逍遥散对慢性束缚应激大鼠学习记忆障碍的影响

摘要

Xiaoyaosan（XYS）汤剂是一种着名的处方，可以保护神经系统免受压力和治疗肝脏停滞和脾虚综合征（LSSDS）。在该实验中，我们观察到XYS汤对慢性固定应激（CIS）诱导的学习和内存缺陷的影响以及海马蛋白质的变化。我们使用XYS汤剂将CIS诱导的学习和记忆缺陷治疗Rolipram作为阳性控制，使用了体重的变化和行为测试，以确定大鼠是否具有LSSD并具有学习和记忆缺陷。我们使用Western Blotting来确定海马突触后密度蛋白质95（PSD-95）和Sypaptophysin（Syp）的含量。结果表明，XYS可以改善CIS引起的缓慢体重增加的情况，提高学习和记忆能力，逆转肝脏停滞和脾脏缺乏综合征（LSSDS）的症状，增加了PSD-95和SYP的水平在海马神经突触上。这些研究结果表明，通过增加海马神经突触上的PSD-95和SYP的水平并改善突触可塑性，XYS汤可能有助于逆转CIS诱导的学习和记忆缺陷。

1.介绍

学习记忆障碍是中枢神经系统损伤的重要症状[1，2]海马突触可塑性在学习和记忆中起着关键作用[3.].海马体是压力的目标[4］.CIS显著降低海马体积3%-6.3% [5，6]，在海马切片中衰减长期增强（LTP）[7]，并导致海马CA3顶端树突回缩，与雄性大鼠的空间记忆损伤相似[8］.CIS导致海马金字塔神经元的树突萎缩和海马神经递质水平的改变[9］.研究发现的海马中的602基因在CIS中差异表达（每天3小时，为7天的时间）诱导的大鼠，以及海马的566个基因在CIS（每天3小时，每天21天）差异表达）诱导的大鼠[10.］.CIS不仅可以诱导空间学习和记忆缺陷[11.]但也可导致中医肝郁脾虚证（LSSDS）大鼠[12.］.

中医药对慢性病和精神病学有积极作用。宋朝（公元960-1127年）发明的XYS汤含有当归、茯苓、白芍、甘草、柴胡、白术、薄荷、姜．其化学成分包括芍药苷、赛果苷、阿魏酸、苍术醇、甘草酸、姜黄素和薄荷酮[13.]XYS汤在中医临床上主要用于治疗LSSDS和精神障碍[14.，15.]XYS汤具有疏肝、益气、解郁、健脾、养血的作用，是临床上安全有效的方剂。XYS汤具有保护神经系统免受应激的作用[16.]并对LSSDS的治疗起到良好的作用[15.，17.］.

我们最近的研究表明，XOS汤反向CIS诱导的脑衍生的神经熵因子（BDNF）降低，并在额叶和海马CA1次区域中增加酪氨酸羟化酶（TRKB）和神经刺激3（NT-3）[18.］.XYS汤可显著下调瘦素及瘦素受体的含量(ob-R)，在慢性应激大鼠下丘脑基底弓状核(ARC) [19.］.同时，含血清的XYS汤可显著提高氧化应激诱导的海马神经元线粒体膜电位和凋亡率[20.］.

本研究从行为学和海马蛋白变化两方面观察喜仙汤剂对慢性固定应激所致大鼠学习记忆障碍的影响。

2.材料和方法

2.1.动物

成人男性sprague-dawley大鼠（Harlan，印第安纳波利斯，。）称重 g（平均值±标准偏差）用于实验。动物被安置在温度控制的房间中(12小时开灯/12小时关灯周期(6:00 - 18:00开灯)。水和食物是免费提供的。所有实验都是根据美国国立卫生研究院实验室动物护理和使用指南(美国国立卫生研究院出版物第80-23号，1996年修订)进行的。该程序由西弗吉尼亚大学健康科学中心的动物护理和使用委员会批准。

2.2.XYS汤提取物的制备

XYS煎剂由以下干燥的原料组成：150克茯苓沃尔夫（波里亚），300岁 g of芍药白芍，150 g ofglycyrrhiza uralensis费斯。(甘草)，300克Bupleurum Chinense.直流。柴胡，300克当归（奥胺。）DIELS（Radix Angelicae Sinensis），300克白术macrocephala白术，100 g of薄荷Briq。（Herba Menthae）和100克Zingiber Officinale.Rosc。(干姜Recens)。这8种药材均购自北京同仁堂药材公司，在中日友好医院(北京)加工。我们按照《北京市中药材饮片加工管理规定》加工中药材。

