文摘
生物碱是重要的化合物作为药物发现丰富的储层。一些生物碱分离天然草本植物表现出抗和antimetastasis影响不同类型的癌症在体外和在活的有机体内。生物碱,如喜树碱和长春花碱,已经成功地发展成为抗癌药物。本文关注的是自然衍生生物碱与潜在的抗癌特性,如黄连素、evodiamine、苦参碱、胡椒碱,血根碱,和汉,总结了这些化合物的作用机制。总结了基于文献中的信息,本文使用生物碱抗癌剂很有前途的,但更多的研究和临床试验是必要的在最终建议特定的生物碱。
1。介绍
生物碱是一个高度多样化的群体包含环结构的化合物和氮原子。在大多数情况下,氮原子位于内部的杂环结构(1]。基于生物合成途径的分类主要是用于分类不同生物碱(1]。生物碱广泛分布在植物王国,主要存在于高等植物中,如属于毛茛科,豆科,罂粟科、防己科、马钱科[1]。此外,一些生物碱具有显著的生物活性,如麻黄素对哮喘的缓解作用,吗啡的镇痛作用,抗癌作用的长春花碱(1- - - - - -4]。事实上,生物碱是天然草本植物中最重要的活性成分,这些化合物和一些已经成功地发展成为化疗药物,如喜树碱(CPT),一个著名的我(遮阳帽)拓扑异构酶抑制剂(5],和长春花碱,这与微管蛋白相互作用[4]。
这里,我们搜索PubMed数据库和自然派生的生物碱,如黄连素、evodiamine、苦参碱、胡椒碱,血根碱、汉(图1),它有相对更多的抗癌研究,选定了审查。其他生物碱(如白屈菜赤碱、chelidonine fagaronine, lycorine, nitidine氯,和茄碱)缺乏系统的抗癌调查也被提到。本文的目的是总结并研究了这些化合物的作用机制加速抗癌药物的发现来自生物碱。我们建议,生物碱的发展进入新的抗癌药物有一个光明的未来,尽管一些困难。
2。生物碱与抗癌效果相关的机制
2.1。小檗碱
小檗碱(图1)是一种异喹啉生物碱广泛分布在自然草药,包括黄连规定,一个广泛的中国草药6]。它有一个广泛的生物活性,如抗炎、抗菌、糖尿病,抗溃疡的,镇静,保护心肌缺血再灌注损伤、扩张血管、抑制血小板聚集,王亚南,神经保护作用[7- - - - - -11]。小檗碱用于治疗腹泻、神经衰弱、心律失常、糖尿病等等(11]。多项研究表明,小檗碱抗癌潜力通过干扰了肿瘤发生和肿瘤恶化的多个方面在体外和在活的有机体内实验。这些观察总结在最近的报告(12- - - - - -14]。小檗碱抑制多种肿瘤细胞系的增殖诱导细胞周期阻滞在G1或阶段和细胞凋亡(12,15,16]。此外,小檗碱诱导内质网应激(15和自噬17在癌细胞。然而,与临床处方抗癌药物相比,小檗碱的细胞毒性强度低得多,一个集成电路50一般在10μM - 100μ根据细胞类型和治疗时间在体外(12]。此外,小檗碱也引发人类畸胎癌形态分化细胞(18]。抑制肿瘤的浸润和转移是小檗碱抗癌活性的一个重要方面19,20.]。很少有研究报道了小檗碱的抑制肿瘤血管生成(21,22]。此外,其结合化疗药物或辐照可能提高治疗效果23,24]。最近,一项研究报道,小檗碱还显示承诺chemopreventive功效在仓鼠颊袋致癌作用[25]。
小檗碱的潜在分子靶点和机制相当复杂。小檗碱与DNA或RNA相互作用形成berberine-DNA或berberine-RNA复杂,分别为(26,27]。小檗碱也确定为几种酶的抑制剂,如N-acetyltransferase (NAT), cyclooxygenase-2 (cox - 2)和端粒酶12]。小檗碱的其他机制主要是影响细胞周期阻滞和细胞凋亡有关,包括调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家庭的蛋白质(12,28]和表达调节b细胞淋巴瘤2 (bcl - 2)家族的蛋白质(如伯灵顿、bcl - 2,和Bcl-xL) (12,15,28还存在],[15,28]。此外,小檗碱抑制核转录因子的激活κ-light-chain-enhancer激活B细胞(NF -κB)和诱导细胞内活性氧(ROS)的形成在癌细胞12,15]。有趣的是,这些影响可能是专门针对癌症细胞(12]。小檗碱在入侵的影响,移民,转移和血管生成是通过抑制介导的粘着斑激酶(FAK), NF -κB, urokinase-type纤溶酶原激活物(u-PA)、基质金属蛋白酶2 (MMP-2)和基质金属蛋白酶9 (MMP-9) [20.,29日];减少ρkinase-mediated Ezrin磷酸化(19];cox - 2的表达,减少前列腺素E,和前列腺素E受体(30.];downregulation低氧诱导因子1 (HIF-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、促炎介质(21,22),等等。
2.2。Evodiamine
