文摘
chictr——委员会- 11001263是第一个大规模的双盲随机安慰剂对照研究中药(中药)和阿德福韦B(副词)抗肝炎病毒(HBV)感染试验。总共有560乙肝e抗原(e抗原-)积极的中国慢性乙肝病毒的患者被随机分类,在1:1比例,分为两组:实验组(EXG)接受中药+副词和控制集团(玻纤)接受副词+ TCM-placebo治疗48周。介绍了两种模型的演进模型和模拟动态完全缓解的患者,疗效差的患者EXG CTG,分别。刺激意味着乙肝病毒DNA和丙氨酸转氨酶(ALT)水平接近病人的实验数据。分析和仿真表明,激活患者免疫功能的中药+副词不仅可以清晰的被感染的肝细胞,但也清楚的乙肝病毒,使完全缓解病人的平均血清HBV DNA水平EXG迅速减少比玻纤的12周的早些时候。可以认为中药,副词都有预防的作用完全缓解病人的感染肝细胞受伤的细胞毒性T淋巴细胞(ctl);病人的激活免疫细胞也可能阻止乙肝病毒复制。
1。作者总结
核苷类似物(NAs),如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦,telbivudine,抑制乙肝病毒复制,导致肝脏架构的改进。一些中药能够激活病人的免疫功能,因为病人的血清e抗原水平可以减少迅速更早前血清HBV DNA水平显著降低。chictr——委员会- 11001263是第一个国际注册副词+ TCM-placebo(对照组CTG)和中药+ ADV-placebo改用中药+副词(实验组EXG) anti-HBV感染治疗试验。基于诺瓦克等人的未感染cell-infected病毒基本游离病毒感染模型,介绍了两种模型免疫变量和丙氨酸转氨酶加载额外的描述和理解两组病人的动态anti-HBV感染治疗。结果包括决定模型的参数,预测长期治疗的结果,发现中药和副词的功能可能防止完全缓解病人的感染肝细胞免受ctl的受伤;激活ctl可能也起到阻断乙型肝炎病毒复制的作用;e抗原血清转化可以定义为一个预测,患者可以保持激活免疫功能通过一年额外的治疗,然后结束他们的治疗。
2。介绍
乙型肝炎是一种危及生命的肝脏感染乙型肝炎病毒(HBV)引起的,这可能导致慢性肝病和使人死于肝硬化和肝癌。全世界有二十亿人被感染乙型肝炎病毒和4亿多名慢性(长期)肝脏感染疾病。据估计每年有100万人死于由于乙型肝炎的后果(1]。
anti-CHB感染治疗的目标是实现持续抑制HBV DNA和缓解肝脏疾病(2]。核苷类似物,如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦,和telbivudine流行的药物来治疗乙肝病毒感染。核苷类似物的主要作用是阻止体内乙肝病毒DNA的复制。
一些中药anti-HBV感染治疗的优点罕见的病毒突变,罕见的一面,和便宜的价格。证据表明,中药可以调节慢性乙肝患者的免疫功能(3]。
单一疗法可能反应率较低。大多数慢性乙肝患者需要长期服药,可保持低反应率后撤回药品和耐药性导致更高的速率(4- - - - - -8]。一些NA单方的缺点限制慢性乙肝患者治疗的临床应用。
NA +中医疗法比单调的治疗效果更佳,这能够增加患者的比例”实现e抗原直接损失和清除乙肝病毒在不损害患者的肝细胞(3,9]。
造型的动态乙型肝炎病毒感染和其他病毒感染已经吸引了相当大的关注。数学模型发挥重要作用在提高理解的动态体内乙肝病毒感染。模型通常用于研究体内乙肝病毒动力学倾向于关注健康细胞,免费的病毒,感染细胞(10,11]。
基本的病毒感染动态数学模型(BVIM)提出的诺瓦克et al。12,13)已广泛应用于研究动态乙型肝炎等传染性病原体,C和艾滋病毒。BVIM具有以下形式(12]: 在哪里,,的数字是未感染的细胞,病毒感染细胞,分别和免费的病毒。未感染的细胞产生了以恒定速率,死在,被感染。感染病毒的细胞产生率和死在。免费的病毒从感染病毒的细胞产生率和删除率。
方程(1)感染free-steady状态: 代表一个被感染的人的完全恢复。方程(1)也一个特有的稳定状态: 代表一个被感染的人的持续感染。在这里,被称为基本病毒繁殖的数量模型(1)。
事实证明,如果,无感染的稳态模型(1)是全球吸引力;否则,流行的稳态模型(1)是全球有吸引力14]。
