文摘
慢性左旋多巴治疗(LD)在帕金森病(PD)可能会导致药物诱导运动困难。黎豆属pruriens内果皮粉(MPEP)包含一些化合物包括自然LD和报道不引起药物运动困难。我们评估的影响黎豆属pruriens以确定其潜在机械的行动完全是由于有限的我们第一次相比MPEP有无卡比多巴(CD)和LDCD在hemiparkinsonian (HP)猴子。每个治疗改善帕金森症。然后,我们比较了黑质神经元活动性质的试(信噪比)和丘脑核(STN)与MPEP惠普猴子CD和LDCD评价基底神经节电路改变。两个治疗减少信噪比燃烧率相比,惠普的状态。然而,LD + CD治疗显著增加信噪比爆裂射击模式,没有看到MPEP + CD治疗。没有显著变化在STN发射特性。然后,我们评估的影响MPEP的水提取物。口服MPWE改善帕金森症不会引起药物引起运动困难。基底神经节的独特的神经生理学研究和改善帕金森症的能力不会造成运动困难强烈建议黎豆属pruriens徒通过一个新颖的机制不同于LD。
1。介绍
多巴胺替代治疗与LD + DDCI(多巴脱羧酶抑制剂)是最有效的药理治疗帕金森病。然而,LD + DDCI仍然昂贵,达到发展中国家的许多PD患者的1),导致禁用药物引起的运动困难,电动机的波动,和神经精神并发症在大多数PD患者(2- - - - - -4]。口服治疗发展的相同或更高的疗效LD + DDCI不会引起药物引起的并发症是一个未满足的需求。
MPEP在阿育吠陀医学提供了缓解帕金森症,但据报道不引起药物动作障碍(5- - - - - -7]。自然LD MPEP包含4 - 5%,这已与作为其主要的作用机制和原因不是导致药物引起的动作障碍(即。,不包含足够的LD)。尽管MPEP良好的临床试验(8- - - - - -10),PD患者抱怨无法消耗大量(30克)豆科的蛋白质,因为它经常引起胃肠道不良反应。因此,尽管广泛可用的MPEP作为营养食品通过网络营销和在阿育吠陀药房,MPEP很少被利用作为对抗疗法治疗PD甚至在印度(1,11]。缺乏流行MPEP有关其胃肠道副作用,错误的认为MPEP只是代表一种自然的低剂量的LD。然而,MPEP无所不在地使用全世界的阿育吠陀医生在治疗帕金森病的药物。
我们最近报道说,新制定的,简单MPEP水提取物(MPWE)鉴于非肠道明显改善帕金森症和减少药物引起动作障碍在惠普的老鼠12]。这表明其anti-PD和antidyskinetic效果不能被解释为仅存在少量的自然LD MPWE是更有效的没有添加DDCI当单独使用。这些惊人的发现使我们进一步调查MPEP的独特anti-PD和anti-dyskinetic属性和MPWE 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine——注射(MPTP药物)治疗帕金森的猴子。机械操作的进一步评估MPEP MPWE可能增加其潜在的替代治疗PD。
2。材料和方法
2.1。动物
14个成人(6 - 9公斤)恒河(解剖)和两个猕猴(猕猴属fascicularis注射)猴子收到intracarotid (ICA) MPTP药物诱导惠普状态,ICA +注射系统(IV) MPTP药物诱导一个overlesioned惠普模式,形成或系统(IM或IV)注射注射MPTP药物诱导双边帕金森症(13- - - - - -16]。每个动物都operant-conditioned行为训练(17)接受药物治疗,以确保适当的消费和临床口腔仿真。临床评估采取注射后MPTP药物,以确保稳定的帕金森症和后续治疗接触使用修改后的版本统一帕金森病评定量表的灵长类动物(mUPDRS) [15]。电生理记录之前和之后的治疗是在醒着,进行行为帕金森的动物。标准的细胞外单细胞记录技术被用作其他地方的详细描述(16]。所有程序都符合“实验动物保健原则”(NIH没有。86 - 23,1985年修订)和机构批准的动物保健和使用委员会。
2.1.1。注射管理MPTP药物诱导帕金森症
注射ICA管理MPTP药物来创建一个惠普状态,动物被置于深麻醉,左侧颈总动脉暴露,颈内动脉是孤立的其次是手动逆行注射注射MPTP药物溶液(0.5毫克/公斤体重1毫克/毫升)的浓度在一段15分钟。动物被允许恢复和惠普的稳定性评估。根据惠普的稳定状态行为测试细节(见下文),暴露在注射ICA MPTP药物进行4次在每一个动物。重复手术没有执行之前两周的观察已经完成从之前的手术治疗和手术疤痕。累计注射ICA MPTP药物剂量范围从0.5至2.5毫克/公斤。动物的一个子集是呈现overlesioned惠普(形成)。为了实现形成状态,动物最初接受注射ICA MPTP药物。一旦惠普状态稳定,动物收到后续注射静脉注射MPTP药物(0.2毫克/公斤),导致轻微的震颤麻痹先前未受影响的一面。另一组动物与系统性使双边帕金森IV或IM注射注射MPTP药物(0.2毫克/公斤)。累积剂量的注射系统MPTP药物范围从0.2毫克/公斤1.0毫克/公斤。 Drug treatments were then given only when animals were stable parkinsonian for >3 months as determined by no changes in the mUPDRS ratings (see below) performed twice each month separated by a minimum of 15 days and operant-conditioned for a minimum of 6 months such that they were compliant with oral dosing of medications (see the section below).