Evodiamine(图1)、喹诺酮生物碱是中药的主要生物活性化合物分离吴茱萸。它具有抗焦虑、antiobese antinociceptive,抗炎,抗过敏药,抗癌效果。此外,温度调节,保护心肌缺血再灌注损伤和血管舒张活动(11,31日- - - - - -34]。Evodiamine展品抗癌活动在体外和在活的有机体内通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡,抑制血管生成,入侵和转移的癌症细胞系(35- - - - - -39]。提出了抗癌潜力在微摩尔的浓度在摩尔级别,甚至在一些细胞系在体外(40,41]。Evodiamine也刺激自体吞噬,这是一个生存函数(42]。与其他化合物相比,evodiamine有毒正常人类细胞,如人类外周血单核细胞(37,43]。它还可以抑制NCI / ADR-RES adriamycin-resistant人类乳腺癌细胞扩散在体外在Balb-c /裸小鼠(44]。Evodiamine(10毫克/公斤)管理显著抑制肿瘤的生长(每天两次口头44]。此外,治疗10毫克/公斤evodiamine肿瘤接种到老鼠后第六天减少肺转移,并不影响小鼠的体重在实验期间(35]。
Evodiamine抑制遮阳帽酶,形成DNA共价CPT复杂与类似的浓度,并诱发DNA损伤(45- - - - - -47]。然而,遮阳帽可能不是这种化合物的主要目标。肿瘤细胞治疗evodiamine展览阶段逮捕[44,48,49)而不是S期被捕,这是不符合经典的遮阳帽抑制剂的机理,如CPT。因此,其他目标除了遮阳帽也可能是重要的实现evodiamine的抗癌潜力。支持这种说法evodiamine已经对微管蛋白聚合的影响(49]。接触evodiamine迅速增加细胞内ROS紧随其后出现线粒体去极化(50]。活性氧和一氧化氮的生成行为协同和触发器mitochondria-dependent凋亡[42]。Evodiamine也诱发caspase-dependent caspase-independent凋亡,会使bcl - 2表达,和移植Bax表达在某些癌细胞(38,40]。磷脂酰肌醇的3-kinase / Akt /半胱天冬酶和Fas配体(Fas-L) / NF -κB信号通路可能占evodiamine-induced细胞死亡。此外,这些信号可以增加ubiquitin-proteasome通路(41]。
2.3。苦参碱
苦参碱(图1)是一个主要的生物碱中发现很多摘要植物,包括近年来河中的小岛。(51]。展品范围广泛的药理学特性如抗菌、抗病毒、抗炎、平喘药,抗心律失常的,典型药物,抗癌,利尿剂,choleretic,王亚南,nephroprotective,心血管效应(11,52- - - - - -58]。它已经被用于治疗菌痢、肠炎、恶性胸腔积液等等在中国(11),和抗癌作用也被广泛研究59- - - - - -61年]。虽然所需浓度的苦参碱抑制癌症细胞增殖是相对较高(即。在毫克分子水平)(59,60),对正常细胞的可行性[无显著影响60]。苦参碱能抑制各种类型的癌细胞的扩散主要是通过中介的G1细胞周期阻滞和细胞凋亡(59,60,62年- - - - - -64年]。苦参碱引起的细胞凋亡和自噬可能都在人类癌症细胞,如肝细胞瘤细胞G2和国网公司- 7901细胞(65年,66年]。苦参碱诱导K562细胞的分化和礼物抗血管活动(67年,68年]。的在活的有机体内抗癌功效的苦参碱已经评估H22细胞,MNNG / HOS细胞,4 t1细胞和BxPC-3 BALB / c小鼠,细胞等(60,61年,68年,69年]。例如,苦参碱在50毫克/公斤或100毫克/公斤抑制MNNG /居屋异种移植生长(61年],它减少了胰腺肿瘤的控制量相比类似剂量(60]。
然而,苦参碱的确切目标仍不清楚。苦参碱影响许多蛋白参与细胞增殖或凋亡,如E2F-1,伯灵顿,bcl - 2, Fas, Fas-L [59- - - - - -61年,63年,64年,70年]。它能抑制癌细胞的入侵部分通过抑制MMP-2 MMP-9表达式和调制的NF -κB信号通路(71年- - - - - -73年]。苦参碱在中国用于癌症治疗。癌症扩散的直接抑制这种化合物似乎没有确切的机制可以解释的原因在癌症治疗中的应用。
2.4。胡椒碱
胡椒碱(图1)、哌啶生物碱分离Piper初步和Piper longum,是著名的香料中的一种化合物,已经使用了几个世纪74年]。抗惊厥的展品抗氧化,抗炎、止泻剂,抗诱变剂的降血脂药,促进胆汁分泌,和肿瘤抑制活性(11,75年,76年]。这也是一个已知的抗抑郁药物的中枢神经系统77年,78年]。胡椒碱的chemopreventive效应对几种致癌物质,如苯并(a)芘、和7,12-dimethyl奔驰(a)蒽,显示其潜在癌症预防剂(79年- - - - - -85年]。胡椒碱(50毫克/公斤或7天每天100毫克/公斤)抑制实体瘤小鼠移植肉瘤发展180个细胞(86年]。最近的一项研究表明,胡椒碱抑制乳腺癌干细胞自我更新和分化细胞不会引起毒性(87年]。它已经表明,胡椒碱诱导细胞凋亡和细胞的百分比增加阶段4 t1细胞和诱导K562细胞分化成巨噬细胞和单核细胞(88年,89年]。胡椒碱也有很好的antimetastatic属性对肺转移B16F-10引起的小鼠黑色素瘤细胞(200μ米/公斤)(90年)和抑制phorbol-12-myristate-13-acetate (PMA)全身的肿瘤细胞入侵(91年]。
