Nigella Sativa:一种潜在的抗骨质疏松剂

抽象的

Nigella Sativa种子（NS）传统上用于治疗各种疾病。NS最丰富和最活跃的成分是百里香醌（TQ）。动物研究表明，NS和TQ可用于治疗糖尿病引起的骨质疏松症和促进骨折愈合。其作用机制尚不清楚，但据推测，抗氧化和抗炎活性可能在骨质疏松症的治疗中发挥一定作用，因为这种骨病与氧化应激和炎症有关。本文重点介绍了NS和TQ的抗骨质疏松作用、作用机制及其安全性的研究。NS和TQ可抑制炎症细胞因子，如白细胞介素-1和6以及转录因子核因子κB. NS和TQ被发现在当前剂量中是安全的，以便在儿童和孕妇的预防措施进行辅助。NS和TQ都显示出抗腐败剂的潜力，但需要更多的动物和临床研究以进一步评估其抗软质疗效。

1.Nigella Sativa

Nigella Sativa是属于的草药植物ranunculaceae.家庭。它也被称为黑孜然或黄鳝，具有丰富的历史和宗教背景。它发现于美国南部地区亚洲。它可以长到30厘米，产生淡蓝色花卉. 这个水果由包含的卵泡组成种子，植物最有价值的部分。种子Nigella Sativa（NS）具有辛辣的苦味，用于糖果和白酒中。该种子是这种植物活性成分的来源，因其治疗功效而被用于伊斯兰医学[1］.研究表明，抗癌，抗氧化剂，抗菌，抗真菌，抗遗传和抗炎症等各种治疗价值2-7.］.NS还可以抑制肾结石并改善家禽质量[8.那9.］.NS含有36-38%的固定油、蛋白质、生物碱、皂素和0.4-2.5%的精油[10］.NS精油的高效液相色谱（HPLC）分析显示，主要活性成分是胸腺醌，二喹啉，胸腺酮和胸腺醇[11]. 在已鉴定的化合物中，百里喹啉酮（TQ）含量最高，占总化合物的30–48%。这种奎宁成分是NS中最有效和最具药理活性的化合物。有几项研究表明NS和TQ对骨骼和关节疾病有有益的作用。

2.骨质疏松症

主要骨病是骨质疏松症，其具有骨组织骨质量低的系统性骨骼疾病，其骨组织的微观结构劣化，因此骨脆性和骨折易感性增加。根据世界卫生组织（世卫组织），骨质疏松症定义为骨矿物质密度，含有2.5标准偏差或更高低于年轻健康女性的平均值。在骨质疏松症中，当骨重塑的平衡朝向骨吸收时，特别是在骨损伤时发生骨损失。骨质损失与骨生化标志物的变化如骨蛋白水平降低，骨形成的标志物和交联C型腹部腹膜的升高，用于骨吸收的标志物。使用双发射X射线吸收测定（DEXA）机器进行骨质疏松症的诊断，但更复杂的三维微计算机断层扫描（Micro-CT）正在进行更好的诊断。

本文试图探讨NS及其活性化合物TQ对骨质疏松和骨折愈合的有益作用。

3.绝经后骨质疏松症

骨质疏松症的主要原因是绝经或雌激素缺乏。使用绝经后骨质疏松动物模型研究了几种药用植物，如大豆、蓝莓、，achyranthes bidentata，和Labisia Pumila.[12-15]. 迄今为止，还没有对绝经后骨质疏松动物模型进行NS或TQ研究。有一项关于补充NS对绝经后妇女骨标志物影响的人体研究[16］.研究发现，这些绝经后妇女补充NS 3个月未能引起骨标志物水平的任何显著变化。作者得出结论，NS不推荐用于绝经后骨质疏松症的治疗。然而，该研究中存在一些不足之处，这可能是导致结果不显著的原因。只有15名绝经后妇女的样本量太小了。研究的持续时间应该更长，以获得几个时间点的骨标记读数，并记录骨矿物质密度的任何变化。由于NS油的不良油腻味道，服用时不顺应也是一个问题。今后应计划进行长期大样本量的研究。应以胶囊形式给予研究参与者NS，以提高依从性。在此之前，应在动物骨质疏松模型中测试NS的作用。体外还需要研究NS对成骨细胞和破骨细胞的影响。

4.Diabetes-Induced骨质疏松症

目前仅在糖尿病性骨质疏松动物模型中进行了NS试验。目前还没有其他骨质疏松动物模型的研究。骨质疏松症现在被认为是糖尿病患者的主要并发症。糖尿病可通过多种机制影响骨骼，如胰岛素缺乏、胰岛素抵抗、高血糖或动脉粥样硬化。然而，糖尿病骨质减少的确切机制仍不清楚[17]. 胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF-1）由于其合成代谢作用，可能在糖尿病性骨丢失的发病机制中发挥一定作用[18］.