自在代表未受感染的细胞总数的病人的靶器官,这意味着一个人与一个更大的肝脏会比一个人更加难以被治愈小的。的意思是有问题的。最近,一些修改基本的病毒感染模型(ABVIM) [10,15,16建立了。其中一个需要以下表格(15]: 变量的意义在哪里,和参数,在模型给出的相同(1)。是病毒感染的细胞无毒性,免费的病毒和病毒从感染病毒的细胞产生。
ABVIM基本病毒繁殖数量,这是独立的细胞总数的病人的靶器官。事实证明,如果感染,那么自由稳态是全球有吸引力;否则特有的稳定状态是全球吸引力15,17]。
病毒感染过程中,免疫反应已被证明是普遍和必要的消除或控制疾病(18,19]。实际上,在大多数病毒感染,细胞毒性T淋巴细胞(ctl)发挥重要作用在抗病毒防御攻击感染病毒的细胞20.]。
因此,许多病毒感染具有免疫反应的动态数学模型研究了近年来(3,13,20.- - - - - -22]。其中一个有以下形式(13]: 变量的意义在哪里,和参数,在模型给出的相同(1)。的变量代表数量的细胞毒性T淋巴细胞(ctl)。ctl产生率和死在。这个词是病毒感染细胞的死亡率由免疫反应引起的。模型(5)有一个基本的病毒繁殖数量,这也依赖于细胞的总数病人的靶器官。感染free-steady状态的模型(5)是独立的参数和与ctl的生产。
根据实验数据和先前的研究病毒感染模型的动力学(3,10,12,13,15,16,20.- - - - - -22),介绍了两种数学模型模型,模拟和分析的动态演进患者血清HBV DNA和ALT水平和做长期预测完全缓解的患者,疗效差的患者难以单一疗法和中医+副词联合治疗。
3所示。方法
3.1。实验
chictr——委员会- 11001263的研究是一个双盲随机安慰剂对照试验。阿德和两种中药,Tiaoganjianpihuoxue一粒一粒(TCM1)和Tiaoganjieduhuashi (TCM2),在试验中使用。TCM1由13个草药成分,和TCM2由15草本成分。560中国HBeAg-positive慢性乙肝患者被随机分为1:1比例,两组:对照组(玻纤)和实验组(EXG)。
病人的血浆HBV DNA水平基线是3通过PCR检测。和丙氨酸转氨酶(ALT)水平基线2 ULN ~ 12 ULN(正常的疾病:ULN,上限),缩写的ULN代表“正常上限”。总胆红素(治疗组)负载基线或等于3 uln较小。
病人在CTG收到副词(10毫克,每天一次)+ TCM-placebo 48周(每天两次)。病人在EXG被分成3组,如下所示。(一)集团EXG1有207患者ALT水平大于2 ULN,不到6 ULN。(b)集团EXG2 39患者ALT水平大于6 ULN少于12 ULN。(c)集团EXG3 34 e抗原水平的患者不到60 S / CO。
病人的数量相应的CTG 206三个子组,35岁和39岁的分别。对照组和实验三个子组(ITT)有相同的特征。
实验方案的三个sub-EXGs设计如下。(一)病人在EXG1收到TCM1(每天两次)+ ADV-placebo(10毫克每日一次)第一24周,然后转向TCM2 +额外的24周的广告。(b)病人在EXG2收到TCM2(每天两次)+ ADV-placebo(10毫克每日一次)第一24周,然后转向接受TCM2 +额外的24周的广告。(c)病人在EXG3不断收到TCM2(每天两次)+副词为48周(10毫克每日一次)。(d)如果在第一个24周治疗病人的EXG2大于ALT水平病人,然后转而接受TCM2 + ADV-placebo直到24日一周,然后切换为额外的24周收到TCM2 +副词。(e)对于任何一个在EXG1或EXG2,如果病人的e抗原水平低于60 S / CO或ALT水平比或治疗组大于病人,然后转而接受EXG3的方案治疗。
TCM1的主要功能是调节患者的免疫能力,TCM2的主要作用是阻止乙肝病毒的饱满。然而,TCM2的效果是有限的,它需要NA(例如,副词)联合治疗,以增加其疗效。
治疗方案表明,患者的免疫能力较低的ALT水平小于6 ULN或e抗原含量大于60 S / Co或治疗水平小于3 ULN只应该接受TCM1疗法来调节他们的免疫功能第一24周如果他们的测试项目并没有改变水平(e)项。
(e)项的条件可能是一个标准使得切换到相应的病人使用TCM2 + ADC为进一步治疗方案。