2.3.药物和治疗

XYS汤剂(3.854 g/kg/d)由XYS粉与生理盐水混合。盐水用NaCl(购自Fisher Scientific)和去离子水混合。XYS汤剂或生理盐水(i.g)的体积为1 mL/100 g体重。罗利普兰购自a.g. Scientific，溶解于含5%二甲基亚砜(DMSO)的盐水中。注射量为1 mL/kg体重。整个实验过程中，每日1次给予罗利普兰(0.3 mg/mL)。

将大鼠分为4组，即对照组，CIS +盐碱，顺式+ Rolipram组和CIS + XYS组。每个小组有10只大鼠。除了对照组外，所有群体通过整个实验每天全身预防3小时[11.，21.，22.］.整个实验均在CIS前30 min给予生理盐水或罗利普兰或XYS。第21天，在应激后进行运动活动、物体识别或Morris水迷宫等行为测试。

2.4.CIS程序

除对照组外，所有组均暴露于CIS。CIS通过将大鼠置于可呼吸的塑料无盖瓶中3小时来执行 在整个实验过程中，每天h，直至处死大鼠。实验前21天，大鼠学习记忆能力受损，并出现LSSDS症状。对照组可自由获取食物和水，但在应激期间不提供食物和水。

2.5。体重监测和行为测试程序

治疗前记录体重和一般状态。第21天，在应激后进行诸如运动活动、物体识别或Morris水迷宫等行为测试。大鼠在习惯化行为试验前30分钟置于试验室。所有的行为数据都是由一个公正的观察者手工记录的。

2.5.1.运动活动试验

如前所述执行[23.]微小修改。在第21天（图1(一)），在将应力大鼠单独放置在黑色木箱（80×80×40cm）中置于与地板上分为四个相同的方块之后。在5分钟的时间内记录了线路交叉（置于新方形中的所有四个爪子）和后部（从地板上升起的前爪）。

2.5.2.物体识别测试

如前所述进行测试[23.].第21天（图1(一))，每只大鼠在黑木盒内自由活动5 min，作为适应;同时记录运动活动(见运动活动测试部分)。24小时后，老鼠被单独放置在盒子的中心，盒子里有两个相同的物体(位于对角线上的乐高积木)。在5分钟的时间内，分别记录探索每个对象(对象A和对象B)所花费的累计时间。

勘探被定义为触摸或嗅到或接近（在2cm内）物体。在第23天，使用相同的过程测试每个RAT，除了用完全新颖的对象替换其中一个熟悉的对象（对象C替换对象B）。在5分钟内分别记录探索每个物体的累积时间。公式用于计算识别索引（RI）。是探索对象B或物体C的累积时间。为探索对象A的累计时间。

2.5.3。莫里斯水迷宫测验

Morris水迷宫实验进一步证实了XYS在记忆中的作用。该测试如前所述进行[23.]仪器包括一个圆形塑料池（174 直径72.5厘米 位于照明良好的房间内，从游泳池内部可以看到外部提示，游泳池内充满不透明的水（22–24°C）。第21天（图1 (b))，一个可见的圆形平台(直径10厘米)比其中一个象限的水高2厘米。老鼠经过训练，可以游到平台上逃跑。第22天，在四个象限的其中一个区域，一个直径10厘米的隐蔽圆形平台被淹没在水下2厘米处。获取试验(训练逃到隐藏平台)连续进行了3天(6次试验2天，4次试验1天)(图1 (b))。记录每只大鼠的潜伏期(爬上平台的时间)，截止时间为90秒。第25天，在移除平台的情况下进行了探查试验，以评估空间记忆。老鼠被允许游泳90秒。记录进入目标象限的条目数量和平台之前所在的目标象限所花费的时间。

2.6。西方墨点法

处理海马组织，如前所述进行Western blot分析[24.].使用SDS-PAGE分离样品，然后转移至PVDF膜。PSD-95的样本加载数量为10 μ对于SYP，这个值是3 μG。将膜与小鼠抗PSD-95（1：500）或小鼠抗突触球蛋白（1：50000）一起温育。两种抗体购自BD转导实验室。Beta-Actin（1：1000）购自Sigma。用一抗抗体温育膜过夜。洗涤后，将膜与山羊抗小鼠二抗（1：10000，Li-Cor）一起温育1小时。使用800nm波长的荧光扫描仪（Odyssey红外成像系统，Li-Cor Biotechnology）进行特定条带的检测和定量。

2.7。统计分析

除体重和Morris水迷宫获得训练数据采用双因素方差分析外，其余数据均用均值±标准差(SD)表示，采用单因素方差分析。采用Newman-Keuls检验进行事后多重治疗比较。当．

3.结果

３．１．XYS对体重和运动能力的影响

在本实验中，在21天内监测大鼠的体重，以评估XYS的潜在作用。在整个21天内，除对照组外，所有组的体重增加在统计学上都倾向于从对照组减少。经过2周和3周的治疗后，XYS和rolipram导致体重增加较慢。（图2(一个)）治疗没有显示运动活动的显着变化（图2 (b)和2 (c))。

