂(台湾生技)染色。

２.４.测量气道高反应性

methacholine诱导的暂停值被用于活小鼠作为气道对支气管收缩物反应性(AHR)的标记。根据制造商的方案，使用单室全身体积描记仪(Buxco Electronics, Inc.， Troy, NY, USA)测量小鼠AHR。强化暂停(Penh)变量被用来估计气道阻力。小鼠连续暴露于PBS中增加剂量的雾化methacholine(0, 3.125, 6.25, 12.5, 25和50 mg/mL) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 3分钟，并在结束雾化methacholine 3分钟后测量Penh值。

2．5．组织学检查

石蜡包埋肺切片5例 μH&E染色或PAS染色。光镜下进行组织学评估。用炎症细胞浸润、血管周围间隙和支气管周围间隙的0-5半定量评分来评估炎症变化的程度。量表分为0(无)、1(轻微，<1%)、2(轻微，1 - 25%)、3(中度，26-50%)、4(中度/重度，51-75%)、5(重度/重度，76-100%)[20.］.

2.6。胶原蛋白分析

每只小鼠的肺组织(100mg)机械匀浆于2ml HBSS中。肺匀浆的胶原蛋白含量使用Sircol胶原蛋白检测试剂盒(bicolour, Belfast, UK)进行分析。

2.7。流仪结果

单克隆抗体包括PE和/或fitc偶联的抗小鼠CD4、fitc偶联的抗小鼠CD8、percp偶联的抗小鼠CD3和fitc偶联的抗小鼠CD25 (BD Pharmingen)进行细胞荧光染色。BALF细胞(1 × 10⁵单抗染色30 min。洗涤后，染色细胞用FACScan (Becton-Dickinson Immunocytometry system, San Jose, CA, USA)进行定量。

2.8。der -p特异性IgG1、IgG2a/2b和IgE的测量

根据制造商的说明，使用匹配单抗对(BD PharMingen) ELISA检测血清中总IgE抗体水平。使用双倍稀释小鼠IgE同型标准液(BD PharMingen)生成的标准曲线，将样品的A450读数转换为ng/mL。对于Der-p特异性抗体，将血清样品重复添加到包有Der p (2 g/mL, 0.1 M NaHCO)的ELISA板上_3., pH值8.3)。4℃孵育过夜后，洗板，用生物素化的大鼠抗小鼠IgG1或IgG2a/2b单克隆抗体(2 g/mL;BD PharMingen) 1 h，然后用PBS洗涤，加入链霉亲和素- hrp偶联物(1:1000稀释，BD PharMingen)。用四甲基联苯胺微孔过氧化物酶底物体系(Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD)清洗和显像平板，并在OD值450下进行读取。

2.8.1发布。细胞因子水平和浓度的测定

通过夹心ELISA技术测量细胞因子浓度。小鼠IL-4、IL-5 ELISA现成版Go（加利福尼亚州圣地亚哥eBioscience）、IL-12、IL-13、IL-17、INF-γ, TGF -β采用ELISA DuoSet (R&D System, Abingdon, UK)检测细胞因子浓度。

2.9。逆转录聚合酶链反应

采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测Eotaxin、RANTES、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1或β肌动蛋白mRNA的表达。用Trizol溶液(Life Technologies)提取肺总RNA，用StrataScript h -逆转录酶(Strata-gene, La Jolla, CA, USA)进行逆转录，生成cDNA。所使用的基因特异性引物(意义和反义)分别为:RANTES, F5 ' -AGAAGTGGGTTCAAGAATACAT-3 '和R5 ' -GGACCGAGTGGGAGTAG-3 ';Eotaxin, F5 ' -ACATGTTACATTTAAGAAATTGGAGTT-3 '和R5 ' -AGGTCAGCCTGGTCTAC-3 ';MCP-1, F5 ' - acctgctgctactcattcac3 '和R5 ' -TACAGAAGTGCTTGAGGTGG-3 ';β-actin, F5 ' -GCTGGAAGGTGGACAGCGAG-3 '和R5 ' -TGGCATCGTGATGGACTCCG-3 '。PCR产物在1.5%琼脂糖凝胶上电泳，溴化乙啶染色。β-肌动蛋白扩增作为内对照。PCR产物的相对数量表示为相对增加的倍数β肌动蛋白。

2.10。统计分析

数据以平均值±SE表示。平均值之间的差异使用学生的估计t以及。一个值< 0.05被认为是显著的。用来比较非正态分布的数据，曼-惠特尼测试执行。

3.结果

３．１．SFYCT对Der p小鼠气道炎症及高反应性的影响

大多数过敏性哮喘患者均因室内尘螨过敏原致敏，如Der p [14］.因此，在章节中描述了重复的Der p挑战协议2诱导小鼠慢性气道炎症。通过气管内(i.t)暴露将BALB/c小鼠反复暴露于Der p可诱导淋巴细胞增殖、Th2细胞因子释放、气道炎症和重塑[12］.在本研究中，末次攻毒后3天，未处理的Der p小鼠BALF中巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的数量和百分比显著高于对照组小鼠(见表)1）.用Penh值测定，Der p小鼠的AHR高于对照组小鼠(图)1）.结果显示小鼠慢性哮喘模型症状明显，炎性细胞浸润，AHR明显升高。SFYCT降低了Der p小鼠BALF中炎症细胞的绝对数量，但没有改变它们的百分比(见表)1）.SFYCT也降低了Der p小鼠的Penh值(图1）.

