文摘
许多制度化的病人和他们的卫生保健提供者不满意当前的泻药治疗。本研究比较治疗效果、安全性和泻药配方的成本(CCH1)和乳果糖对便秘患者长期停留。double-dummy在这个双盲,安慰剂对照试验中,我们随机的93居民慢性便秘从两个长期护理设施在台湾接受和乳果糖CCH1安慰剂或CCH1安慰剂和乳果糖为8周,4周没有进行跟踪研究药物。两种治疗方法对患者有效且耐受性良好,但CCH1产生更自然排便,减少直肠治疗,拯救泻药,量小,泻药成本低于乳果糖治疗期间。没有发现显著差异在凳子上的一致性,粪便量,全球评估,和安全问题。总之,我们的研究结果表明,CCH1可能效果更佳,可以作为一个替代选择乳果糖治疗便秘长期护理。
1。介绍
便秘常常被认为是一个微不足道的医学问题,它可以与mild-to-extreme痛苦和有潜在危险的并发症(1]。几乎一半的病人65岁以上报道便秘或定期使用泻药2]。在护理设施,72.7%的患者至少有一个沉淀共病条件便秘,和77.6%的居民接受至少一种药物可能导致便秘的发生(3]。因此,便秘在长期护理更高的患病率高达74%的养老院居民每日使用泻药(4]。事实上,便秘经常导致恶化[健康相关的生活质量5),也会增加便秘护理的时间和经济成本在长期停留6]。
不满意传统疗法,有一种趋势,草药使用大幅增加,在美国,超过三分之一的美国人使用补充和替代医学(CAM)在过去的一年里7]。在台湾,有超过95%的公民医疗保险在国民健康保险覆盖系统。中药的使用也是由公司报销,和所有合格的台湾居民可以自由选择西医或中医(中医)8]。在台湾的一项全国性调查报告152564人参观了中医诊所只对便秘在2004年(9]。便秘也是三大主要诊断的综合医院在台湾的传统医学中心(10]。
事实上,中医一直在亚洲的主要系统医学几千年了。根据中医理论,便秘一般可以分为过度和不足综合征(应,杨,气或血缺乏),基于底层病因(11,12]。关于综合症杨缺乏,不足而造成的一种病理状态”杨“能源与减少导致气候变暖,激活能量减少函数(包括胃肠道系统),减少代谢活动,不耐寒冷,等等(13,14]。”Wen-Pi唐”,来自一个经典中医的书命名黔锦芳(第15章)在唐代(公元652年),是一个著名的公式,常用在亚洲对便秘的“杨缺乏“类型(15,16]。它是由五个草本植物(傅任沈,Gan江之子,黄达,Gan曹)[15,16]。通过这些草药的联合行动,黄达担任通便的药物与其余四个草药的助理制定加强的能量杨(14,16]。从中医的观点,大多数患者便秘的杨不足是虚弱的老年人或长期患病的病人11,15]。由于许多居民在疗养院并发症的独立开展老年人,他们大部分的便秘可能归因于杨在某种程度上缺乏。因此,我们之前随机安慰剂对照表明CCH1(表1),一个草药配方修改从“Wen-Pi唐”,是安全有效的治疗便秘的人群在疗养院17]。
尽管对凸轮的热情,高质量的比较研究草药补充剂和西医的便秘是有限的(18,19]。从文学的评论,渗透泻药是有效的老年人和耐受性良好1,20.]。在英国,最常用的渗透剂乳果糖(21),在台湾也普遍使用。因此,我们旨在比较疗效,安全,CCH1成本和乳果糖治疗便秘长期护理。
2。材料和方法
2.1。参与者
参与者被两个养老院的居民在台湾。他们通常从一个围绕教学医院医疗在同一个社区。这项研究是2008年8月至2010年4月进行的。包含和排除标准如表所示2。
执行的研究是符合赫尔辛基宣言的原则,遵循“良好的临床实践指南。研究研究伦理委员会批准的协议是国立台湾大学医院之前进行。
2.2。研究药物
