文摘
这单盲、安慰剂对照研究评估协同管理静脉激光血液照射的疗效(ILBI)和服用依那西普在选定的子类型的青少年特发性关节炎(JIA)。道,是肿瘤坏死因子α-阻滞剂贾公认的重要性。激光辐射在动物和人类研究中具有免疫调节作用。14例(我)收到ILBI和9(第二组)患者接受安慰剂的激光。ILBI执行除了贾正在进行药物治疗,包括道。ILBI连续在3套5管理日常会话,有七周时间间隔每组会话。评估使用ACR执行(美国风湿病学院)儿科标准没效果(ACR)在研究登记和10和20周,分别。10周后,85.7%的病人在我没效果满足30组标准,相比只有55.6%的病人在第二组。20周后,两组所有患者30没反应。在我组,92.8%的受试者会见了50没反应,相比安慰剂组中只有55.6%。 One patient in Group I responded best, fulfilling Pedi 70 criteria. If applied synergistically, ILBI and etanercept would have an increased efficacy in promoting JIA remission.
1。介绍
青少年特发性关节炎(JIA)可以被定义为一个炎症异构条件,包括几个亚型的疾病。这个词指的是所有形式的关节炎诊断前16岁和超过6周(1,2]。疾病的流行变化很多关于大陆,研究区域,和人口,但平均来说,一个在世界上有1000儿童贾(3]。
即使目前还没有治愈,在过去的十年已经取得了很大进展的治疗管理,特别是与生物制剂的引入目标特定的炎性细胞因子和信号分子(4,5]。然而,海沃德和华莱士报告说,只有25%到40%的病人与贾庆林实现不活跃的疾病生物药物(4]。
在这种情况下,额外的方法可以提高生物制剂的功效似乎十分重要。值得一提的是,生物药物,服用依那西普,肿瘤坏死因子-α(TNFα融合蛋白抑制剂(见图)1),特别是大量的健康保险系统,在财政上的压力都在欧洲和美国,由于高成本6,7]。
道,是事实的重要性,成为一线生物药物在贾规定。在1999年,它是第一个anti-TNFα代理在美国被批准用于贾(4),和欧洲批准授予后不久,2000年(8]。
在当下,例如,在罗马尼亚,道是唯一的生物制剂治疗,这有其成本完全由罗马尼亚国家医疗保险报销的房子(9]。
这是证明,激光辐射可以作用于免疫系统,降低血清TNFα浓度(10]。有一些数据关于静脉激光血液照射的积极作用(ILBI)在几种疾病11]。也有一些选择的案例报告和较小规模的研究的作者ILBI JIA病人,在会议学报》上发表。
目前,没有随机、安慰剂对照研究的相关性测试协同管理的功效ILBI和贾道。
2。患者和方法
2.1。研究设置
这个前瞻性单盲、安慰剂对照研究了19个月期间,在2011年11月和2013年5月之间。它是由第二圣玛丽紧急儿童医院的儿科诊所,雅西,罗马尼亚,伦理批准上述医疗机构。病人和他们的家属都给予完整的信息;所有的问题都回答他们签署了书面同意。
符合条件的患者8到16岁在入学学习。所有人被诊断出患有贾使用国际风湿病学协会联盟(ILAR)标准(2]。
共23名患者(平均年龄±SD: 12.3±2.9年)都包括在这项研究中,呈现中度和重度的形式,用下面的子类型:扩展oligoarthritis多发性关节炎与消极类风湿因子(RF−),积极多发性关节炎和类风湿因子(RF +)。病人被随机分为两个不对称组,使用块随机的分配比率3:2。组我收到ILBI(60%的患者),和组II(40%的患者)接受安慰剂激光。这也是结合分层随机化,以确保一个良好的平衡在每组关节炎亚型。最初的人口数据和疾病特征如表所示1。