３．２．XYS对物体识别测试的影响

在本实验中，与对照组相比，CIS+生理盐水组的大鼠在物体识别测试中表现出更差的识别指数。与CIS+生理盐水组相比，Rolipram或XYS治疗增加了识别指数（图3.)。

3.3。XYS对莫里斯水迷宫的影响

在实验中，大鼠在3天的采集培训期间逃避延迟的渐变率下降，特别是在CIS +盐水组的第3和第4次采集试验中到达隐藏平台（图4（a）)。CIS +生理盐水组靶象限持续时间较对照组明显减少。与CIS +生理盐水组相比，CIS +罗利普兰组和CIS + XYS组靶象限持续时间明显增加(图)4（b）).作为目标象限中的条目，各组之间没有显著变化（图4（c）)。

3.4。XYS对PSD-95，SYP在海马的影响

在本实验中，Western blotting结果显示CIS +生理盐水组PSD-95明显降低(图)5（a）)和SYP(图5（b）)与对照组相比，CIS+rolipram组和CIS+XYS组的PSD-95显著增加（图5（a）)和SYP(图5（b））在海马中与CIS +盐水组相比（图5)。

4.讨论

本实验旨在探讨XYS对CIS诱导的大鼠学习记忆障碍的作用机制。

在中医中，肝郁证可导致消化不良和体重减轻[25.].CIS能减缓大鼠体重增加，尤其是在早晨给予CIS[26.，27.］.LSSDS的症状包括消化不良、体重减轻、腹泻、食欲不振等。接触压力每天3小时21天导致LSSDS, xy汤可以舒缓肝脏和加强脾,和我们以前的研究表明瘦素受体(ob-R)弓状核可以作为xy的目标在调节下的症状如食欲和体重减轻慢性压力与LSSDS [19.］.正常的肝脾功能对食物和饮料转化为营养起着有益的作用。营养不仅可以保持身体的正常，如有规律的体重增加，也可以保持心理健康，如记忆和学习。

CIS导致对象识别测试中的学习和内存缺陷[28.］.在Morris水迷宫中，慢性应激延长了潜伏期，减少了穿越目标象限的时间[29.]慢性多重应激可延长目标象限内的逃避潜伏期和探索持续时间[30.］.在Morris水迷宫任务中验证了XYS的记忆增强作用[31.，32.］.

突触可塑性是研究学习和记忆能力的神经生物学的重要组成部分[33.]突触是神经元网络和信息传递的关键[34.]神经元突触可塑性的降低和功能缺陷会损害学习记忆能力[35.]PSD-95是突触后膜标记物，SYP是突触前膜标记物[36.］.

PSD-95敲除小鼠或PSD-95突变小鼠有LTP和学习记忆缺陷[37.，38.]慢性束缚应激导致大鼠海马CA3区PSD-95降低，导致学习记忆能力受损[39.]模拟165能明显提高学习记忆能力，并能增加PSD-95的表达[40］.环境富集显著改善脑缺血引起的记忆损伤，并上调右侧大脑中动脉闭塞大鼠同侧皮层和海马PSD-95 mRNA的表达[41.］.

固定应激降低海马SYP的表达[42.].阿尔茨海默病患者发现他们的海马体PSD-95和SYP降低[43.，44.］.阿尔茨海默病患者认知能力下降与海马和皮质突触前囊泡蛋白含量变化相关[45.，46.］.

上述数据表明，XYS可以改善CIS引起的缓慢体重增加的情况，提高学习和记忆能力，逆转肝脏停滞和脾脏缺乏综合征（LSSDS）的症状，并增加PSD-95的水平和Syp在海马神经突触上提高突触可塑性。已从我们之前发表论文引用的XYS汤中的草药鉴定了几组生物活性性质产品[18.，结合我们之前报道的数据，XYS汤剂可改善情绪障碍病理生理学基础上的细胞可塑性和弹性损伤[18.]有一些包裹体显示低剂量XYS（1.927 g/kg/d）含药血清煎剂显著降低神经元凋亡率在体外XYS汤剂(3.854 g/kg/d)可改善慢性固定应激所致的学习记忆障碍体内［20.］.

进一步研究XYS汤不同剂量血清浓度与CIS诱导大鼠学习记忆障碍改善的关系。

道德认同

这项研究得到了中国北京中医药大学伦理委员会的批准。

利益冲突

没有利益冲突。

致谢

国家自然科学基金（30672578号、81072756号）、中国中国杰出青年科学家基金（30825046号）、北京中医药大学创新研究团队（2011CXTD-07）资助贾旭晨。

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