经皮的耳迷走神经刺激保护Endotoxemic老鼠从Lipopolysaccharide-Induced炎症

文摘

背景。经皮的耳迷走神经刺激(ta-VNS)可以通过激活脑干引起副交感神经活动自主原子核,类似于影响迷走神经刺激(VNS)后生产。迷走神经刺激法通过激活胆碱能抗炎通路调节免疫功能。方法。迷走神经刺激法、ta-VNS或经皮穴位电刺激(茶)ST36进行调节炎性反应。血清促炎细胞因子的浓度和组织NF -κB p65 (NF -κB p65)被发现在endotoxaemia麻醉大鼠的影响。结果。类似于迷走神经刺激法的影响,ta-VNS抑制血清促炎细胞因子的水平,如肿瘤坏死因子-α(TNF -α),interleukin-1β(il - 1β)和白细胞介素- 6 (il - 6)和nf -κB p65肺组织的表达。也能减少LPS-induced ST36刺激高TNF -α水平和NF -κB信号,但是这并没有抑制促炎细胞因子il - 1β和il - 6。无论是ta-VNS还是ST36刺激可以抑制LPS-induced TNF -α和NF -κ迷走神经切断术或后Bα7乙酰拮抗剂注入。结论。本文证明了ta-VNS可以用来抑制LPS-induced炎症反应通过α7 nachr-mediated胆碱能抗炎通路。

1。介绍

炎症是一个地方,保护性反应微生物入侵或伤害,必须精确调整和管理(1]。几个强大的细胞因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF -α),interleukin-1β(il - 1β)、白细胞介素- 6 (il - 6)、白细胞介素- 10”(il - 10)、转化生长因子(TGF -β)是由激活的巨噬细胞和其他免疫细胞,如必要且充分的地方和系统性炎症介质参与(2,3]。细胞因子的生产过剩会导致系统性炎症和组织损伤。如果过度繁殖细胞因子扩散到血液中,危险将诱导炎症反应。在过去的十年里,丰富的研究一直集中在“胆碱能抗炎通路”,即传出迷走神经,抑制促炎细胞因子的生产和防止系统性炎症通过α7 nachr-dependent通路(4]。迷走神经刺激(VNS)防止炎症的发生和发展有效地通过激活胆碱能抗炎通路。迷走神经刺激法和乙酰胆碱(Ach)显著减毒细胞因子的释放,改善生存在致命的内毒素或脓毒症模型5,6]。例如,在老鼠模型的致命endotoxamia,传出迷走神经电刺激的降低血清和肝脏肿瘤坏死因子水平(6]。此外,迷走神经刺激法抑制脂多糖(LPS)诱导促凝血的反应强烈,更加温和的减毒的纤溶反应,和改善肝Ach内毒素大鼠显著水平(7]。迷走神经刺激法减毒LPS-induced增加等离子体和脾的促炎细胞因子,而不是影响抗炎细胞因子il - 10 (8]。此外,激活的神经免疫调节通路的电刺激迷走神经也保护动物从不同的情况下,如缺血再灌注损伤、低血容量性出血性休克、心力衰竭和心肌缺血/再灌注(9- - - - - -12]。

这是证明了经皮的耳迷走神经刺激(ta-VNS)诱导一系列副交感神经活动13- - - - - -17]。耳迷走神经的分支是一个特殊的迷走神经的分支,它控制着身体的表面不能被发现在身体的其他部位(18),主要支配cymba半圆屋顶和腔内半圆屋顶耳廓。我们以前的研究表明,有一个亲密的连接耳外耳,细胞核束solitarius (nt),背运动核的迷走神经(静)、迷走神经,构造auricular-vagal反射的途径。因此,可能会有一些类型的连接耳外耳和传出迷走神经。在目前的研究中,我们认为ta-VNS可能作用激活迷走nerve-based胆碱能抗炎通路。这里,ta-VNS对促炎细胞因子的影响和nf -κB p65探索澄清ta-VNS底层机制调节炎性疾病。

