文摘

临床报告的证据表明针灸有承诺对轻度认知障碍(MCI)的影响。然而,这仍然是未知的,通过什么方式针灸可以调节大脑网络涉及MCI。在最近的研究中,多元格兰杰因果分析(mGCA)采用比较大脑网络的区际有效连接不同针刺深度(深度针灸、DA;肤浅的针灸,SA)和在不同的认知状态,这是MCI和健康控制(HC)。DA在MCI KI3结果表明,背外侧前额叶皮层和海马成为中央枢纽和重要因果相互影响,但在HC重要哒。此外,只有几个脑区显著因果相互作用在MCI SA后,甚至一些大脑区域在HC SA之后。我们的研究结果表明,针灸在KI3不同的认知状态和不同针刺深度可能引起不同的有效的大脑网络的连接性,重组和DA在MCI KI3可以诱导和更广泛有效的连接性最强的相关在MCI针灸的治疗效果。这项研究证明了针灸的相对功能特异性在MCI KI3和针刺深度发挥重要作用在针灸治疗。

1。介绍

轻度认知障碍(MCI)是关键和热点cognitive-brain研究。痴呆的发病率普遍承认随着年龄的增加极大地。苏萨和同事报告说,老年痴呆症作出了最大的贡献在中国残疾,古巴、多米尼加共和国、墨西哥、秘鲁和印度城市(1]。痴呆是一个主要的死亡原因在美国但underrecognized绝症。生存中值为478天,6个月内死亡的概率是24.7%2]。多变量分析表明,痴呆和认知障碍是目前为止最强烈和独立相关的慢性疾病(3]。越来越多的证据表明,认知功能可能是一个微妙的损失症状早期过渡到广告(4]。MCI是正常老化之间的中间状态和阿尔茨海默病(AD)是世界上最常见的痴呆症(5,6]。MCI代表一个重要的危险因素的发展痴呆(4调查[]和是一个适当的条件4,7]。还需要进一步的研究在治疗延迟与MCI向AD转换的4]。然而,没有足够的证据表明,药物可以延缓痴呆长期发展和转换1,6]。较低的可行的补充和替代疗法的副作用,如针灸和锻炼,显示一些好处(8,9]。使用针灸作为一种辅助治疗方法治疗各种神经系统疾病,包括MCI和广告,在世界的某些地方很受欢迎(10]。尽管公众接受和有前途的影响,潜在的神经机制仍然是难以捉摸的。

自1990年代末以来,功能性磁共振成像(fMRI)已经被用于研究针灸的潜在机制11),尤其是穴位相对特异性功能。神经影像学研究表明,针灸的主要效应是由中枢神经系统(12- - - - - -20.),和针灸可以激活某些cognitive-related地区广告和MCI患者(9]。KI3是一种最常用的穴位治疗认知障碍(21]。我们之前的研究也表明,针灸在KI3可以激活cognitive-related特定区域(22- - - - - -25]。

然而,有几个问题在功能磁共振成像研究的针灸。首先,大多数这些研究已经进行健康受试者(12- - - - - -20.]。然而,穴位的选择通常有一个非常广泛的治疗行为相关的人体功能状态的理论的基础上,中国传统医学(中医)。人们普遍认为针灸发挥自我平衡的作用,从而可能产生更大的影响病理失调患者与健康对照组相比(HC) [7,26,27]。因此,探索脑功能诱发的针灸病人可能进一步有助于阐明其机制。此外,大多数功能磁共振成像研究关注的急性效应引起的大脑活动模式的比较针灸穴位和nonacupoint,或不同的穴位。然而,很少有研究评估的调制效应poststimulus静息状态的网络(工匠们)由不同的针刺深度(DA,针灸;SA,肤浅的针灸)虽然针刺深度也是针灸的特异性的关键根据中医理论。主要对这个领域的兴趣因此这些不同的针刺深度是否引起相似或不同的反应。深针灸可能更好地与它接近重叠提升神经追踪比皮肤传入纤维的密度(28]。此外,股价一直认为减少非特异性的治疗效果而引发大多数针刺效应(29日]。因此,比较大脑区域的连接模式调制通过DA与影响调制SA可能提供精确和特定的调节模式有关针灸的治疗效果。