2.1.2。操作性条件反射的口服药物治疗依从性的前提下浓缩协议在帕金森灵长类动物
以下协议用于操作性条件作用和行为训练在每只动物来确保遵从性和完整的抗帕金森病的药物。每个动物都单独住,视觉和嗅觉接触同种个体是维护。各种类型的玩具被放置在每个笼子和旋转每隔一周。在任何时候,每个笼子里包含一个悬挂的玩具,如一个球或镜子和至少一个(通常两个)咀嚼玩具,如力士牙咀嚼玩具,牙科球,香港玩具,nylabones或木头(Bio-Serv)。在某些情况下,某些动物显示不良应激反应某些类型的玩具。在这种情况下,玩具是远离动物的笼子,取而代之的是另一个玩具。除了常规饲料,猴子饮食补充水果,蔬菜,坚果,或其他类型的“治疗”。大小、数量和时间,这些“食物”被赋予(总是在训练后在下午晚些时候)严密监控,以免干扰我们的行为训练。每天,Monday-Friday,动物提出了铀浓缩活动。这些活动包括看漫画,“小说”食品,觅食设备和特殊活动如爆米花或碗水玩。 On weekends, the animals were given extra food treats. Cages were checked for any remaining monkey biscuits or treats each evening; any remaining food was removed in order to maintain the appropriate level of food scheduling necessary for operant training of a food-picking task or voluntary consumption of medications. All animals were observed for stereotypical (pacing, rocking, digit-sucking) and self-injurious behaviors (self-biting, head banging). If any such behaviors were seen, enrichment for those animals was increased. Oral LD and MPEP were successfully administered twice daily (AM and PM) by hiding powdered drug in food treats. MPWE was typically given orally without the need of hiding it in any additional foods or liquids. Animals appeared to enjoy MPWE and voluntarily consumed it completely at each dose. Improvement in parkinsonism was then assessed by using the mUPDRS and confirmed through analysis of blood plasma levels in representative animals at the same time as the mUPDRS exams. Animals were continuously monitored to ensure complete consumption and drug compliance during treatments by investigators. Depending on the desired task (consumption of treatment or interaction with investigator to evaluate mUPDRS), any of the enrichment protocols in Table1操作性条件作用可能是有害的。同样,任何培训的条件可能导致行为问题在猴子身上由于缺乏适当的浓缩。操作性条件作用来克服这些障碍,我们有限的时间浓缩了(所有浓缩后被训练来维持粮食调度),下午只安排浓缩或测试会话结束后,保持视觉、声音、嗅觉刺激而不干扰操作性条件反射。同一个人参与了浓缩,操作性条件反射,畜牧业限制痛苦,增强操作性条件反射。兽医护理与这些猴子与人以外的人参与操作性条件反射和浓缩仅限于年度体检和一年两次结核病测试和其他美国农业部规定的兽医检查。
2.1.3。临床评估