从草药制剂太阳10国际制药公司,一个合格的制造商集中草药提取物具有良好的生产实践。草药被验证在台湾布里研究所的基础上指定的标准台湾中医药典(2004年版)。筛查重金属污染、农药和aflatonix执行以确保安全供人类食用。质量控制和标准化CCH1,草药制剂在单个批处理执行,以确保一致性的质量。的指标成分CCH1通过高效液相色谱法(HPLC)进行了分析。煎煮提取后,草药准备集中到粉形式和装在密封的不透明铝箔袋。
参考的双盲,安慰剂对照试验的草药配方(22),安慰剂CCH1是同样颜色的淀粉做的,装在一个相同的包和CCH1同一家公司生产的。与其他引用的研究对于老年便秘患者,50%的葡萄糖水作为安慰剂对照的乳果糖(23]。类似的粘度和乳果糖和味道,安慰剂的乳果糖在我们的研究中是同一家公司生产的乳果糖糖浆,葡萄糖组成的500毫克,2毫克xanthum口香糖(多糖作为食品添加剂以增加液体的粘度),0.01毫克日落黄色自由现金流量(人造色素允许被添加到食物),纯净水和497.99毫克每克的内容。成分的安慰剂在这项研究中,没有任何已知的通便效果与研究药物或药物相互作用的存在。
2.3。研究设计
double-dummy这双盲,安慰剂对照研究有两个平行组8周的总治疗阶段。8周的治疗后,随访一个月没有研究药物(CCH1或乳果糖)和安慰剂除了救援泻药的氧化镁(分别)。获得基线信息,所有病人的试车期2周没有泻药只并发使用CCH1安慰剂和乳果糖安慰剂对伦理问题和测试随机化前合规。
引用的国家注册护士协会的指导方针24),每日大便的日记都是由注册护士助理从磨合过程的开始到完成研究,包括大便频率、粪便一致性、粪便量,和使用治疗直肠(RT;灌肠、栓剂使用或数字操作)。粪便一致性是由布里斯托尔记录粪便形成规模,范围从1(单独的硬块,像坚果)到7(水,没有坚实的部分)25]。大便量分为三类(小、中等和大)根据国家指导方针(24]。此外,肠道例行的协议是:如果没有排便(BM)第三天,照顾者给bisacodyl栓剂或甘油球3天;如果没有BM栓剂插入8小时后,灌肠。同时,必要的时候,照顾者可以应用数字操纵手动删除硬凳子或刺激直肠。因此,肠道性能在凳子上日记可能意味着便秘临床的严重程度。
考虑实际情况的长期护理,医生通常开泻药使用不同剂量根据便秘的严重程度的基础上,凳子的日记。参与者被分为三组首次剂量研究药物灌肠的频率和每周自发排便(座)试车期间。在灌肠超过一周一次被认为是a组居民收到灌肠一周一次或每周不到三座属于组b座的频率每周3至7次被称为组c .参与者平均每天超过一座在试车期间被排除在外。
居民随机研究药物根据电脑随机安排。随机分层是基于便秘和Barthel的严重程度指数(26规模),用来测量功能表现日常生活的基本活动。分配隐藏是由封闭作业按顺序编号,相同的,和两个信封密封根据分配序列在每个分层组。研究药物和安慰剂的包装是没有区别的,他们经过一个独立的随机化分配研究助理在一个单独的办公室。所有人参与的行为和管理研究对个别病人治疗在研究过程中也不清楚。
2.4。干预措施
实验组收到初始剂量的4.5 / 3.0/1.5通用CCH1粉与每天45/30/15毫升乳果糖安慰剂组A / B / C,分别。活动比较器组给予的初始剂量45/30/15 3.0/1.5 / 4.5毫升乳果糖与通用汽车每天CCH1安慰剂组A / B / C,分别。如果最优肠道性能(27](3座/周3座/天没有任何治疗直肠)没有达到,研究药物滴定的每周增加“1.5通用的CCH1和15毫升的实验组乳果糖安慰剂”或“15毫升的乳果糖和1.5通用CCH1安慰剂比较器组”,直到每日最大剂量的6.0通用CCH1 60毫升乳果糖/乳果糖/ CCH1安慰剂或安慰剂。每日用量超过3.0通用CCH1 / CCH1安慰剂或超过30毫升的乳果糖/乳果糖安慰剂是划分规定的剂量。