此外,许多研究通常采用block-designed fMRI模式符合“开关”规范。但是,针灸具有时变特征引起的响应函数(15- - - - - -18]。近年来,一些研究开始关注持续针灸的效果及其影响postacupuncture工匠们的功能连通性分析,这是一种无向图分析大脑不同区域之间的时间相关性(7,14,16]。然而,是知之甚少的方向和强度,这些脑区之间的信息流动通过针灸调制。区际因果相互作用的进一步研究可能有助于解释神经生理学行动潜在针灸(20.,23]。最近,一个新多元格兰杰因果分析(mGCA)引入了一个有效的连接方法来分析直接因果从功能磁共振成像数据在多个脑区之间的相互作用20.,23,30.- - - - - -33]。通过探索这种方法分析激活区域诱发的因果影响针灸,我们可以占其调节同时对多个相关区域的影响。

基于前面的研究中,我们采用mGCA评估多个脑区之间的有效连接模式后针灸在MCI患者和HC KI3 DA和SA状态。通过检查的方向性和强度之间的因果影响多个脑区后针灸在MCI患者和HC KI3 DA和SA状态,我们可以发现是否有相对具体的调节效应在不同认知状态(MCI和HC)和不同不同深度的针刺(DA和SA)。通过检测针灸的功能特异性不同认知状态和不同深度的针刺postresting针灸期间,我们可以进一步证明探索针灸效应的相对特异性功能。

2。材料和方法

2.1。主题

总共24研究中受试者招募。12 MCI患者(1男性和11个女性;年龄年;患者的;7中学教育和5大学学位)和12的同龄HC科目(4 8男性和女性;年龄年;患者的;9中学教育和3大学学位)包括在内。所有受试者右手正常或corrected-to-normal愿景和针灸天真根据爱丁堡偏手性库存(34]。MCI患者诊断用遗忘MCI的标准(35细微精神状态检查),(MMSE)评分> 25 (36)和临床痴呆评定(CDR)量表得分为0.5 (37]。对象被排除在外,如果他们有严重的医学、神经,或精神疾病,或如果他们服用药物或其他物质来影响脑功能,或如果他们有任何禁忌症暴露在高磁场。在充分研究的解释,所有受试者签署知情同意。所有协议都是通过当地的人类研究小组委员会,进行符合赫尔辛基宣言。

2.2。实验程序

对于每一个主题,功能运行持续15分钟的实验包括四个阶段(图1 (b))。在第一阶段,一个静止状态(REST)首次进行扫描基线控制6分钟没有任何刺激。在第二个阶段,穴位的针灸针被插入KI3(译著,位于内踝之间的抑郁和脚跟腱,人物1(一))的右腿,保持1分钟。在第三阶段,2分钟的针是操纵旋转针的速度每分钟120次的频率和60°角。最后,另一个其他扫描进行了6分钟没有任何刺激。所有的参与者被要求保持放松没有从事任何心理任务。为了便于致盲,他们也要求闭着眼睛在fMRI扫描,以阻止他们实际上观察程序。根据参与者的报告扫描后,他们肯定在整个过程中保持清醒。标准针灸针,这是由铁磁钢,然而,在fMRI研究有几个原因问题,如由扫描仪的磁场吸引,重要图像扭曲,和信号辍学,当定位接近甚至加热由于射频(RF)的吸收。似乎非铁磁性的金属针的最佳选择穴位外的发射线圈(38]。因此,针灸刺激是由银色针直径0.35毫米和25毫米的长度(含银量85%以上,针灸供应公司在苏州,中国)。针灸过程是由相同的经历和注册针灸师在所有科目。

我们使用两个功能运行(DA和SA)对于每一个主题,但只有一个单一的刺激期期间被这些两分。垂直针插入的深度达1 - 2厘米,但在SA 1 - 2毫米。而不是插入深度,其他操作方法都是相同的在DA和SA组。两分的演讲顺序是随机的和平衡的整个人口,和每一个参与者执行每周只有一个运行为了消除潜在的长期影响针灸后管理。所有参与者都不了解这些运行的顺序被执行。

针灸在每个扫描,受试者询问疼痛、压力、疼痛、沉重,丰满,温暖,凉爽,麻木、刺痛,钝或锐痛,其他感觉他们感到刺激期间(15,20.,39]。10点视觉模拟量表(血管),比例在0 =没有感觉,1 - 3 =温和,4 - 6 =温和,7 - 8 =强,9 =严重,和10 =难以忍受的感觉,采用self-rate deqi感觉的强度(15,39,40]。定量总结完整多元的广度和深度,为每个主题,得气感觉血管指数计算(15,20.,39]。