一项研究发现，NS和甲状旁腺激素的组合治疗更有效地逆转骨质疏松变化，提高肱脂蛋素诱导的糖尿病大鼠的骨强度而不是单独治疗[19]. 在一个other study using the same model, histological assessments found that NS was able to ameliorate diabetic changes of the bone [20.］.这些发现表明，NS有可能用于治疗糖尿病性骨质疏松症。

NS对糖尿病引起的骨质疏松症的骨保护作用机制尚不清楚。NS可能通过改善血糖水平来改善骨代谢。在世界某些地区，NS经常被用作糖尿病的传统治疗方法[21］.对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的研究表明，NS可以降低高血糖，增加血清胰岛素浓度，并促进胰腺β细胞的部分再生或增殖，从而增加胰岛素分泌[22-25]. 在另一项研究中，NS治疗糖尿病大鼠可增加胰岛素免疫反应性β细胞的面积。这些结果表明，NS可作为一种有效的抗糖尿病治疗[19]. NS可能通过改善血糖水平在糖尿病患者中发挥其抗骨质疏松作用，但需要进一步的研究来证实这一点。

此外，在NS和TQ上的先前文献突出了两个可能对其抗软骨效应负责的两种性质，即脱氧性和抗炎性质。

5.NS和TQ对骨质疏松症的抗氧化作用

发现骨质疏松患者在氧化胁迫下，随着它们的脂质过氧化水平升高，抗氧化酶还原[26那27］.骨质疏松症的大多数危险因素与氧化应激（如高血压）有关[28]，糖尿病[29[吸烟[30.］.暴露于氧化应激会导致骨密度的降低[31］.在骨研究中，硝酸-o-三乙酸铁(FeNTA)通过氧化应激诱导骨质疏松[32]. FeNTA中的铁离子（Fe3+）通过Fenton反应生成活性氧[33，可能会因脂质过氧化而损害骨细胞[34那35］.它们还能刺激破骨细胞的形成和活动[32那34那36，损害成骨细胞功能[34那36，减少成骨细胞的补充和胶原蛋白的合成[35］.还显示出自由基激活核因子-Kappa B（NFκB)提高骨吸收细胞因子、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6 (IL-6)的水平[32那37］.

显而易见的是，氧化应激可能导致骨质疏松症，抗氧化剂可能在保护骨骼免受自由基的破坏性作用中起作用。研究表明，有效的抗氧化剂如Tocotrienol和生育酚，能够保护骨骼对FENTA（氧化 - 胁迫 - ）诱导的骨质疏松症[32］.

有趣的是发现NS的活性化合物TQ最显著的特性是其抗氧化活性。据报道，TQ清除自由基的能力与超氧化物歧化酶一样有效[38]. 它在清除超氧化物方面最为有效，超氧化物是一种活性氧，在破骨细胞的激活中起着重要作用[31]. 由于TQ是一种有效的抗氧化剂，预计它可能能够保护骨骼免受氧化应激引起的骨质疏松症。在一项癌症研究中，TQ已被证明能抑制FeNTA诱导的大鼠氧化应激、过度增殖反应和肾癌发生[39］.在类风湿关节炎模型的研究中，据报道TQ可降低血清IL-1和肿瘤坏死因子-的水平α[40那41］.骨代谢指标、碱性磷酸酶和抗酒石酸酸性磷酸酶也降低，表明骨形成和骨吸收活性稳定。NF的κTQ也以时间依赖性方式阻断B激活[41］.

我们怀疑NS或TQ的强抗氧化特性可能是抗骨质疏松作用的原因。此外，生育三烯醇(另一种有效的抗氧化剂)的抗骨质疏松作用已在几项研究中得到证实[32那42］.

6.NS和TQ在预防骨质疏松中的抗炎作用

炎症由两种酶介导，环氧合酶和脂氧合酶，分别从花生四烯酸产生前列腺素和白三烯[43］.因此，前列腺素和白三烯都是炎症的主要介质[44］.TQ被认为通过抑制前列腺素和白三烯的合成而发挥抗炎作用[45那46］.研究发现，它以剂量依赖的方式抑制钙离子载体A23187刺激的大鼠腹腔白细胞的环氧合酶和脂合酶途径[47］.