因此,上述治疗方案的目的是期望24周治疗会使一些病人团体EXG1和EXG2实现(e)项的条件,然后在三组患者获得了额外TCM2 +副词组合治疗24周。
一些病毒学和生化反应的六子组表中列出1(也看到9])。结果表明,中药+副词anti-HBV联合治疗导致增加的患者比例实现e抗原损失EXG1和EXG3与CTG1 CTG3 48周。其他的病毒学和生化反应的控制组和实验组没有显著差异。
在48周,有28个病人和31 EXG和CTG实现完整的响应(用CEXG和CCTG),分别。同时,有42和55例EXG和玻纤(用PEXG和PCTG)反应不佳。这里完整响应的定义是HBV DNA水平低于无法检测到的水平(1000拷贝/毫升)和e抗原血清转化(e抗原1和anti-HBe1);不良反应的定义是小于1的日志10拷贝/毫升降低HBV DNA水平的基线在48周。
结果病人的ALT加载CEXG和CCTG数据所示1,2,3,4,分别。病人的意思是HBV DNA水平、ALT加载和e抗原水平表中列出2(也看到23])。
数据1- - - - - -4和数据表2表明中药的主要功能是调节患者的免疫功能。额外的24周中药+人加快了病人的免疫功能增强。这个观察激励我们介绍两个模型来描述动态anti-HBV感染中药+副词和副词在接下来的部分。
3.2。模型
基于以前的工作(3,10,12,13,15,16,20.- - - - - -22和上面的分析,我们使用模型(6)来描述动态的CTG副词anti-HBV感染治疗(类似于提出(22),不包括ATL水平变量):
同样的原因,我们引入模型(7)来描述的动态EXG中药+副词anti-HBV感染治疗(类似于(3,24):
变量的含义,和参数,在模型给出的相同(1);代表ctl的数量产生的速率和死在;是病毒感染细胞产生的免疫造成的死亡率;是病毒的清除速率由一些特定的免疫能力激活通过防病毒感染治疗。的变量代表了血清ALT水平。肝脏没有免疫攻击产生ALT率,ALT死率。慢性乙肝患者的肝脏产生ALT率。()在anti-HBV治疗是治疗疗效变量。
模型(6)有一个特有的平衡: 表示持续的病毒感染,在那里
模型(7)有一个特有的平衡:
在哪里
对模型(6),基本的病毒繁殖数量
对模型(7),基本的病毒繁殖数量
类似于(22),我们可以证明以下定理。
定理1。让被定义为(13)。如果,无感染平衡(6)是在本地稳定。
定理2。如果 无感染的平衡(6)是全局渐近稳定的。
定理3。让被定义为(14)。如果,无感染平衡(7)是在本地稳定。
定理4。如果 然后感染自由平衡(7)是全局渐近稳定的。
4所示。数值模拟
在本节内,为了更清楚地解释特定角色anti-HBV感染的中医疗法,我们使用模型(7)和模型(6)模拟的动态演进的意思是血清HBV DNA和ALT水平和做长期预测的CRP和PRP CTG和EXG anti-HBV感染治疗,分别。
4.1。模拟EXG完全缓解病人的动态
模型(7)是用来模拟完全缓解病人的动态对中医+副词anti-HBV感染治疗。使用方法(3,15,17,22)来确定参数模型(大约7)如下。
因为人类的肝脏包含肝细胞(13),我们得到
由于肝细胞的半衰期大约半年(25),我们得到
假设被感染的肝细胞的自然死亡率是一样的未感染的肝细胞,因此我们获得
慢性乙肝患者通常之间和被感染的肝细胞(13]。不同的慢性乙肝患者血清HBV DNA负载变化从cps /毫升cps /毫升。因此,我们假设和有以下关系:
我们可以计算和通过以下方程:
因此,我们获得
在EXG完全缓解的患者对中医+副词anti-HBV感染治疗,cps /毫升。因此,我们计算
慢性乙型肝炎病毒感染使一些被感染的肝细胞凋亡,取而代之的是肝星状细胞(26]。定义一个参数和病人的肝细胞减少百分比。因此,我们得到 我们选择。此外,我们获得
假设一个病毒的半衰期是一天13),我们得到
假设基线,我们得到
由于ctl的半衰期是77天左右(27),我们得到
因为ALT的半衰期约为2 ~ 3天(28),我们选择
我们假设22 U / L的意思是正常的ALT水平,因为完全缓解患者ALT水平是48周的约24 U / L。当一个人是健康的,在模型(7)。因此,我们可以获得 因为一个人有关于3-liter血清。
解决平衡点方程给出
因为一个健康的中国数量/L CD8 + T细胞,我们假设