2.3。fmri扫描过程

磁共振成像数据收集从3 t磁共振扫描器。标准的鸟笼头线圈,以及抑制泡沫垫头运动和减少扫描噪音降到最低。对于每一个主题,功能扫描针灸刺激被解剖后扫描。大脑扫描覆盖整个包括小脑和脑干。三十轴向片获得使用T2 *三单发,gradient-recalled回波平面成像(EPI)序列(TR = 2000毫秒,TE = 30 ms, FOV = 220毫米×220毫米,矩阵= 64×64,厚度= 4毫米,切空间= 1毫米,翻转角度= 77°)。高分辨率结构信息在每个主题也获得了使用三维(3 d) MRI序列和体素1毫米大小³解剖定位(TR = 2.1 s, TE = 4.6毫秒,FOV = 230毫米×230毫米,矩阵= 256×256,切片厚度= 1毫米,翻转角度= 8°)。

2.4。功能磁共振成像数据分析

使用统计参数映射执行预处理软件(SPM5,http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)。最初,前五个时间点丢弃为了避免最初的核磁共振信号的不稳定(40]。的图像数据进行了slice-timing校正和调整使用最小平方最小化头部运动。所有的受试者头部动作超过1毫米在任何轴和头部旋转大于1度。平均图像从重新创建卷co-registered主体的个体结构体积t1加权图像(20.]。然后,图像归一化标准EPI模板和re-sampled立体像素大小的2毫米×2毫米×2毫米(41]。随后,这些数据被使用带通滤波器过滤(0.01 -0.08赫兹)减少低频漂移和高频噪声的影响42,43]。最后,图像平滑空间使用6毫米full-width-at-half最大(应用各向同性高斯内核。

考虑的持续影响针灸,针灸作为基线前的休息时间。对于每一个主题,大胆的反应的差异估计每体素在整个大脑利用一般线性模型(GLM) SPM5。获得的地图在个体水平然后进入“随机效应”分析框架的一个示例以及总结统计(未调整的)。统计地图显示针灸的大脑活动,以应对急性效应,从而功能定义ROI。每个峰体素与最近的10个邻国被定义为一组ROI。考虑到解剖学科之间方差,科目的峰压和科目的roi是定义在个人地图如下。给定组ROI作为一个面具,然后基于个体地图和最大的体素价值在这个面具作为科目的体素达到顶峰。roi选择基于针灸刺激的结果。首先,poststimulus休息段时间序列的大胆的选择信号强度从这些选定的roi。然后,时间序列平均在压在每一个ROI和标准化的对象分别为每个组形成一个向量/投资回报率(20.]。

为了描述的有效连接postacupuncture休息期间(30.],mGCA用来探测因果脑区之间的相互作用通过计算直接传递函数(DTF)的多变量自回归模型选择roi的时间进程20.,23]。基于格兰杰因果关系的原则,DTF呈现在多元配方(44]。因此,DTF可以有效地模型固有的多变量神经网络的性质。MATLAB7算法编码(MathWorks Inc .) (20.]。有效连接图构造使用连接线路的厚度和箭头表示因果关系的强度和方向的影响。只有链接显示显著有效的连接了网络)。图形可视化使用Pajek软件(http://vlado.fmf.uni-lj.si/pub/networks/pajek/)。

3所示。结果

3.1。心理物理反应

的患病率deqi感觉被表示为个体的百分比在报道的感觉(图2(一个))。差异确实存在对感觉的类型。MCI和HC组、疼痛、麻木、丰满,温暖,和沉重被发现比SA DA更频繁。无论是DA或SA,温暖和刺痛被发现在MCI组比HC组更频繁。

感觉的强度是表示为平均分数±S.E.(图2 (b))。差异也存在对感觉的类型。MCI和HC组,酸痛的感觉,麻木、丰满,温暖是强达比SA。两种情况下,统计分析发现MCI和HC组之间无显著差异对这些感觉的强度。

3.2。针灸mGCA休息大脑网络调制的结果

在这项研究中,我们探讨了因果相互作用中,在休息大脑网络调制通过针灸在MCI KI3和HC, DA和SA。休息大脑网络的有效连接模式被描述为有向图。连接线路的厚度方向的箭头表示因果关系的强度和方向(绿线在图的影响3)。只有显著有效的连接()提出了图。