观察小鼠肺组织炎症程度及病理变化。正常小鼠未见肺部炎症，但广泛的细支气管周围和血管周围浸润(图2(一个))以及上皮下区域的基质沉积，伴随着增生杯状细胞分泌粘液的消失（图2 (b))在Der p小鼠肺组织中显示。Der-p小鼠肺炎症变化的半定量比正常小鼠高(图2(一个)）.在Der p小鼠中，代表肺组织基质水平的胶原蛋白含量高于对照组(图)2 (c)）.SFYCT治疗抑制了Der p小鼠肺中的炎症细胞浸润，降低了基质和黏液沉积，以及胶原蛋白含量(图)2(一个)- - - - - -2 (c)）.这些结果表明，SFYCT可降低Der p小鼠AHR，对过敏性气道炎症、杯状细胞活化和胶原沉积具有保护作用。

３.２．SFYCT对Der p小鼠BALF炎症细胞数量及细胞分布的影响

对正常小鼠和Der p小鼠经或未经SFYCT处理后BALF的总细胞数和各种细胞计数进行分析(表1)2）.正常小鼠BALF中巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞少，无嗜酸性粒细胞。在Der p小鼠中，BALF中各种炎症细胞数量均显著增加，而SFYCT治疗则显著降低。

采用流式细胞仪测定小鼠BALF中t细胞亚群分布。CD3的百分比⁺/ CD4⁺, CD3⁺/ CD8⁺, CD4⁺/ CD25⁺Der小鼠淋巴细胞明显高于正常小鼠。SFYCT治疗降低了CD3⁺/ CD4⁺和CD4⁺/ CD25⁺淋巴细胞百分比，但对CD3几乎没有影响⁺/ CD8⁺Der p小鼠BALF中淋巴细胞的变化(见图)3.）.

３．３．SFYCT对Der p小鼠血清细胞因子及BALF的影响

为了确定SFYCT对t细胞应答的可能影响，采用ELISA法检测Der p小鼠BALF或血清中t细胞因子浓度和抗体滴度。SFYCT治疗可显著降低Der p诱导的细胞因子IL-5、IL-13、IL-17和TGF-水平β，但IFN增强γ以及Der p小鼠BALF中IL-12的分泌(图)4)。SFYCT可降低Der p小鼠血清中升高的IL-4和IL-5水平（图5）.重复Der p攻毒后，小鼠血清总IgE和Der-p特异性IgE水平升高，SFYCT治疗逆转了这一现象。IgG1水平通常与Th2免疫反应相关，而IgG2a/2b与Th1免疫反应相关[5，21］.Der p小鼠血清IgG1和IgG2a/2b抗体滴度升高，提示Th1/Th2混合反应。SFYCT治疗降低了Der p小鼠血清IgG1抗体滴度，但没有降低IgG2a/2b抗体滴度(图)5）.

3．4．SFYCT对Der p小鼠肺趋化因子表达的影响

RT-PCR分析Eotaxin、RANTES、MCP-1等趋化因子在小鼠肺组织中的mRNA表达。这些趋化因子在Der p小鼠中的mRNA表达高于正常小鼠。SFYCT治疗显著抑制了Der p小鼠肺中Eotaxin、RANTES和MCP-1 mRNA的增加(见图)6）.

4.讨论

中医药治疗变应性哮喘已有报道[19，22］.根据中医理论和临床经验设计的哮喘方剂，在台湾已应用数十年。与使用糖皮质激素的副作用不同，SFYCT缓解哮喘综合征而没有完全的免疫抑制。本研究以Der p诱导的慢性变应性哮喘小鼠模型为实验对象，探讨了SFYCT的免疫调节作用及其可能机制。SFYCT治疗抑制气道炎症、AHR和Th1反应，但增加IFNγ以及哮喘小鼠IL-12的产生。

SFYCT表现出非特异性抗炎作用，可减少Der p小鼠BALF中各种炎症细胞的数量。病理观察也显示SFYCT减少炎症细胞浸润。气道重塑，包括气道薄片增厚和气道结构改变，哮喘的中心特征，与AHR的进展密切相关[21，23］.TGF -β不仅调节导致气道重塑的细胞生物学过程[24]，还有助于增加胶原合成和AHR [25］.用TGF-抗体治疗β减少哮喘小鼠模型中分泌粘液的杯状细胞数量[26］.虽然糖皮质激素和β2激动剂能够改善哮喘的管理，但在抑制TGF-方面无效β逆转气道的结构重塑，特别是在慢性哮喘患者中[27- - - - - -29］.SFYCT治疗可降低TGF-βBALF的产生和Der p小鼠肺胶原的合成。综上所述，提示SFYCT治疗可通过减少与TGF-相关的气道炎症和粘液高分泌来抑制AHRβ分泌。SFYCT具有抗炎、减少气道重塑和抑制AHR的特性，使该配方成为治疗哮喘的有效方式。