登记病人和他们的父母完全解释ILBI可能的风险和好处。病人和他们的父母都充分认识到存在的安慰剂组,他们保证会在安慰剂组的人会提出,在研究结束时,一个真正的ILBI试验,与激光组的患者,应该他们希望。
在这个盲试验,合格人员进行激光治疗对病人意识到粘附到一个特定的学习小组。因此,它是对这一类的极端重要的人员不影响病人的结果,这方面我们在研究的当务之急。评估,评估病人的临床状态,不知道病人的粘附到一个特定的治疗组,为了避免任何偏见。
排除标准的三个主要群体的形成。排除标准由于贾选择子类型包括在研究:形式的系统性关节炎,enthesitis-related关节炎、持久oligoarthritis,银屑病关节炎,未分化的关节炎,和积极的葡萄膜炎的诊断(2]。第二组的排除标准是由于服用依那西普治疗禁忌症和特别警告:怀孕或性行为活跃的女性患者不使用有效避孕(这种情况被认为是罕见的16岁以下,但是,它应给予适当的注意),积极感染,败血症的风险,肺结核和肝炎的历史,与B或C病毒,恶性肿瘤和淋巴增殖性疾病。这些条件代表关键点,道是启动时,执行和特殊医疗行为如果发生上面的情况,根据国家指导方针和欧洲制造商的建议(8,9]。最后一组排除标准是ILBI和包括畏光、癫痫、历史和年龄在8年。最后一个要求是实现因为小孩子低符合周边静脉(注射)线插入和非常有限的理解本研究设置,即使他们的父母会完全同意所有协议的研究。
主要包括标准持续anti-TNFα用依那西普进行治疗的患者至少3个月,没有获得一个改进至少ACR(美国风湿病学院)儿科30响应(12),在过去的3个月。其他入选标准是活跃的关节炎至少6个月,没有缓解的情况下在过去的6个月,所定义的华莱士et al。13],年龄8 - 16年的入学学习。
止痛剂,包括鸦片、消炎药(甾体和非甾体类),和疾病修饰风湿性关节炎药物(DMARDs)是允许的。详细信息显示在表中2。
所有患者在物理治疗项目和心理支持是可用在整个研究的时期。
2.2。激光设备和协议
两组受试者I-ILBI II-placebo组(14例)和(9)患者接受相同的标准输液激光协议,在非常时刻的辐射光通过光纤进入静脉。安慰剂的病人已经没有有效地接收激光辐射通过静脉光纤连接。
病人不知道他们接受激光辐射或安慰剂,和机密性保证了激光防护眼镜戴的病人。
连续激光治疗了3套5日常会话,有七周时间间隔每组会话。
ILBI协议由三种不同波长(630 nm、536 nm和405 nm)和一个5兆瓦的最大输出功率在连续模式(图2)。为每个波长辐射了10分钟,每班总持续时间30分钟。三种类型的辐射,对于波长,是按照以下顺序:红辐射(630海里)的会话,其次是绿色辐射(536海里)和紫色辐射(405海里)。这个协议实施对所有患者和所有激光研究会话中执行。协议的原因选择提供越来越多的能量进入血液,与更短的波长光子携带更大的比波长较长的光子的能量。所有患者治疗期间躺在治疗床上。
静脉输液的网站访问在前臂的首选地区,但如果没有静脉,备用网站在前臂或背的手。大血管在触诊的标准选择。
激光辐射与无菌光纤输液导管交付,这是通过一只蝴蝶的腔针(大小21 g)周围静脉。蝴蝶针和外部的光纤导管固定在患者的皮肤与胶带(图3)。
过程之前,针插入站点与消毒剂清洗解决方案。大约2 g的局部麻醉膏(2.5%利多卡因和丙胺卡因2.5%)是应用于该网站防止针造成的疼痛。然后,无菌透明薄膜敷料应用上面允许麻醉工作有效,之前获得静脉访问。ILBI过程完成时,蝴蝶和光纤导管提取和一种无菌敷料应用在网站上的粘合剂。
2.3。评估和统计分析
患者最初评估,当参加这项研究。两个评估进行10周和20周,分别从最初的时间。ILBI治疗计划后,第二次评估结果是第二组会议后一周完成,最后评价是在去年的会议后三星期的时间。