针灸在MCI-Deep KI3后,mGCA结果表明,背外侧前额叶皮层(DLPFC)和海马(Hipp)成为中央枢纽。DLPFC收到因果流入大脑中大部分节点网络,包括丘脑、岛叶、颞中回(MTG),和初级运动皮层(M1)。从DLPFC Hipp收到因果流入,前扣带皮层(ACC),眶额皮层(OFC),尾状。此外,脑岛接到丘脑因果流入。楔前叶(PreCN)收到ACC因果流入和梭状回(FG)。二级躯体感觉皮层(他们)接到脑岛和DLPFC因果流入。DLPFC Declive收到尾因果流入,M1,小舌。有着很强的因果从丘脑脑岛和DLPFC流入,从脑岛到他们和DLPFC Declive从尾状,从Hipp离岸金融中心,和ACC PreCN Hipp。利益,我们发现不仅DLPFC和Hipp中央枢纽,对彼此也有显著的因果影响。的道路权重的MCI-Deep mGCA结果列在下表中1有重大联系蓝色所示。

值得注意的是,这些大脑的几个区域(上面提到的Hipp和DLPFC)也有显著的因果相互作用后针灸在HC-Deep KI3,但他们更比MCI-Deep noncohesive。针灸在HC-Deep KI3后,mGCA结果表明Hipp,离岸金融中心,DLPFC,小舌成为中央枢纽。有着很强的因果流入Hipp ACC和离岸金融中心,从DLPFC Declive小舌,MTG离岸金融中心,从楔片到PreCN,脑岛DLPFC和壳核、尾状核和DLPFC Hipp,和丘脑OFC和脑岛。的道路权重的HC-Deep mGCA结果列在下表中2有重大联系蓝色所示。

只有几个脑区显著因果相互作用后针灸在MCI-Shallow KI3。针灸后在MCI-Shallow KI3 mGCA结果表明有因果流入pMCC和楔片PreCN MPFC楔片,从核到成品,从M1到初级躯体感觉皮层(SI)、丘脑和脑岛。的道路权重的MCI-shallow mGCA结果列在下表中3有重大联系蓝色所示。同样值得注意的是,一些大脑区域有明显的因果相互作用后针灸在HC-Shallow KI3。

4所示。讨论

KI3是最常用的穴位之一,证明有不同功效的治疗痴呆(15]。我们以往的研究表明,针灸在KI3可以激活cognitive-related特定区域(22- - - - - -25]。在这项研究中,我们进一步调查的有效连接postacupuncture休息大脑网络在不同的认知状态和不同针灸KI3深度。

之前的功能连通性分析主要集中在关联模式,和这种方法仅限于评估脑区功能连接到最初选择种子,无法直接描述多个脑区之间的相互作用20.]。很少有研究关注的方向和强度,这些脑区之间的信息流动通过针灸调制。有效连接poststimulus休息大脑的神经机制可能构成MCI的针灸治疗,但很少有研究调查。通过可视化的有效连接,我们可以获得的方向和强度多个脑区之间的信息流动在针刺后的静息状态的网络。在这项研究中,一个新mGCA来探索特定的有效连接poststimulus KI3针灸后休息。我们的研究结果表明,针灸在不同认知状态和不同针灸KI3深处可能发挥异构调节因果相互作用影响的大脑区域在poststimulus静息状态。这些不同的有效连接模式可能与针灸临床设置的特殊效果20.,23]。我们的发现可能有助于理解基本的神经生理学机制针灸的特异性。

根据mGCA结果针灸在MCI-Deep KI3之后,我们发现,大脑区域广泛的因果相互作用,主要定位在DLPFC Hipp、丘脑、脑岛、Declive, MTG, ACC,离岸金融中心,尾状。mGCA结果表明DLPFC Hipp成为中央枢纽和因果有很重大的影响。DLPFC收到因果流入大脑中大部分节点网络,包括丘脑、脑岛、MTG和M1。一项研究表明,DLPFC断开连接可能在MCI患者认知障碍的基板(45]。DLPFC扮演一个角色在维持注意和工作记忆46,47]。DLPFC损伤可以削弱短期记忆并导致困难抑制反应(46]。此外,DLPFC最近被发现参与展示自我控制47]。对DLPFC可以调节的抑制的兴奋性的大脑区域网络,同侧和对侧的上半球,提高HC或恢复功能的自适应均衡MCI (48]。此外,Hipp收到从DLPFC因果流入,ACC,离岸金融中心,尾状。此外,脑岛收到强烈的因果流入丘脑。一项研究显示,与海马相关的连接异常在MCI (49]。实用结果表明,海马皮质激活静息的MCI患者,减少与年龄和education-matched健康老人控制(50]。海马体中扮演着重要角色在一个分布式网络支持内存编码和检索(51]。1768年的荟萃分析功能神经成像实验显示四个功能不同的地区人类的脑岛,映射到社会情感、感觉运动,olfactory-gustatory,大脑的认知网络(52]。异常的脑岛功能网络与情景记忆遗忘轻度认知障碍(下降53]。丘脑功能连接海马体的扩展海马系统(54]。文献似乎支持这一假设的皮质MTL专业化,至于他们参与记忆和熟悉过程,也可能扩展到离散的丘脑区域(55]。功能连通性之间的左侧丘脑和一组区域在MCI下降,增加功能连通性之间的左丘脑和右丘脑在MCI (56]。DLPFC连接性IPL和丘脑明显与病人的认知能力来衡量minimental状态检查,时钟测试,和加州言语学习考试成绩(57]。因此,因果相互作用与这些cognitive-related区域后DA可能与MCI的针灸治疗的疗效。