2。材料和方法

2.1。动物

男性的雄性sd大鼠中(12周)被使用在目前的研究中,重275 - 350克,由中国军事科学院。老鼠被安置在5 - 6组在标准聚碳酸酯笼子在环境温度(22°C),并允许获得食物和水随意。灯将自动07:00 7:00,光暗周期,和所有的动物实验是喂饲至晚上11点。老鼠收到关心一致美国国立卫生研究院的指导的护理和使用实验动物,实验按照协议机构批准的动物保健和使用委员会中国中医科学院。

2.2。试验协议

本研究由四个主要部分组成。(1)第一个检测ta-VNS的影响,迷走神经刺激法,或经皮穴位电刺激(茶)ST36 LPS-induced血清细胞因子反应。在本部分中,老鼠被随机分成5组,每组12:(a) saline-treated动物(NS), (b)内毒素模型大鼠(有限合伙人),(c)内毒素模型大鼠接受治疗ta-VNS (ta-VNS), (d)内毒素模型大鼠接受治疗的迷走神经刺激法(VNS)和(e)内毒素模型大鼠接受治疗的茶ST36 (ST36)。(2)第二个检测ta-VNS的影响,迷走神经刺激法,或茶ST36 LPS-induced肺NF -κB p65表达式。在本部分中,老鼠被随机分为6组,5组提到的由,和一群saline-treated动物接受治疗ta-VNS (NS + ta-VNS)。(3)第三后观察效果迷走神经切断术(VGX)。在本部分中,老鼠被随机分为4组:(a) saline-treated动物(NS), (b)内毒素模型大鼠(有限合伙人),(c) ta-VNS-treated动物后迷走神经切断术(VGX + LPS + ta-VNS)和(d) TEAS-treated动物后迷走神经切断术(VGX + LPS + ST36)。(4)第四后观察效果α7乙酰拮抗剂注入。大鼠随机分为4组:(a) saline-treated动物(NS), (b)内毒素模型大鼠(有限合伙人),(c) ta-VNS-treated动物α金环蛇毒素(α英国达人+ LPS + ta-VNS)和(d) TEAS-treated动物α金环蛇毒素(α英国达人+ LPS + ST36)。

2.3。内毒素模型

有限合伙人是一种内毒素源自革兰氏阴性细菌的细胞壁和系统性注射LPS导致各种细菌感染的症状包括发烧和炎症(19]。老鼠静脉注射脂多糖(LPS,大肠杆菌0111年:B4;σ,5毫克/公斤),溶解在无菌,pyrogen-free盐水用30分钟前使用。大鼠(每组)有限合伙人注射后2小时(图中丧生1收集血液),从腹主动脉,允许凝结在室温下2小时,然后离心机在室温下15分钟在2000 rpm。血清样本存储在−前20°C细胞因子分析。肺样本快速切除,血液与生理盐水冲洗,立即放入液氮冷冻和储存在−NF - 80°C到测量κB p65表达式。

2.4。迷走神经电刺激

老鼠与氨基甲酸乙酯麻醉(1克/公斤,腹腔内)。颈中线切口,暴露左侧颈迷走神经的分支。左侧颈动脉鞘是孤立的。生硬的准备后,左侧迷走神经干小心地从周围组织中解脱出来,颈动脉的树干分开,放置在一个定制的双铂电极通过一个隔离单元连接到刺激器(sen - 7203,日本Kohden)。所有暴露的神经被覆盖免受脱水热石蜡矿物油卫生棉条(6]。一个半小时后有限合伙人管理、恒电流刺激参数1 mA, 10 Hz, 1女士打开了20分钟(图1(一))。

2.5。经皮穴位电刺激对ST36(茶)