研究NS的抗炎活性体外，使用环氧氢止酶（COX）测定。TQ是NS中的化合物之一，能够抑制与吲哚美辛，非甾体抗炎药相当的浓度的COX活性。因此，TQ显著促成NS的抗炎活性，并具有潜在的使用来替代非甾体抗炎药[48]. TQ的另一个可能抗炎机制可能是抑制巨噬细胞产生一氧化氮[49］.

在佐剂诱导关节炎大鼠模型的研究中，也证实了NS的抗炎活性。ns腹腔注射抑制角叉胶所致足跖水肿的剂量依赖性[50］.同样观察到类似于NS的口服治疗福尔马林诱导的爪子水肿的减少[51］.

骨质疏松症是由各种内分泌、代谢和机械因素引起的。最近，大量证据表明，炎症与骨质疏松症有关。这导致了炎症可能导致骨质疏松症的观点[52那53]. 强直性脊柱炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等炎症性疾病与骨质疏松症的高发病率相关[54-57］.c反应蛋白水平，全身炎症的标志，也被发现与骨密度负相关[58］.骨质疏松的程度与炎症程度直接相关，全局性炎症导致一般的骨质流失，而局部炎症的骨质流失仅限于炎症部位[52］.具有衰老，痛风性关节炎，类风湿性关节炎和银屑病关节炎的促炎细胞因子的升高也可能有助于骨质疏松症[59-62］.

牙周炎是指支撑牙齿的韧带和骨骼的炎症和感染。研究表明，大鼠灌胃TQ可减少牙周炎所致的牙槽骨丢失。在tq处理的大鼠中，破骨细胞数量减少，成骨细胞活性升高[63］.认为TQ对肺泡骨的保护作用被IT抗氧化和抗炎作用促进（图1）。

7. NS或TQ对骨折愈合的影响

迄今为止，没有研究NS或TQ对骨质疏松症并发症，即骨质疏松骨折的影响。然而，有一种关于非稳健骨折愈合的动物研究，类似于创伤性骨折愈合[64］.在这项研究中，解剖学观察表明大鼠的持续递送TQ的更好的愈合模式。结论是，TQ的持续水平可增强骨折愈合。在可以得出结论，在促进骨折愈合方面的NS或TQ的有效性之前需要更多关于骨折愈合的研究。在最近的研究中，发现TQ加速骨形成并缩短了快速上颌扩张程序的保留期[65］.

8.NS毒性

与其他草药制剂一样，安全性是考虑将NS用于医学用途之前的重要标准之一。在对小鼠进行的一项NS急性毒性研究中，在给予NS提取物4至6小时后首次注意到毒性迹象。平均致死剂量(LD₅₀）大约470mg / kg体重。观察到的有毒迹象减少了运动活性，降低了触摸和抽搐的敏感性。施用10小时后，小鼠表现出了巨大藻藻，虚张性，减少食物摄入[51］.在小鼠和大鼠的其他急性和慢性毒性研究中，发现NS在治疗剂量下具有宽的安全边缘。但是，应注意血细胞比容和血红蛋白水平的升高，并减少白细胞和血小板计数[66］.

使用含有0.02克TQ的磷酸三钙赖氨酸（TCPL）胶囊向成年雄性大鼠持续输送TQ 30天，对主要重要器官和生殖器官几乎没有副作用[64]. 在一个体外研究，浓度为0至10时的TQ μM不是细胞毒性的分离的成纤维细胞样Synociocytes [41］.

人体NS提取物的合适剂量可根据未观察到不良反应水平(NOAEL)的人体当量剂量(human equivalent dose of no observed adverse effect level, NOAEL)从动物研究中推断[67］.人类剂量约为每位口服TQ的0.6mg / kg /天[41或口服NS提取物0.05 mL/kg/天，绝经后妇女接受良好[16］.由于其众所周知的低血糖性能，NS提取物应与孕妇和儿童的预防措施一起使用。糖尿病患者应该在服用NS之前与他们的医生咨询[19那68］.在儿童中，建议NS应以重量适应的剂量给药，并在饭后给予[69］.在80毫克/千克以下的NS被认为是儿童安全的，因为没有报告不利影响[70］.

9.结论

NS或TQ已显示出作为一种安全有效的抗骨质疏松药物的潜力。然而，需要更多的研究NS或TQ对不同动物骨质疏松模型的影响。一旦NS或TQ的抗骨质疏松作用得到证实，就可以进行人体研究。

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