在整个研究期间12周,分别是唯一拯救口服泻药允许被使用。在周1 - 8的治疗阶段,如果优化肠道性能没有达到的最大剂量下研究药物,分别被蒙蔽的初级保健医生和添加滴定每周(增加了750毫克/天一周一次,最大剂量的2.0克/天)。
2.5。评估
参与者每周访问一个初级医师执照的传统医学和中医在整个研究期间的12周。座被定义为粪便通道没有数字操纵和没有使用栓剂或灌肠在同一天。乳果糖的成本计算,采用来自台湾的国民健康保险的报销付款。临床实验的成本分配到产品(CCH1)是来自当前批发分销商定价。5分李克特量表使用,功效的全球评估是评估病人自己或他们的主要照顾者,如果他们的认知障碍。
2.6。功效
座的频率在周1 - 4,5 - 8和9 - 12测量主要功效。次要终点包括(1)RT的频率在周1 - 4,5 - 8,9 - 12;(2)每周的救援泻药使用在周1 - 4,5 - 8,9 - 12;(3)weeky泻药成本在治疗阶段,周1 - 4和5 - 8;布里斯托(4)平均得分范围在周1 - 4,5 - 8,9 - 12;(5)意味着不同粪便量的比例(小、中等和大)每周在周1 - 4,5 - 8,9 - 12;(6)全球评估疗效的治疗阶段;(7)在整个研究期间累积的不良事件发生率。
2.7。安全
安全评价包括不良事件和严重不良事件报告、生命体征、体检结果,和实验室结果。不良事件监测与综合症状问卷以及临床实验室检测,包括完整的血细胞计数、血浆糖、天冬氨酸转氨酶,丙氨酸转氨酶、总胆红素、碱性磷酸酶、尿素氮、肌酐,白蛋白,促甲状腺激素,免费的甲状腺素,钠、钾、钙、磷、镁、尿酸、甘油三酯、总胆固醇治疗之前和之后在一个合格的实验室。
2.8。统计分析
一个意图治疗分析所有患者进行随机治疗。所有患者至少一剂研究药物的随机化后被包括在安全分析。最后观察结转分析是进行任何缺失数据的主要或次要结果除了全球评估疗效和不良反应。因为主要功效和一些次要终点是测量结果在不同的时间段,Bonferroni调整为多个比较被用来评估这些多个测试的统计学意义。使用SPSS统计分析软件版本13(美国SPSS,芝加哥,IL)。使用学生的数字数据进行比较t以及或Mann-WhitneyU测试。的配对t以及用于个人肠治疗前后的性能比较。一个测试或Fisher精确检验在适当的地方被用来比较患者不良事件的数量,功效的全球评估,分类数据的患者两组间基线期的特征。这些比较都是双向的α0.05水平。
2.9。样本大小的考虑
基于之前的临床试验CCH1和系统回顾的方法建议17,21座),每周的标准差均值约为2.0。总样本量约93名患者需要检测治疗之间的平均差1.5每周排便的假设下90%的力量,一个双向的α0.05和备抵价值退出率20%。
3所示。结果
3.1。参与者,研究行为,完成
共有120名参与者签署知情同意筛选资格;93人(77.5%)满足入选标准,随机。排斥的原因如图所示1。超过80%的93年入学大于60岁的患者平均年龄为73.5,54.8%是女性。患者基线特征相似,两治疗组(所有;表3)。共有20例(21.5%)患者在治疗阶段退出试验(1 - 8周):5 (11.4%)CCH1组和15(30.6%)乳果糖组()。15岁辍学的乳果糖组,8人有严重不良事件和住院(肺炎:2、急性胃肠炎:2、上消化道出血:1、尿路感染:1,肠梗阻:1,和蜂窝织炎:1);二人撤回了他们的同意和其中一个抱怨乳果糖糖浆太甜了;2居民失去了后续因为转移到其他设施;一人撤回在难治性便秘的伦理问题的最大治疗剂量药物和救援泻药;另一个2人从贫穷的合规(图的研究1)。CCH1组34例(77.3%)患者及29例(59.2%)患者在乳果糖组完成了研究()。没有显著不同的辍学之间人口和nondrop出局。