选择意味着血清HBV DNA水平拷贝/毫升0作为初始值,和一个人3-liter血清;因此我们决定
选择平均血清ALT水平值180.06 U / L(见表2)在上周0作为初始值,和一个人3-liter血清;因此我们获得
选择因为没有可用的核苷类似物抑制剂可以防止感染的感染肝细胞(29日]。
为了同意实验数据,参数,治疗期间需要更改。表列出了他们的价值观3。
选择下面的初始条件 一个可以模拟完整响应的动态组织EXG中药+副词anti-HBV感染治疗。
4.2。模拟CTG完全缓解病人的动态
模型(6)是用来模拟完全缓解病人的动态CTG睡觉anti-HBV感染治疗。的参数,在模型(6)有相同的值了~和~在上面的部分。考虑以下。(1)替换cps /毫升到公式(22)给。(2)因为平均血清HBV DNA负载值周0,接下去通过在上面的部分。(3)自从平均血清ALT水平值周0 198.02 U / L(见表2),它遵循通过在上面的部分。
的参数,治疗期间发生了变化。表列出了他们的价值观4。
选择以下初始条件: 那么一个可以模拟CTG的完全缓解病人的动态。
4.3。模拟EXG反应不良病人的动态
模型(7)是用来模拟的反应不良病人的动态在EXG中药+副词anti-HBV感染治疗。的参数在模型(7)有相同的值了和~在上面的部分。考虑以下。(1)替换cps /毫升到公式(22)给。(2)因为平均血清HBV DNA负载值周0,接下去。(3)自从意味着血清ALT水平值周0U / L,它遵循。
的参数,治疗期间发生了变化。表列出了他们的价值观5。
选择以下初始条件: 那么一个可以模拟反应不良病人的动态EXG中药+副词anti-HBV感染治疗。
4.4。模拟反应不良病人的CTG动力学
模型(6)是用来模拟反应不良病人的动态CTG睡觉anti-HBV感染治疗。的参数,在模型(6)有相同的值了和在上面的部分。考虑以下。(1)替换cps /毫升到公式(22)给。(2)自周0意味着血清HBV DNA水平,接下去通过在上面的部分。(3)由于血清ALT水平值周0 128.36 U / L,它遵循。
的参数,治疗期间发生了变化。表列出了他们的价值观6。
选择以下初始条件: 然后可以模拟一个穷人的动力学响应CTG睡觉anti-HBV感染患者治疗。
5。结果
演化动力学的数值模拟的患者血清HBV DNA和ALT水平四子组数据所示5和6,分别。观察到的刺激的演进是血清HBV DNA水平和ALT水平接近实验数据。
(一)
(b)
(c)
(一)
(b)
(c)
的数值模拟anti-HBV感染治疗的病人的动态给以下结果。
在本周0(基线),基本的病毒繁殖数量和的4组CEXG CCTG PEXG, CTG 1.0526, 1.0527, 1.0527,和1.0527,分别。这可以解释为什么他们成为virus-persistent慢性乙肝患者。
项为期48周的治疗后,基本病毒繁殖数量和的两个子组CEXG和CCTG被减少和,分别。进一步模拟显示,它需要大约6.5和6.8年的治疗让所有被感染的肝细胞取而代之的是正常的。
项为期48周的治疗后,基本病毒繁殖数量和的两个子组PEXG PCTG只减少到0.84085和0.87121,分别。进一步模拟显示,反应不良患者EXG CTG无法完全恢复,直到20年的治疗。
图5和表2表明,完全缓解病人的平均血清HBV DNA水平CEXG 24周和36周期间迅速减少,这是提前12周CCTG完全缓解的患者。
为了模型这一现象,参数在模型(7)相关的ctl的产量增加了来而参数在模型(7)旨在提高形式来在24周和36周。代表了病毒的清除速率由一些特定的免疫能力通过anti-HBV激活感染治疗,可直接清除乙肝病毒。
结合试验数据列在表中1和2和建模数据表中给出3和4,中药+副词联合治疗可能比单调为抑制乙肝病毒复制提供卓越的功效难以治疗。
比较表中给出的模型参数3- - - - - -6给以下。(一)在48周,疗效差的患者的参数值远小于完全缓解病人的一个。(b)在25 - 48周,反应不良患者的参数值增加而完全缓解病人的一个保持不变。
上面的结果暗示疗效差的患者,治疗的耐药功效(参数)迅速减少,和病毒复制率(参数)迅速增加。
6。讨论