免疫球蛋白E（IgE）是过敏反应的重要介质，在气道炎症和哮喘相关症状中起着核心作用。抗IgE治疗有可能阻断过敏级联反应的早期步骤[21］.在Der-p小鼠血清中，高水平的Der-p特异性IgG1 Ab与Th2免疫应答相关[30.］.相比之下，增加IgG2a的产生被认为对哮喘治疗有益[31］.SFYCT处理显著降低Der-p小鼠血清中Der-p特异性IgE和IgG1，但IgG2a/2b略有升高。这些数据表明，SFYCT治疗的好处可能与抑制Th2反应有关。此外，Th2细胞在协调哮喘炎症反应中发挥重要作用[32]流式细胞术分析显示SFYCT治疗降低了CD3的百分比⁺/ CD4⁺BALF中存在T细胞亚群，但CD3增加⁺/ CD8⁺t细胞的子集。提示SFYCT可调节慢性哮喘小鼠气道th细胞由th2细胞向th1细胞的分化。

干扰素γ是连接免疫系统固有臂和适应性臂的关键细胞因子，有助于Th1型反应的发展[16］.SFYCT增加IFN-γ对Der p小鼠BLAF分泌的影响。这种免疫调节可能比Th1细胞因子(IFN-γ和IL-12)或Th1辅助治疗，由于Th1细胞因子水平高于正常水平，可能导致不良炎症[33］.由抗原提呈细胞产生的IL-12促进Th1细胞IFN-的分化γ并抑制Th0细胞向分泌il -4的Th2细胞分化[34].因为SFYCT诱导IFN-γBALF中IL-12和IL-12的减少以及IL-4和IL-5的产生，这种作用是否依赖于IL-12还有待进一步研究。

皮质类固醇是治疗哮喘最有效的非特异性抗炎药物。然而，众所周知，糖皮质激素产生整体免疫抑制，从而增加了感染的易感性。皮质类固醇免疫抑制是由于诱导t淋巴细胞凋亡[6］.本研究中，SFYCT降低了Der p小鼠BALF中巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性细胞的数量，但没有降低淋巴细胞的数量。FASCs结果也显示，SFYCT没有降低CD3的分布⁺/ CD8⁺t细胞的子集。提示SFYCT对所有淋巴细胞无毒性，特别是th1相关淋巴细胞。这些发现，再加上SFYCT抑制Th2细胞因子并增加IFN-γ明确表明，SFYCT对T细胞的作用不同于皮质激素，并提示SFYCT可能对哮喘患者更有益处。

Th2细胞因子在哮喘发病机制中起核心作用。IL-4或IL-13促进b细胞向IgE生成和粘液分泌过多。IL-5已被证明是嗜酸性粒细胞启动、激活、招募和存活的主要决定因素[15，16］.抗il -4或抗il -13受体抗体可抑制抗原诱导的AHR，但不能抑制嗜酸性炎症[35，36］.AHR受IL-13、IL-4和IL-5信号的整合调控[37]。与假治疗组相比，SFYCT治疗降低了Der p小鼠血清或BALF中三种主要Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的产生。SFYCT似乎比针对IL-4、IL-5或IL-13或其受体的单一抗体的治疗性给药更具优势，因为天然过敏性气道反应是可以缓解的此外，在过敏性哮喘模型中，IL-17被证明是诱导粒细胞流入肺的不可或缺的因子[38，39].干扰素-γ可以限制产生il -17的t细胞群[40］.IL-17主要由哮喘相关过敏性炎症的巨噬细胞产生[41］.我们发现当IFN-时，IL-17的产生和巨噬细胞的浸润被抑制γ这些观察结果表明，SFYCT可以通过增加IFN来限制IL-17相关的免疫应答-γ生产。

哮喘发作后，Eotaxin和RANTES是嗜酸性粒细胞的化学引诱剂[42而RANTES和MCP-1则参与招募单核细胞[43，44]上述与哮喘相关的趋化因子已通过人源化阻断其受体的单克隆抗体或通过可溶性受体或小分子受体拮抗剂去除趋化因子而成为靶点[44］.在这里，SFYCT降低了Der p小鼠肺中Eotaxin、RANTES和MCP-1的mRNA表达，这可能有助于减少气道嗜酸性粒细胞和单核细胞募集。

综上所述，SFYCT抑制了der -p诱导的慢性哮喘模型气道炎症、气道重塑和高反应性。这种作用还伴随着抑制Th2反应和降低趋化因子表达，但升高IFN-γ和白介素来生产。这是第一个有文献记载的中医方剂SFYCT，可以通过增加IFN-使der -p诱导的Th2反应向Th1反应倾斜，从而减轻哮喘症状γ和il - 12。SFYCT在治疗哮喘方面比皮质类固醇具有更多的临床优势。

作者的贡献

王树德和高颂德对本文贡献相同。

致谢

本研究得到国家科学委员会(NSC 94-2320-B-039-005和NSC 99-2313-B-309-001-MY3)资助。

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