3.2。主要疗效分析
在治疗阶段,平均每日剂量的研究药物是3.8(标准差1.4)克CCH1实验组和38 (SD 14)毫升比较器组中乳果糖。座的频率无显著差异被发现在两组之间的基线期(平均差0.1 [95% CI 0.9−1.0])。每周平均数量的座CCH1组均高于乳果糖组8周治疗阶段(6.8和5.0,差异1.8 (0.7 - 3.0););最大的区别是在周1 - 4(6.9和4.5,差异2.4 (1.2 - 3.6);)。然而,在后续阶段的周9 - 12,座在CCH1组的频率低于乳果糖组(3.7和5.2;),但仍大于其基线期(3.7和2.7;)(表4)。
3.3。次要终点
较小的平均数量的RT /周观察CCH1组比乳果糖组在周1 - 4(0.4−0.5和0.9,差异[0.7−−0.1])和周5 - 8(0.3−0.3和0.6,差异[0.5−−0.1])。关于需要救援泻药(分别),平板电脑的平均数字分别以/周少的病人比那些有CCH1收到乳果糖在整个治疗阶段;最大的区别是在周5 - 8(−1.7和10.4,差异8日7 [13.4−−3.9])。然而,没有发现显著差异的频率RT /周(1.0和0.8)或分别的数量/周(19.1和20.0)两组之间在后续阶段的周9 - 12(表4)。
与乳果糖组相比,泻药成本(美元/周)CCH1组少在周1 - 4(3.3−1.4和4.7,差异[3.8−−2.8])和周5 - 8(3.5−1.5和5.0,差异[4.2−−2.8])(表4)。没有发现显著差异在凳子上的一致性或凳子上两组之间在所有时间点(表5)。73(78.5%)患者治疗阶段完成了对全球8周后评价疗效,CCH1 84.6%的患者和79.4%或略明显改善lactulos组()(表6)。
3.4。安全性和遵从性
两组所有患者有良好的合规与研究药物除了三个97%左右的患者(表70 - 80%7)。6在CCH1(13.6%), 12(24.5%)在乳果糖的患者停止了研究,因为严重不良事件(节约)(;表8)。两组之间没有显著差异被发现在任何一个常见的AEs的发病率或节约(表8和9)。
4所示。讨论
在这个随机、双盲、double-dummy和安慰剂对照试验中,我们发现CCH1和乳果糖都是有效和耐受性良好长期停留在便秘患者。然而,座CCH1产生更频繁的方案,减少频繁的RT,降低大量的救援泻药,泻药成本低于乳果糖治疗8周。
在中医,为治疗原则(“综合症”是基础11]。然而,到目前为止没有国际共识或持续的应用分类或标准等许多疾病和症状的综合症便秘(28]。和综合症的过程识别由中医医生通常具有很强的主观性,缺乏评分者间信一致性,因为它是高度依赖于中医医生的个人技能包括评估病人的脉搏的性质和外观的舌头28]。这就是为什么中医临床试验通常是有问题的对其他研究团队的研究结果是否可再生的或能够概括西方患者(29日]。相比之下,在我们的研究中,大多数研究人口长期护理是估计的模式杨缺乏的中医理论(15]。因此,没有中医从业者的需要或帮助,本研究更容易被复制或翻译成便秘在传统医学的日常保健。然而,治疗效果的关系CCH1的程度杨缺乏长期停留居民需要调查。
从文献综述,没有持之以恒的老年人便秘的定义(30.]。如罗马III标准定义,然而,可能不包含所有患者便秘的看法(20.]。病人的定义往往是定性的,包括粪便一致性、困难,要求手册,药用,或其他动作疏散粪便(31日,32]。此外,便秘往往是多因子的来源(包括主要和次要原因)与混合类型的病理生理学在长期护理33]。和居民长期停留在我们的研究中有潜在的不良认知功能或表达能力。因此,我们添加了其他两个入选标准的便秘(“接受灌肠,栓剂或数字策略”和“泻药使用”)到罗马III标准,这是由几个“主观”抱怨“功能性”便秘。