使用mUPDRS行为评级进行盲评。更详细的描述中可以找到我们之前的出版物(15,16]。mUPDRS由subjective-rater-dependent短暂,但验证和可靠的发声盲法评估/鸣响,面部表情,震颤(rest或行动),肌肉张力/刚度、运动功能减退,手指灵巧,敏捷性,平衡/姿势不稳定,自发的步态,肌张力障碍,环绕/运动障碍。mUPDRS上的每一件物品都有一个范围从0(无马达赤字)到4(非常严重的损伤),每个肢体或身体部分,仿照UPDRS用于PD患者在临床试验中。动物也进一步评估药物引起运动困难使用修改后的异常不自主运动规模(目标)先前描述的灵长类动物(18,19]。目标分数之和表示为矛盾的姿态和舞蹈的脸,树干,每一个肢体。严重性评估使用以下范围:0 =没有;偶尔,轻度= 1;断断续续的,温和的= 2;连续的,严重的= 3。整个临床评级会议录像至少4小时后每一个剂量的药物至少8小时的代表动物的视频。mUPDRS和目标分数在帕金森基线状态稳定,安慰剂,在药物治疗后平均时间为75分钟。我们建立了最优LD / CD剂量为每一个动物使用盲法测试每两周在每月的间隔从50毫克的剂量LD / 12.5毫克CD b.i.d。(即。LD 100毫克/ CD 25毫克/天)和升级100毫克LD每2周达到没有进一步改善mUPDRS分数尽管剂量升级。此后,LD的最低剂量产生最大的改进mUPDRS分数被选为最佳剂量的LD在每一个动物。 Thus, animals were tested on LD treatment for a minimum of 3-4 months to determine their optimal LD dose. All animals were washed out of LD treatments for 1 month before initiating MPEP or MPWE treatments. In a similar fashion, optimal dose of MPEP, and MPWE was also determined and optimal behavioral plateau that coincided for LD, LD+DDCI, MPEP, and MPWE was identified. This plateau phase was used for all the experiments described in this paper to make comparisons with equipoise and validity.
2.1.4。电生理学
录音后被安慰剂和药物治疗期间,录音被离线主成分分析排序,和峰电位间隔(ISIs)生成的。可接受的记录是由至少400峰值和持续时间60 - 120秒。发射率和七个标准的射击模式了:变异系数(CV)的伊西斯,爆发指数(ISI分布除以模式(20.]),峰值的百分比破裂和破裂的时间百分比计算泊松惊喜的方法(21),放电密度直方图(DDH)相比,DDH的泊松随机脉冲序列(22],DDH的范围,样本熵(23]。七个数字放电模式指标比较使用Wilcoxon-Mann-Whitney rank-sum测试,并使用费舍尔分类DDH分类比较的22的测试(分组在一起“泊松”和“热门”类别)。
2.2。药物治疗
2.2.1。MPEP初步研究和毒性研究:实验设计和结果
我们首先完成了初步研究研究,以确定最佳剂量和毒性副作用MPEP和MPEP + CD。惠普猴子测试MPEP和MPEP + CD(25毫克)找到最佳剂量惠普后达到稳定状态()。每个治疗时代是紧随其后的是2周的惨败。两个独立mUPDRS分数间隔14天分别得到安慰剂和为每个治疗时代。MPEP滴定在这些研究从6克/天的最高剂量18 g /天()评估胃肠道效果、药物引起的动作障碍或行为关联的精神症状。抽血进行90分钟后管理和消费的药物(安慰剂,LD + CD(250毫克/ 62.5毫克)和MPEP + CD (4.5 g / 25 mg))来测试的口服生物利用度管理LD和MPEP大约等效为药理剂量估算的多巴胺的水平。见表2代表药物定量块设计。