安慰剂组中的所有患者想要的好处verum ILBI疗法的研究中,我们成功地记录数据5患者,和四个病人接受ILBI协议仍然是当下。这些发现都不是本研究的目标,他们将不会提出。
每个临床评估的六个变量包括贾(ACR组核心数据12]:关节炎关节的活跃,关节的活动范围有限,医生的全球评估疾病活动的视觉模拟量表(血管),父母或病人的身心整体健康的全球评估血管,身体功能(评估儿童健康评估问卷(CHAQ) [14),得分从0到3 8日常生活活动)和红细胞沉降率(ESR)。提出的原始脉管Giannini et al。12)有一个范围从0到100毫米,0是最好的分数。我们保持规模的长度,但我们修改它的基本长度单位毫米至厘米,获得规模从0到10厘米。我们发现这个尺度改变非常有用,尤其是当孩子用手指指向得分。不仅会一直费力来确定确切的毫米一个孩子指着,但也很难让一个孩子坚持规模如此之多的换算单位。近似进行了最接近的单位厘米,当病人手指被放置在两个连续的单位。保持一致性,医生评估血管被修改以同样的方式,并给出了相应指令来近似。
使用ACR儿科疾病改善评估佩迪(ACR)标准。佩迪ACR 30(50、70和90年,分别地)标准被定义为超过30%的改善(50%、70%和90%,分别地。),至少3的6组核心变量用于评估疾病活动,不超过一个变量恶化了30%以上(12]。
中间值和标准差计算两组可量化的数据。每组之间的差异对初始参数进行评估使用2-sample同方差的以及为95%的置信区间。每组的疾病的结果是测试使用2-sample异方差显著差异以及。的值被认为是显著的,值吗被认为是与。基本统计分析和图表生成使用MS Excel 2010软件。
3所示。结果
最初的人口数据和疾病的特点是两个群体之间的平衡,无统计上显著差异(见表1)。
10周后,ILBI显示更好的改善患者ACR组核心数据的所有六个参数相比安慰剂组(见表3)。
对于ACR没标准,85.7%的病人在我组,而只有55.6%的病人在第二组中,设法满足没效果(参见图30响应4)。所有的病人在两组佩迪遇到了50,70,或90响应。
最终评价,ILBI病人继续显示一个更显著的改善与对照组的患者相比,涵盖所有方面的ACR组核心数据(见表4)。
从两组所有患者完成了30没反应。在我组,92.8%的受试者会见了50没反应,相比安慰剂组中只有55.6%。组只有一个病人我有没70响应,和所有的病人从目前的研究(参见图90没反应5在研究结束的)。
4所示。讨论
贾仍然是一个没有明确的病因病理条件,和一个多因子的方法是首选的解释疾病的原因(1]。治疗发展随着时间的推移,从非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)和糖皮质激素等经典的DMARDs甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶和生物制剂在过去15年。生物制剂目标特定的炎性细胞因子参与,如肿瘤坏死因子α白介素1(摘要意思)和白细胞介素6、以及信号分子参与调节b细胞和t细胞淋巴细胞反应(4,5]。
生物制剂的主要缺点是他们的免疫抑制效应导致机会性感染的风险增加,从轻微到严重(肺结核、病毒性肝炎复活),恶性肿瘤,很少。然而,长期服用依那西普在安全性和有效性贾(日益广泛的认同4,5,15]。
有一些争论道,在贾的剂量。增加剂量的服用依那西普可能不会提供任何额外的好处与不满意孩子应对标准剂量(16]。
由于行政或经济原因,它不可能改变生物剂在这种情况下(9),因此找到一个协同治疗方法增加道,功效是一个重大的挑战。我们的结果证明ILBI确实有益的病人在我组,显示一个更好的疾病改善整个研究。在基线,两组之间没有显著差异的统计分析。ILBI组更好的结果在统计上显著的结果相比安慰剂组,而所有病人不断收到道。