便秘严重程度的分类,居民每周排便频率的3 - 7次试车期间被称为C组(轻度便秘)。尽管医生经常使用的量化定义< 3每周排便描述便秘,便秘的定义缺乏协议关于病人察觉到什么,医生传统上认为便秘(1]。此外,安慰剂在试车期间,与高分辨率的胃肠功能障碍(34]。和症状随时间的变化的本质是功能障碍,这可能导致在试车期间的“临时”改善便秘。因此,C组患者并不排除先前的研究设计临床试验(17]。
此外,由于高百分比的居民在长期护理沉淀剂的便秘包括医疗条件和相关药物(3),排除这些病人便秘的临床试验长期停留既不实际也不合乎道德的。因此,我们把病人和医疗疾病调查。随机化后,重大疾病的患者平均分布在两组如表所示3。此外,由于道德原因,所有的药物,除了泻药都留给参与者注册之前规定。虽然没有详细记录和分析每一类药物,患者在研究过程中,使用它是合理的推断疾病的药物被随机分配和平衡两组之间的医学疾病。然而,进一步研究明确调查相关的药物仍然是必不可少的。
座的主要结果,每周的平均数字座CCH1和乳果糖组和分别在8周治疗阶段。池计算标准差是2.6,这是比假定的一个(SD = 2.0)中使用的样本大小的计算。然而,这里的观察效果(1.8)也大于1.5排便的期望值,使标准化效应值为0.7(1.8/2.6)接近预期的0.75(1.5/2.0)之一。因此,后计算软件包的样本容量和功率估计通过(权力分析和样本大小、Kaysville UT,美国),我们仍然有0.91的力量告诉座频率在两组之间的差异。关于二级结果的负面结果,尽管它可能归因于低功率(0.1 - -0.5)来识别组之间的差异,观察到这些效应的大小在这里实际上是小,临床上无关紧要。进一步的研究可能需要更大样本量确定结果的意义与小尺寸效应的措施。
虽然直到LOCF应用解析法,它可能不是最适当的方法处理缺失数据。特别关注的是,辍学率是不同的两组之间在研究期间。因为更多的辍学乳果糖组来自“不良事件”,都是“严重不良事件”,住院是合理推断这些辍学在入院患者的便秘会变得更糟。我们估计在结果变量在端点乳果糖组将导致一个更好的状态下的归责方法LOCF由于其假设响应在最后观测值保持不变。在这种情况下,CCH1集团将被低估的功效。因此,对零偏见影响的结果,小威胁的有效性。此外,LOCF中使用的最常见的方法是文献[35)和混合模型来处理缺失数据由于我们不适合小样本的大小(36]。
根据最近的一项系统回顾(18]137年管理研究中药的功效便秘,只有21个高质量临床试验参与者的平均年龄50年和中医干预的20.6天。与他们相比,我们的研究参与者的73年和更长时间干预2个月。21个高质量的临床试验中,有8个研究比较中医和西医,都发表在中国,结果表明,中药更有效比传统药物(cisapride、mosapride或酚酞)。相比之下,所有的活动控制在8个研究中选择,只有乳果糖在我们的研究中有很好的证据用于治疗慢性便秘(19,37]。因此,CCH1是第一个中药,本研究的结果暗示疗效优于乳果糖在长期护理作为便秘的治疗选择。
双盲,随机,安慰剂对照试验是黄金标准方法测试一个新的治疗的疗效[38]。然而,草药补充剂与质量安慰剂对照试验来评估它们对便秘的影响是有限的文献综述(18,19]。此外,长期护理,几乎没有证据表明可以从高质量的随机对照试验(39]。jalapa酊,来自巴西的热带植物,证明是有效的急性治疗功能性便秘(40]。Yun-chang胶囊,中药配方,有效和安全的治疗功能性便秘的缺乏综合症患者气和阴(41]。大麻种子丸、中药专利药是安全的,有效的缓解功能性便秘的科目过多综合征(35]。研究人口的三个草药试验都是针对流动的门诊病人的平均年龄33-42年(35,40,41]。居民的长期护理、平滑移动花草茶,当添加到标准治疗通常的泻药,增加排便的安慰剂相比,茶(42]。相比,平滑移动作为当前的泻药,互补剂CCH1记录在我们的研究中是一个好的选择泻药乳果糖作为一线治疗便秘患者长期停留。