经皮的表面电极放置双边在脱毛鼠皮肤Zusanli (ST36)。ST36点位于5毫米外侧前胫骨结节和10毫米低于膝盖关节。双边表面电极后肢被通过一个隔离单元连接到刺激器(sen - 7203,日本Kohden),和点刺激与上述相同的参数。一个半小时后有限合伙人管理、刺激开始,持续了20分钟(图1)。刺激强度调整到一个水平,引起轻微刺激肌肉颤搐的网站,仅限于最多1 mA动物不适降到最低。

2.6。经皮的耳迷走神经刺激(ta-VNS)

经皮的表面电极放置双边在耳的外耳,这主要包括cymba半圆屋顶和腔耳的贝壳状结构。双边表面电极耳外耳是通过一个隔离单元连接到刺激器(sen - 7203,日本Kohden)和耳半圆屋顶双方相同的刺激参数。一个半小时后有限合伙人管理、刺激开始,持续了20分钟(图1)。刺激强度调整到一个水平,引起轻微的抽搐的耳廓,仅限于最大1 mA动物不适降到最低。

2.7。迷走神经切断术

迷走神经切断术在有限合伙人执行管理(图1 (b))。vagotomized动物,腹侧颈中线切口,双边迷走树干是接触和脱离颈总动脉,结扎与4 - 0丝缝合。

2.8。管理α7乙酰拮抗剂

具体的α7乙酰拮抗剂α金环蛇毒素(α英国达人)获得亚历克西斯生化药剂公司(美国圣地亚哥,CA)。药物管理静脉注射的剂量是1μ克/公斤之前有限合伙人管理(20.)(图1 (b))。

2.9。细胞因子分析

腹主动脉血收集两个小时后有限合伙人管理,允许凝结在室温下2小时,并在2500转离心20分钟。血清肿瘤坏死因子-α,il - 1βil - 6浓度进行了分析,分别由TNF -α,il - 1β后,il - 6 ELISA试剂盒(研发系统)制造商的指示。

2.10。免疫印迹

免疫印迹分析随访手续如前所述[21]。蛋白质样品变性在SDS示例缓冲区(125更易与L Tris-HCl, pH值6.8,50%甘油、2% SDS,巯基乙醇5%和0.01%溴酚蓝)受到SDS - page和涂抹到Immobilon-FL转移膜(微孔)。涂抹膜被封锁在Tris-buffered盐水与5%脱脂牛奶含有0.05% Tween-20 2小时,与兔子anti-human-NF——随后被孵化κB (p65)(1/200稀释;圣克鲁斯生物技术有限公司、钙、美国)一夜之间在4°C。在Tris-buffered盐水冲洗三次含有0.05%渐变20,膜被孵化的anti-rabbit免疫球蛋白antibody-HRP(1/4000稀释;圣克鲁斯生物技术有限公司、钙、美国)1小时。量化是由西方的污点奥德赛红外成像系统(Li-Cor生物科学)来检测蛋白表达。

2.11。NF -κB Immune-Histochemistry

NF -κ如前所述(执行B p65免疫组织化学染色22)来评估肺组织炎症反应。简单地说,组织部分通过分级deparaffinized二甲苯和水化一系列醇。组织部分在PBS冲洗,使用柠檬酸缓冲在93°C,封锁与含有2% BSA的PBS,然后孵化主要抗体活性对rabbit-activated p65 NF -亚基κB(圣克鲁斯生物技术公司,圣克鲁斯、钙、美国)。清洗段与二次孵化10分钟山羊anti-rabbit免疫球蛋白生物素。用显色剂的反应产物是可视化。的部分与苏木精染色复染色。幻灯片上分析了光学显微镜(奥林巴斯BX60)使用一个ImagePro +成像系统(通用成像)。

2.12。统计分析

本研究中的数据都表示为意味着±SEM和SPSS软件分析了单向方差分析。双尾学生的t以及被用来比较两组之间的平均值。值< 0.05被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。在血清中细胞因子水平