在我们的研究设计中,我们排除一些贾的亚型。我们专注于polyarticular形式的疾病,由于其更严重的进化,扣除的持久oligoarthritis形式。银屑病关节炎和enthesitis-related关节炎JIA病人的每一只占1 - 11% (1,2]。白细胞介素6受体抑制被认为是更有效的系统性关节炎(17]。葡萄膜炎患者被排除在外,如有意见更有利于英夫利昔单抗(18]和Adalimumab [19)(其他anti-TNFα代理),或者Abatacept [20.)(细胞毒性t淋巴球抗原4融合蛋白),在JIA-associated葡萄膜炎的治疗。
关于甾体药物治疗,所有患者从两组收到至少一种皮质类固醇(口服、静脉输液脉冲intraarticular)当参加这项研究。当地实践协议减少剂量或限制使用甾体药物由于高毒性有关。30时没反应,逐渐减少类固醇的剂量或限制intraarticular政府执行。佩迪佩迪50或70响应是一个明确的指示停止皮质类固醇药物逐步撤军。自类固醇药物管理和没反应是如此密切相关,ILBI患者设法减少和避免进一步糖皮质激素与安慰剂相比,更大比例的病人(见图4和5)。
安慰剂组(10到20周后,分别地)实现疾病改善的速度与文献中的数据(21]。小的差异的结果可以解释为安慰剂组的大小,事实上,并不是所有的患者服用依那西普在招生管理时期相同的长度。
在评估,10周后在研究结束时,ILBI病人显示更好的改善所有的ACR组核心参数。所有的差异具有统计学意义(),除了医生的全球评估疾病活动的分数10周后,值为0.268。
从两组所有患者完成了没30响应的研究,以确保道,政府的价值。92.8%的受试者的结果满足协同ILBI 50没反应之后,只有55.6%的病人在安慰剂组相比,证明这种新的治疗方法在贾的重要性。此外,只有一个病人ILBI组有没70响应,而没有安慰剂患者激光得到这一结果。没有一个病人从目前的研究(参见图90没反应5)。
没有副作用与ILBI被观察到。可能最初的恐惧是克服皮肤彻底脱敏针,使用局部麻醉霜。轻微的上呼吸道感染和皮肤反应道,皮下注射部位观察组我和2 3例患者在第二组。与适当的治疗(抗生素和抗组胺药、职责),所有患者可以继续这项研究没有打断道,或ILBI。这些都是常见的副作用服用依那西普(4,5,15,21]。
试图解释ILBI如何促进更好的结果时一起道,导致这个生物剂分子的目标。肿瘤坏死因子α是一个强大的促炎细胞因子浓度增加,血清和贾滑液的病人。它存在于可溶性(sTNFα)和(mTNF附膜形式α)。TNF-mediated生物学获得额外的复杂性从不同的信号通路,通过两种类型的受体介导,TNFR1 TNFR2,也可以在循环和附膜形式存在。这两种受体结合肿瘤坏死因子α分子+溶性淋巴毒素α3 (LTα3)和细胞表面α2β1 LT,原名TNFβ,在结构上类似于TNFα。此外,mTNFα时也可以作为受体循环内源性肿瘤坏死因子α受体或适当的生物制剂与它结合22,23]。
服用依那西普(恩利,随着贸易的名字)是一个融合蛋白组成的细胞外域TNFR2结合人类免疫球蛋白IgG1 Fc的一部分。道,结合sTNFα和mTNFα从而减少炎症肿瘤坏死因子α介导的信号(4]。因为它的结构,它还结合LTα3、肝移植α2β1 (22]。
报道静脉激光辐照改变生理参数在老鼠模型中(24]。激光辐射减少sTNF也证明α在一些动物研究和实验诱导急性炎症在肺10,25]。Mesquita-Ferrari等人说明低级激光疗法(低)减少肿瘤坏死因子引起的α信使rna(信使核糖核酸)表达式1和7天cryoinjury后在大鼠胫骨前肌26]。减少肿瘤坏死因子α信使rna表达的影响也减少sTNF肌肉细胞α和mTNFα,因为sTNFα结果enzymatical mTNF的乳沟α(22]。低强度也被证明是减少mTNF的mRNA水平α在在体外synoviocytes从风湿性关节炎患者27]。