在这些初步研究,意味着mUPDRS分数提高了4%(从35 - 33.5),24.2%(35 - 26.5)和27.1%(35 - 25.5),分别与3 g 6克,9克(MPEP每日总剂量)。最佳剂量MPEP + CD决心是9 g MPEP + 50毫克的CD /天。在这个实验中,意味着mUPDRS分数没有改进安慰剂治疗(平均mUPDRS得分35 - 35.2)相比提高了49.1%(平均mUPDRS分数从35 - 17.8)在这个最优MPEP + CD剂量。没有观察到的不良事件明显在这些剂量的MPEP单独或MPEP + CD。剂量在一天12克/天,18 g /合规问题,引起严重的不良反应与成功的消费。其中包括恶心、干呕、呕吐、行为模仿幻觉,并增加攻击性。血清峰值剂量多巴胺水平的估计是180 pg / mL安慰剂治疗后,27600 pg / mL MPEP + CD治疗后(4.5 g MPEP + 25 mg CD;22220 ~ 225毫克的LD)和pg / mL后LD +光盘管理(250/62.5)。
2.2.2。实验1:影响MPEP MPEP + CD,和LD + CD
发现MPEP的初步优化剂量后,我们检查的影响仅4.5 g MPEP(~ 225毫克LD) (),4.5 g MPEP(~ 225毫克LD) + 25毫克CD ()和100 - 200毫克LD + 25 - 50 mg CD(即。,每日剂量9 g MPEP独自一人(),9 g MPEP + 50毫克CD (200 - 400毫克),左旋多巴+ 50 - 100毫克CD ()在惠普和形成灵长类动物。在动物的一个子集,颅记录室是外科手术植入允许慢性单细胞细胞外神经记录从左边STN和信噪比惠普稳定状态()、LD + CD治疗()和MPEP + CD治疗()(本研究提出了其他地方的一部分(16])。
2.2.3。实验2:MPWE和LD的影响
MPEP在无菌水溶解,彻底混合30 - 45分钟。混合物是离心机在14000 - 15000转15 - 20分钟,和上层清液提取和过滤。MPWE解决方案被存储在无菌容器在4°C。政府之前,MPWE解决方案一度激动和口头。MPWE的掺杂浓度是基于4 - 5%的自然发生等MPEP LD MPWE解决方案有大约24毫克每毫升LD。
惠普、形成和双边帕金森动物()与安慰剂治疗,LD + CD或MPWE b.i.d. 3-11天。mUPDRS分数了安慰剂,口服LD(1到3.5平板电脑LD / CD-100/25),和剂量的升级4 mL-36毫升MPWE口头(~ 96 mg - 864毫克LD, resp)。直到最佳剂量被发现使用盲法随机设计2周治疗之间的冲刷。合规问题时用口服LD + CD,动物注射了系统性的LD等价的最佳剂量的口服LD (LD甲酯benserazide (BZ))。药物引起动作障碍评估使用异常不自主运动(目标)评定量表在动物显示清楚LD-induced动作障碍相似的先进PD (15,18,19]。数据分析使用方差分析与图基后续测试或卡方检验(均值±SEM)。
3所示。结果
3.1。MPEP和LD对帕金森症和基底神经节电生理的影响
mUPDRS分数安慰剂和减少与MPEP孤独,MPEP + CDLD + CD,最佳剂量(图1)。这些剂量没有造成显著的负面影响。
这个电生理数据的一部分已经在先前发表的报告(16]。信噪比燃烧速度显示显著减少信噪比两个LD + CD和MPEP + CD。STN燃烧率没有显著差异,但趋势减少MPEP + CD(图2(一个))。信噪比放电模式变得更加热门的LD + CD上,用泊松DDH的比较。信噪比模式变化对MPEP + CD不具备统计学意义,但是显示burstiness增加的趋势,但明显不如LD + CD。STN模式没有显示统计变化,虽然LD + CD和MPEP + CD显示趋势减少丛发性神经元的数量(图2 (b))。信噪比中值归一化变异系数LD + CD上高于基线惠普状态。MPEP,信噪比显示规范化的简历增加的趋势,但不显著。没有明显的STN(图的变化2 (c))。的比例急剧破裂和破裂的时间比例(衡量Poisson-surprise方法)没有任何显著的变化。然而,有一个趋势对LD + CD和MPEP + CD使信噪比更丛发性,显示效果低于LD MPEP + CD + CD。有一个趋势LD + CD来减少STN丛发性,和MPEP + CD显示相同的趋势更大程度(数字2 (d)和2 (e))。DDH不同数量没有统计在不同的条件。然而,有一个趋势LD + CD使信噪比更丛发性。MPEP + CD显示趋势提高信噪比的猝发性但不显著(图2 (f))。破裂指数组之间没有统计学意义。然而,有一个趋势LD + CD使信噪比更丛发性,并没有复制MPEP + CD上。事实上,有一个趋势降低信噪比的burstiness MPEP + CD。STN的趋势逆转,但同样也不显著(图2 (g))。样本熵没有任何明显的差异,尽管MPEP + CD治疗稍微降低了信噪比样本熵和稍微增加了STN样本熵(图2 (h))。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)