基于实验数据的慢性乙肝患者血清HBV DNA水平和ALT水平,本文介绍了两个微分方程模型(6)和(7)描述了单调的慢性乙肝患者的动力学治疗和中药+副词组合疗法。一个修改项相关的能力杀死被感染的肝细胞包含在模型来描述患者ALT水平的发展。
做一些简化假设,一个可以确定11的13个参数(6)和(7)。仿真结果接近病人的平均HBV DNA水平和平均ALT水平。
基于实验数据(见表2)和仿真结果,可以提出以下假设。
假设(一)。中药和副词的功能,防止完全缓解病人的感染肝细胞免受ctl的受伤;即杀死参数在(6)和(7)变得小于其基线值。
这个假设可以解释为什么完全缓解患者ALT负载下降很快,而HBV DNA水平缓慢下降或增加在第一次12周治疗(见表2,3,4和图5)。
临床上,有些患者NA或中医治疗可能显示血清HBV DNA水平高于基线水平反弹后停止治疗。假设(一)可能解释病人保持防止感染的肝细胞的功能被ctl受伤后停止治疗。
实验数据(见表2(见图)和仿真结果6)表明,中国高基线患者HBV DNA水平,以及e抗原负载和低基线ALT水平可能不会获得完整响应的副词或ctm +副词治疗48周。
完整响应的数值模拟表明,患者在EXG和玻纤,它需要大约6.5和6.8年的治疗让所有被感染的肝细胞取而代之的是正常的如果没有病毒突变将会出现和治疗的功效。
临床上,一个完整的响应慢乙肝患者核苷类似物治疗通常需要更长的时间来获得乙型肝炎表面抗原的损失。这一事实表明,病人的免疫激活的能力可能降低患者的HBV DNA水平降低到很低的水平。
在48周,非常高的功效(见表中给出3和4和图5)的抑制乙肝病毒复制使我们提出第二个假设。
假设(b)。阻断乙型肝炎病毒复制的功效不是生成通过中药和/或独自睡觉。ctl(由变量在(6)和(7)有效控制乙肝病毒复制noncytolytic机制(30.]贡献也阻止乙肝病毒复制。
这个假设可以解释为什么有些病人的HBV DNA水平迅速降低在某个特定的时间在他们的治疗,因为细胞毒性t淋巴细胞的激活noncytolytic机制可能扮演的角色。
基于一个评论文章在乙肝治疗的端点31日)和假设(b),一个人可以提出以下。
假设(c)。为完全缓解慢性乙肝患者核苷类似物治疗,额外的为期一年的整合疗法可使大多数患者保持激活免疫能力(参数在(6)和(7)),导致治疗效果(参数)毕业后巩固治疗。
这个假设可以解释慢性乙型肝炎指南的推荐9给亚太研究协会的肝脏。
口服抗病毒药物,HBeAg-positive患者,治疗时可以停止e抗原血清转化与检测不到病毒dna一直在记录2次至少6个月(32]。
基于假设(c),我们假设完成为期两年的治疗后,患者完全缓解EXG和CTG保持免疫参数不变,回到基线,和有效性参数减少到。模拟演进动力的HBV DNA水平和ALT水平图所示7。观察到治疗的好处。
(一)
(b)
建模的动态副词单调治疗和中药+副词联合治疗也可能提供一些理论解释医学统计结果(见表1)。
自从中药+副词疗法使患者有一个额外的免疫术语(见第三个方程(7)),中药+人明显导致增加的患者比例实现e抗原在实验组(见表1)。
建模分析与实验数据分析激励提出前面的三个假设,这可能解释一些临床经验判断。anti-HBV感染的动力学疗法是非常复杂的。很难建立准确的数学模型来描述。然而,造型动力学anti-HBV感染治疗将使一个更好的理解,预测和设计anti-HBV感染的治疗。
利益冲突
作者没有利益冲突声明。
确认
作者要感谢裁判对他们有价值的评论。作者也希望感谢以下人进行实验:赵丰镇发电厂(天津中医药大学第一附属医院),周我校中医(深圳大学),Mingxiang张(Shenyan第六人民医院),京东雪(山西省中医医院),铁军刘(长春中医药大学附属医院),小玲气(广东省中医医院),Xianbo王(地坛医院附属资本大学医学院),Bingjiu陆(辽宁省中医医院),小君李(302中国军队医院),秦李(福州感染疾病医院),王德文毛(广西中医学院第一附属医院),杨华盛(佑安医院医药大学附属资本),弘治杨(中山大学第三附属医院),Wenxia赵(河南中医学院第一附属医院),勇李(山东中医药大学附属医院),关国亮张(安徽省中医医院),和冯江(隶属于北京中医药大学东直门医院)。这项工作是共同支持的第11个五年计划重点科研项目(没有。2008年zx10005 - 006),中国NNSF(批准号61074192)。