根据这些实验,ILBI能够减少sTNFα滴度和mTNFα膜演示。因此,我们假定常数服用依那西普,数量给病人治疗,能够灭活肿瘤坏死因子α分子有更高的概率。
一个漂亮的新的研究领域所扮演的角色所代表的LT家庭一般炎症,特别是在关节炎(28]。栏中和LTα3和sTNFα与类似的力量,所以,sTNF中和α可以减少竞争,如果LT的浓度α3高。没有证据日期LT封锁栏提供了任何治疗的优势22]。
搜索当前的科学文献,我们发现我们所知没有人研究了激光辐射之间的交互和中尉考虑到激光治疗是减少血清滴度的主要促炎细胞因子(10,25- - - - - -27),值得提高的问题如果ILBI调节免疫反应,也能减少α3、肝移植α2β1生产。
在这样的一个实例,ILBI可以提高道功效通过减少肿瘤坏死因子之间的竞争α和LT家庭,导致更好的病人的反应。
感兴趣的一个新兴领域,关于服用依那西普的行动机制,中心与mTNF交互的功能结果α。目前的证据表明,道徒都作为拮抗剂,通过阻断mTNFα与TNFR1或TNFR2,作为受体激动剂,通过启动反向信号。后者类型的信号导致细胞凋亡,抑制细胞因子或细胞的激活(23]。
Decoster等人表明TNFα首先是形成膜结合蛋白,负责受体downmodulation [29日]。激光辐射可以促进受体down-modulation,细胞激活的情况下,由于服用依那西普对mTNF绑定α(23]。这将导致一个更小的进一步TNF的发生概率α在这些细胞全身反应。
ILBI行动的另一个途径,在平衡炎症,增加抗炎细胞因子浓度(30.]。最近的动物在活的有机体内研究观察到显著有益的抗炎作用低政府诱导类风湿关节炎大鼠(31日]。
又有几个上述机制一致行动。的贡献ILBI道不同作用机制,以及其平衡行动加强抗炎细胞因子途径,仍然是一个对科学界关注的话题。
ILBI,首先由俄罗斯科学家在1981年发现,仍然代表了一种新颖的治疗方法在激光在医学上的应用。这是因为研究主要发表在俄罗斯和西欧和美国仍主要是未知的(11]。在过去的10年中,ILBI开始证明其功效范围广泛的疾病,如糖尿病、慢性肝炎、肝硬化、血脂异常、心血管疾病和自身免疫性疾病11]。
Schumm表明ILBI成功可以应用在多发性硬化症,导致一个高度显著提高生活质量的治疗患者(32]。去年,黄等人报道的有利影响ILBI疗法在氧化应激和线粒体功能障碍受试者患有慢性脊髓损伤造成的创伤(33]。
ILBI据报道也是有价值的辅助肿瘤由于其免疫调节作用[11]。相对较新的数据的地方这种治疗方法在运动医学领域,促进睡眠模式,显著提高警惕,运动员的身体的整体性能34]。
新的挑战是由皮和transmucosal(舌下)激光血液照射由于非侵入性治疗的方面。在一定条件下,这些非侵入性方法可以有类似的功效与ILBI相比,它可以是唯一的选择不顺从的病人静脉穿刺(35]。
5。结论
ILBI和道,增加选择的功效在促进缓解贾的亚型,如果应用表现为协同作用。我们的重要结果证明ILBI的价值严重多发性关节炎的病例。
进一步的研究对激光治疗与肿瘤坏死因子的交互α和肝细胞因子家族可能更准确地解释它的抗炎效果。
利益冲突
无经济利益存在冲突。调查进行了使用一个系统从韦伯医疗GmbH是一家;然而,没有金融公司的支持。
确认
作者要感谢Ingrid Gaischek女士,MSc(格拉茨医科大学的),准备纸和数字。这项研究是由斯特罗纳克医疗集团,奥地利联邦卫生部门科学研究和Eurasia-Pacific Uninet,和德国针灸学院(DAA)。