3.2。MPWE改善帕金森症不会引起药物引起运动困难
mUPDRS分数安慰剂,大大降低了最佳剂量的MPWE治疗()和LD + CD治疗()(图3(一个))。LD的平均最佳剂量250毫克,最佳剂量的MPWE 20毫升(~ 480毫克LD) b.i.d.在这个实验中,包括惠普、形成和双边帕金森的动物。MPWE无明显胃肠道问题或药物引起的幻觉。然而,LD + CD治疗产生显著药物引起的动作障碍(目标分数=)在两个双边帕金森的动物,而没有观察到明显的药物引起的运动困难与MPWE治疗(目标分数= 0)(图3 (b))。
(一)
(b)
4所示。讨论
在目前的研究中,我们证明黎豆属pruriens粉和水提取物可以显著改善行为赤字PD的灵长类动物模型。我们也证明的机械行为黎豆属pruriens不能只归因于LD黎豆属pruriens有着独特的作用机制在不同的基底神经节电生理学LD测试时等效剂量。这是一个建议的anti-PD影响早些时候确认黎豆属pruriens不仅仅是因为自然有限的土著基于天然产物的药物黎豆属pruriens往往是独一无二的,它们包含几个成分的组合。黎豆属pruriens50岁以上的已知的成分,到目前为止,尚未发现(表吗3),也许还有其他尚未发现的24- - - - - -26]。识别单一组件或组件的组合黎豆属pruriens负责其anti-parkinsonian / anti-dyskinetic效果令人生畏。尽管识别所需的每个组件和它的确切数量复制这些影响在理论上是可能的,这样一个任务是费时和昂贵的。黎豆属pruriens在许多国家被广泛养殖的间作和极其廉价的生产与统一标准化的天然产品功效。因此,这种可再生天然产品可能代表一种新的治疗,不同于现代药物发现方法,确定活性成分,合成生产,安全,其次是大众营销和有效性测试的化合物被合成策略,侧重于安全性和有效性鉴定的标准化的天然产物及其作为一个整体使用时的作用机制。虽然这种方法听起来可能违反直觉的,古老的,当前科技进步的智慧和对抗,这是务实和有潜力推动治疗PD的全球获得的廉价的可能性黎豆属pruriens配方。
4.1。黎豆属的影响pruriens内果皮粉
在实验1中,我们发现MPEP前必须在更高的量达到最大效果相比LD合成LD(100 - 200毫克和225毫克自然LD MPEP)。大量MPEP粉(6 g - 18 g /天)初步研究和实验1中很难成功地管理猴子由于胃肠道副作用,类似于先前的报告(1,8- - - - - -10]。这些胃肠道效应可能部分由于豆科子叶中的蛋白质含量大粉,一个著名的引起腹胀、肠胃气胀和胃肠道易怒。血清多巴胺测量表明,生物利用度和峰值等离子体中包含的自然LD的药物动力学MPEP和合成LD非常相似。这一发现进一步加强认为MPEP包含额外的anti-PD和anti-dyskinetic代理人以外的4 - 5%自然LD的内容。
先前的报道表明,LD和其他多巴胺替代治疗可以显著改变发射基底神经节原子核的性质。这是我们最近发表的论文中详细讨论(16,20.,27- - - - - -34]。我们表明,信噪比发射率是用LD和MPEP治疗后显著降低。然而,LD治疗没有减少STN发射率。有趣的是,MPEP导致STN发射率下降趋势。我们还发现微分射击模式两者之间的治疗。LD导致显著增加信噪比破裂活动但这与MPEP未见增加。我们还发现轻微差异LD和MPEP burstiness的其他措施。各种已知药物改变基底神经节发射模式,包括5 -羟色胺,n -甲基- d调节器,多巴胺受体激动剂(29日,35- - - - - -37];类似的化合物的存在MPEP可能占MPEP的微分爆裂射击模式。
4.2。黎豆属的影响Pruriens内果皮粉水提取物
口服MPWE治疗的改善效果类似于LD + CD的anti-PD影响治疗,药物治疗效果的黄金标准PD,无帕金森灵长类动物有害的副作用。实验2所示,MPWE提供了一种简单廉价的解决这些问题与胃肠道不耐受MPEP表明anti-PD和anti-dyskinetic化合物中黎豆属pruriens是水溶性有效而不需要相伴DDCI。这意味着,即便是猴子“影射”开发药物引起运动困难从反复接触LD + CD的治疗是可以治愈的有MPWE没有造成运动困难。此外,anti-PD anti-dyskinetic MPWE没有减弱的影响,长期接触,药物冲刷,reexposure。我们最近发现,LD不导致惠普恒河猴(运动困难15]。