有限合伙人upregulation特征诱发炎症反应的细胞因子的表达式。后系统性管理有限合伙人(5毫克/公斤,注射。)、肿瘤坏死因子-α(图2(一个)),il - 1β(图2 (b)),il - 6(图2 (c)在血清)显著增加。电VNS和ta-VNS强烈抑制LPS-induced包括TNF -促炎细胞因子浓度α,il - 1β和il - 6 (,,、职责)。茶的ST36降低血清TNF -α级别(,)endotoxemic老鼠但未能显著改变血清il - 1β和血清il - 6水平。

3.2。ta-VNS的影响或茶ST36血清TNF -α水平被α英国达人的管理

上述结果表明,ta-VNS手脚也有类似的影响细胞因子的水平。以前的研究表明,VNS-activated“胆碱能抗炎通路”监管系统性炎症反应通过α7乙酰胆,特此ta-VNS可能会有相同的效果。为了验证这个假设,我们预防动物α7乙酰拮抗剂α英国达人。注射LPS诱导的血清TNF -的浓度上升α。ta-VNS或茶ST36未能抑制TNF -α水平后α踏进管理局(图3)。

3.3。ta-VNS效果或茶ST36血清TNF -α,削弱了迷走神经切断术

检查ta-VNS机制的“胆碱能抗炎通路”,我们进行预处理与迷走神经切断术的动物。结果表明,静脉注射LPS引起的肿瘤坏死因子-的快速提高α的水平。无论是ta-VNS还是茶ST36是有效抑制TNF -α在迷走神经切断术(图4)。

3.4。nf -κB p65在肺癌组织中表达

有限合伙人的系统性管理之后的表达显著增加NF -κB在肺组织中p65(数字4和5)。电VNS和ta-VNS强烈抑制LPS-induced NF -κB p65 (,,数据4和5)。茶ST36没有同样的效果(数字5和6)。

3.5。ta-VNS效果或茶ST36 NF -κB p65,削弱了迷走神经切断术

我们经过不同动物与迷走神经切断术。结果表明,ta-VNS或ST36未能抑制NF -的表达式κB p65后迷走神经切断术(图7)。

4所示。讨论

这里,我们原来的研究报道,耳外耳刺激也是一个有效的抗炎的刺激,可以调节免疫因素内毒素大鼠模型。目前的研究表明ta-VNS可能抑制炎症反应的重要作用,这有助于参与胆碱能抗炎通路的机制。

先前的研究表明,胆碱能抗炎通路是aα7 nachr-dependent迷走nerve-mediated通路(1]。它可以通过副交感神经抑制巨噬细胞激活流出,函数作为全身和局部炎症的抗炎通路。炎症信号刺激迷走神经感觉纤维,提升突触在nt然后激活迷走神经的传出纤维通过alpha7nAChR抑制外周细胞因子释放。

最重要的细胞因子参与是TNF -α,激活等促炎细胞因子il - 1β、il - 6和高流动性集团B1 (HMGB1)和放大其他炎症介质。迷走神经刺激法已被证实能抑制促炎细胞因子的生产(23- - - - - -25),特别是肿瘤坏死因子的释放和合成α。目前的研究表明,迷走神经刺激法降低LPS-induced TNF -α、il - 1、il - 6在流通。和ta-VNS减少促炎细胞因子肿瘤坏死因子的水平α,il - 1β,il - 6,这类似于迷走神经刺激法的影响。经过政府的α7乙酰拮抗剂α英国达人,ta-VNS未能减弱血清TNF -α水平,这与先前的报道是一致的(6- - - - - -10,20.,23]。这个结果表明α7乙酰ta-VNS抗炎效应中发挥了至关重要的作用。目前的研究还表明,迷走神经切断术加剧了血清TNF对炎症的刺激的反应,致敏动物内毒素的致命影响,废除了ta-VNS的抗炎作用。结果表明,ta-VNS未能抑制细胞因子过度反应的特点是夸张的TNF -α如果有不足的水平α7乙酰亚基或迷走神经。