此外,我们还发现,海马体和DLPFC与cognitive-related区域上面提到的也有相当因果相互作用后针灸在HC-Deep KI3。相比,在MCI,因果相互作用显著noncohesive HC。许多研究表明,有特定功能的变化相比,MCI患者的大脑随着年龄的增长,education-matched健康老人控制(45,50]。针灸发挥自我平衡的作用,从而可能产生更大的影响病理失调患者相比,HC (7,26,27]。HC,针灸的效果是虚弱的。我们的结果表明,有不同的有效的连接性postacupuncture KI3在不同认知状态,和针灸的效果是MCI的价格相比HC更强。

此外,只有几个脑区显著因果相互作用后在MCI-Shallow针灸。最有趣的是,没有脑区显著因果相互作用后在HC-Shallow针灸。mGCA结果证明有效连接的postacupuncture KI3针刺浅的很弱。此外,针刺的效应在KI3 postacupuncture HC-Shallow太弱唤起因果相互作用。深插入针影响几个结构包括皮肤、肌肉筋膜、肌肉、穴位可能重叠与他们接近提升神经追踪比皮肤传入纤维的密度(28]。肌肉传入影响更多的受体来实现一个特殊的临床效果比皮肤传入从浅针的插入。因此,强有效的连接与cognitive-related地区后DA可能表明,深层肌肉针灸有更好的治疗轻度认知功能障碍的治疗效果。DA和SA之间的异构有效连接模式可能表明针灸的肌肉传入纤维的重要性。心理物理反应的结果表明,有不同的两种疾病的患病率和强度的感觉。疼痛、麻木、丰满和温暖是更频繁和更强的达比SA。针灸效果更好,如果基于中医的感觉更强。但是,一项研究表明,针灸针针刺刺激在两个不同的深度,肤浅,深不引起明显不同大胆的反应(58]。这个结果可能与错误的设计块设计在HC和针灸。此外,作者还指出,这项研究的参与者是健康的人,有可能是肤浅的和深针灸可能有不同的影响,当被用于治疗患有病理学。我们的结果表明,有不同的有效连接postacupuncture KI3针刺不同的深度,和针灸的效果更强的DA与SA。

总之,结果表明,针灸在不同的认知状态和不同针灸穴位KI3深度可能引起不同的重组的有效连接在不同的神经子系统,和针灸在KI3 MCI-Deep能引起最强烈和更广泛有效的连接与MCI的针灸治疗的疗效。

5。结论

目前的研究表明,显著提高相关性的cognitive-related大脑区域后针灸的治疗效果可能与MCI的针灸治疗。我们的结果也表明了,存在更紧密有效的连接模式在poststimulus静止状态后针灸的穴位KI3 MCI患者相比,HC, DA SA相比,强有效的连接模式和针灸效应可能会持续很长一段即使针刺过程终止。我们建议休息大脑网络的独特的调制模式归因于特定效应诱发的针灸在不同的认知状态和不同针刺深度。研究表明,穴位可以发挥更好的作用在针的合适的深度和疾病状态。这初步发现可能提供一个新的线索解读针灸效应的相对特异性功能。我们的发现可能有助于理解神经生理学机制针灸治疗的特异性和雇佣KI3 MCI的临床实践。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金批准号。81173354和81173354下,中央大学的基础研究基金,北京新星计划(批准号Z111101054511116),北京市自然科学基金(批准号4122082),国家重点基础研究发展计划(973)资助。2010 cb530506,广东省自然科学基金批准号。10451810101005862和10451810101005862下,广东省中医和政府在批准号20111032。