在这种背景下,我们将演示MPWE anti-PD属性的惠普和形成灵长类动物,模型表示限制黑多巴胺损失,和anti-PD anti-dyskinetic影响双边帕金森的猴子,一个模型,代表了更严重的PD和容易展品药物引起的运动困难。这些发现在MPTP-treated猴模型类似于我们在惠普鼠(12]。有些研究人员认为,药物引起的异常不自主运动显示的帕金森大鼠不相当于药物引起运动困难PD和相信药物引起的现象学运动困难在灵长类动物模型更接近临床药物引起动作障碍(38]。我们解决这个问题在当前的研究中,证实anti-PD和anti-dyskinetic效果的临床相关性MPWE没有DDCI帕金森灵长类动物。综上所述,这些研究PD的啮齿动物和灵长目动物模型提供了令人信服的MPWE疗效和安全性的临床证据。前面提到的生化测量提供证明LD + CD处理适当给动物MPWE开发药物引起的运动困难的实验。我们假设改善安全性MPWE推测可能是由于额外的有益成分在先前的研究8,25,26]。
我们升级MPWE的剂量超过需要匹配最优anti-PD影响从LD + CD获得治疗(MPWE剂量> 1600毫克每天LD等效剂量)。尽管如此,这些动物耐受大剂量没有不利影响。MPWE包含4 - 5% LD相同的4 - 5% LD内容报道MPEP粉。没有DDCI MPWE管理以来,我们假设的影响不能完全是因为LD含量MPWE因为LD代谢通过外围,DDC,表明MPWE可能DDCI-like活动或其他机制来保护LD退化通过外围DDCI的作用。然而,我们之前的啮齿动物的研究表明,MPWE动作无法仅占其传说的基础上DDCI-like活动(12]。因此,我们的啮齿动物的研究(12)和当前实验共同提供行为的证据,anti-PD MPWE的影响不能解释为4 - 5%的存在自然LD单独或结合自然LD和套件DDCI组成。中包含的其他水溶性化合物仍不明MPWE必须涉及anti-PD和anti-dyskinetic这些研究中观察到的影响。
4.3。口服抗帕金森病的治疗帕金森的猴子
这是第一次报告的任何植物学期刊进行灵长类动物口服自愿消费使用操作性条件反射的方法来模拟临床PD药物治疗,使用安慰剂对照和盲前瞻性研究设计。本研究设计可以代表一个理想的方法来执行未来的临床前研究PD的植物学期刊。我们发现符合口腔消费容易MPWE MPEP相比,MPEP + CD,或LD + CD。先前的研究与各种MPEP配方(8- - - - - -10,39,40]有很多缺点,包括变量行为评估,利用伴随药物,冲刷不足,缺乏LD剂量控制,以及在研究人口过剩的可变性(见详细讨论在我们最近的报告12])。在目前的研究中,我们克服了这些缺点(1)使用的灵长类动物模型展览电机波动和药物引起的运动困难的PD相似PD患者的现象学,(2)确保药物依从性复制PD患者的临床经验,(3)利用相同的行为评定等级为所有mUPDRS评估消除评分者间信可变性,和(4)确保动物收到任何伴随的药物。
5。结论
我们证明黎豆属pruriens和MPWE独特的机械性能差的LD的独特组合成分黎豆属pruriens导致其anti-PD和anti-dyskinetic效果。这将是有利于PD患者目前LD-containing配方,必须经历长期的副作用,通常需要侵入性手术干预。这项研究还表明,MPWE包含套件组合调查anti-PD和anti-dyskinetic代理可以为PD开辟新的治疗途径,然而构成艰巨和昂贵的传统药物发现方法。而更多的科学研究来识别这些个人anti-PD和anti-dyskinetic组件包含在MPWE可能是合理的,平行研究评估的临床使用MPWE作为一个安全有效的替代LD治疗PD也立即表示与我们展示其独特的有益的作用机制。
确认
作者感谢萨玛Shah Swetha苏雷什,Stasha Rezak,和莎莉尼·加戈的技术援助在安慰剂对照研究中,艾伦Kunselman统计分析,哈雷特和马克,医学博士,马克·诺尔特博士的价值批判的手稿。作者感谢默克& Co .公司/杜邦公司捐赠的左旋多巴/卡比多巴。他们也感谢Zandu制药,孟买,印度,向他们提供标准化的制定符合国家卫生研究院的MPEP天然产品标准和它天然产品政策的完整性。这部分工作是支持由美国国立卫生研究院的研究资助国家补充和替代医学中心(它)R21AT001607和国家神经疾病和中风研究所(研究所)R01NS42402,卫生资源和服务管理局DIBTH0632、生物医学研究和宾夕法尼亚州烟草结算资金拨款t萨勃拉曼尼亚宾夕法尼亚卫生部明确放弃责任分析、解释或结论。额外的资金是由宾夕法尼亚州立大学提供大脑修复研究基金。