相比之下,使用乳果糖在我们的研究中,虽然聚乙二醇(PEG)的老年人口还没有专门的研究试验(43盯住Cochrane综述表明,优于乳果糖在排便次数和粪便一致性的结果44]。但是,药物类审查由美国食品和药物管理局指出,高剂量的挂钩可能产生腹泻和过度凳子频率,尤其是老年疗养院的病人(45]。乳果糖时和其他糖、山梨糖醇、似乎同样有效,但山梨糖醇建议作为一个具有成本效益的替代乳果糖治疗便秘的老年人(46]。规定乳糖醇,广泛渗透在印度泻药,也被认为是优于乳果糖为成人慢性便秘,因为它比较疗效,改善适口性和较小的不良事件的发生率47]。此外,塞纳+纤维更具成本效益和效率比乳果糖治疗便秘长期停留的老年患者(48]。因此,进一步的研究比较疗效,安全性,和成本效益的CCH1与其他渗透剂,包括挂钩、山梨糖醇、乳糖醇、组合泻药治疗便秘在长期护理的鼓励。
有一些优势在我们的研究中。安慰剂对照的临床试验CCH1和乳果糖是一个严格的和公认的方法论的协议。合规是97%左右,这是适合老年人的审判。此外,与大多数随机对照试验对便秘在理想的条件下进行(39)或动态社区成年人的人口(19,49),本研究是在实际情况进行不干扰常规治疗和肠道居民长期护理常规,有许多nonmodifiable风险因素如复方用药和共存的医疗条件。此外,临床试验完全符合医疗处方的基本原理在传统医学中,通常规定初始剂量的泻药便秘的严重程度的基础上,然后根据药物滴定反应。
这项研究有一些局限性和弱点。首先,测试执行的致盲不是成功的研究。第二,因为居民在长期护理认知功能受损或表达能力差由于年老虚弱,多种药物,和慢性疾病,客观数据来自医疗记录和凳子日记被用于测量结果而不是主观评价症状评分和生活质量。第三,这项研究是老年人的主要人口生活在长期护理。的影响因此,CCH1年轻居民在长期停留或社区中老年人还有待调查。第四,医疗成本的研究仅限于药理成本在台湾全民健康保险,不可以存在不同的国家或不同的健康保险系统。此外,管理便秘的真正成本是影响的范围广泛的资源,不仅泻药收购成本(50]。因此,进一步的临床试验可能需要比较与当前CCH1泻药的经济影响,包括时间、卫生服务提供者访问、照顾者的负担,和劳动力成本。第五,考虑道德问题和实际的情况在临床实践中,研究药物滴定最大剂量时,我们的研究设计让主治医生每周添加和调整救援泻药的剂量,直到最佳观察肠道性能。因此,研究中的的通便作用可能是由于研究药物和采用的综合效应。此外,由于CCH1座最好的通便作用比乳果糖治疗期间,每周的分别以CCH1组比使用乳果糖组在治疗阶段和后续阶段的开始(4.2和14.1在9周,)。因此,我们没有足够的证据来比较的维护效果治疗药物的研究设计。
5。结论
总之,CCH1和乳果糖都是有效和耐受性良好但CCH1显著增加自然排便,同时减少直肠治疗的需要以较低的成本泻药治疗期间和额外的泻药。虽然CCH1的维护效果是不确定的,它仍然建议开发新药物的价值。设计一个适当的大规模、多中心临床试验与纵向达达分析是至关重要的。与其他泻药也鼓励进一步的比较研究,特别是关于生活质量的担忧和主观的结果。
资金
研究发起人不参与研究设计和行为;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
承认
这项研究是由国立台湾大学医院的研究基金(NTUHYL 97. n0023) Yun-Lin分支。