NF -κB是一个主转录因子控制多种促炎基因的表达(26- - - - - -28]。以前的研究报道,NF -κB是参与TNF -α基因激活和TNF -α生产(29日,30.]。在目前的研究中,蛋白质印迹数据和immunehistochemical结果表明,ta-VNS抑制LPS-induced NF -κB表达鼠肺组织(数字4和5),它模仿的影响迷走神经刺激法(25,31日]。在迷走神经切断术动物,ta-VNS未能抑制NF -增加κB表达,暗示ta-VNS功能的情况下,需要完整的迷走神经。

一些调查表明,电针刺激(ST36 EA, PC6,和GV20)可能会增加实验动物和人体的迷走神经活动13- - - - - -17,32- - - - - -34]。目前的研究表明,茶ST36降低血清TNF -α在大鼠内毒素水平。与迷走神经切断术或预处理后α7乙酰拮抗剂α英国达人,茶未能抑制血清促炎水平LPS-induced内毒素的动物。

耳部针灸,针灸的一种特殊形式,已被用于治疗不同的疾病在中国几个世纪。我们研究小组先前表明,耳部针灸刺激可以激活神经元nt和移植迷走神经,减少地图和人力资源35],引发胃蠕动[36]。我们以前的研究也表明,茶的耳外耳可以激活交感神经系统和模拟迷走神经刺激法抑制癫痫发作的影响(18]。在目前的研究中,结果表明,ta-VNS抑制促炎细胞因子水平,抑制NF -κB表达式endotoxaemia老鼠(数字1,4,5),这是类似于迷走神经刺激法的影响。然而,迷走神经切断术或α7乙酰拮抗剂α英国达人能削弱的影响ta-VNS抗炎反应,表明耳部针灸通过胆碱能抗炎通路可能执行一个抗炎效应。

一般(图8)、迷走神经刺激法直接激活胆碱能抗炎通路通过传出迷走神经刺激。随着外围分支(18),耳迷走神经的分支(ABVN)中枢耳外耳和外耳道。ABVN地区的刺激可以引起副交感神经兴奋(37- - - - - -39]。针灸领域的耳外耳可能增加排放nt (18),作为中央终端核传入迷走神经纤维,主要是传递信号的局部炎症病变(4,40]。因此,我们假设可以诱发ABVN ta-VNS,与迷走神经的激活信号提升nt的输入。元内的信号处理和集成的输出信号是通过传出迷走神经抑制炎症反应。茶的穴位ST36激活ST36点周围的体细胞纤维末梢,发出针刺信号通过躯体感觉神经纤维向脊髓。脊髓的神经冲动传递到二级神经元,nt的信号处理。最终,增加传出迷走神经的激活胆碱能抗炎通路输出。

5。结论

这里给出的结果表明,在immuneregulation ta-VNS扮演重要的角色,通过胆碱能抗炎通路的激活促炎细胞因子的差别,对这些基因的表达和NF -κB的活动。迷走神经刺激法和茶ST36可能通过不同的机制抑制炎症反应。

缩写

ta-VNS:	经皮的耳迷走神经刺激
有限合伙人:	脂多糖
nt:	核束solitarius
静:	迷走神经的背运动核
迷走神经刺激法:	迷走神经刺激
茶:	经皮穴位电刺激
哦:	乙酰胆碱
α7乙酰胆:	烟碱乙酰胆碱受体
NF -κB p65:	nf -κB p65
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α
il - 1β:	Interleukin-1β
il - 6:	白细胞介素- 6
α英国达人:	α金环蛇毒素
NS:	生理盐水
VGX:	迷走神经切断术
ABVN:	耳迷走神经的分支。

确认

作者感谢博士高苑她优秀的编辑援助。他们感谢乔海法博士论文的批判阅读。这项工作得到了国家基础研究计划(973计划,没有。2011 cb505201),中国国家自然科学基金会研究经费(30973798和30973798号),和北京自然科学基金(没有。7111007)。

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