胡椒碱的有效抑制剂NF -κB c-Fos营地反应元件结合(分子),激活转录因子2 (ATF-2),等等。(92年]。它抑制PMA-induced MMP-9通过抑制PKC表达α/细胞外signal-regulated激酶(ERK) 1/2和减少NF -κB / AP-1激活(91年]。值得注意的是,胡椒碱还能抑制22 (P-gp)和CYP3A4的功能,它不仅影响药物代谢也re-sensitizes耐多药耐药(MDR)肿瘤细胞(93年,94年]。胡椒碱增加多烯紫杉醇治疗效果在异种移植模型中没有诱导更多的不利影响治疗老鼠通过抑制CYP3A4的主要代谢酶的多西他赛(95年]。
2.5。血根碱
血根碱(图1)是一个benzophenanthridine生物碱分离Papaveracea家庭,其中包括Sanguinaria黄花l .,Chelidonium majusl . (96年,97年]。它有抗菌,抗真菌,antischistosomal、抗血小板、抗炎属性(11,98年- - - - - -One hundred.),和用于血吸虫病控制(11]。血根碱也展品抗癌潜力(101年- - - - - -104年),目前正在接受研究人员的注意。数据从在体外研究表明,生物碱介绍抗癌效应浓度不到10微克分子在大多数情况下。血根碱诱导细胞周期阻滞在不同阶段或在多种肿瘤细胞凋亡101年,102年,104年- - - - - -107年]。它显著的糖分会让乳腺癌细胞肿瘤坏死因子(TNF) -相关凋亡诱导ligand-mediated凋亡[105年]。血根碱还显示小鼠的抗血管新生的影响(5毫克/公斤),礼物anti-invasive效果,克服了P-gp-mediated MDR表型(108年- - - - - -110年]。策略包括cox - 2抑制剂和血根碱的共同推荐前列腺癌(管理111年]。它也表明,血根碱可能开发代理管理条件等紫外线照射引起的皮肤癌(112年]。
最可能的机制负责这种化合物的抗癌效果是能够直接与谷胱甘肽(GSH)交互。这种交互严重耗尽细胞谷胱甘肽和诱导活性氧生成(102年,103年,105年,113年]。预处理的n -乙酰半胱氨酸或过氧化氢酶可以防止sanguinarine-induced ROS生产和细胞毒性102年,113年]。这种机制非常类似于salvicine TopII抑制剂,通过结构修饰二萜醌合成天然化合物的分离鼠尾草prionitis兰斯(114年,115年]。血根碱的选择性抑制剂增殖蛋白激酶磷酸酶1 (MKP-1),这是在许多肿瘤细胞(116年]。微管组装动力学的干扰(117年),核质贩卖细胞周期蛋白D1和TopII [118年),和诱导的DNA损伤(109年也促成了,至少在某种程度上,这种化合物的抗癌效果。血根碱是一种有效的抑制NF -κB引起的激活TNF、interleukin-1佛波醇酯,冈田酸,但不激活过氧化氢或神经酰胺119年]。它也有效地抑制转录3激活的信号传感器和催化剂(STAT-3) [120年];细胞周期蛋白,会使CDKs, MMP-2, MMP-9 [107年,110年];移植p21 p27 [107年],和p53的磷酸化作用[101年];调节bcl - 2家族的成员包括伯灵顿,贝克,报价,bcl - 2,和Bcl-xL101年,105年,106年];还存在激活(104年- - - - - -106年];和移植死亡受体5 (DR-5) [104年]。
2.6。汉
汉(图1),一个bisbenzylisoquinoline生物碱的根源野生抚育展品范围广泛的药理作用,包括immunomodulating antihepatofibrogenetic,抗炎,抗心律失常的,antiportal高血压、抗癌和神经活动11,121年]。它通常微摩尔的浓度呈现其抗癌效果。汉诱导细胞周期阻滞的不同阶段,取决于癌症细胞类型(122年- - - - - -124年),还有许多人类肿瘤细胞发生凋亡,包括白血病、膀胱癌、结肠癌、肝癌和肺癌122年- - - - - -130年]。在活的有机体内实验也证明了汉与癌症的潜在价值活动(126年,127年,131年]。例如,老鼠的生存与CT-26细胞皮下接种后延长每日口服填喂法50毫克/公斤或150毫克/公斤的汉127年]。汉还能抑制神经胶质瘤细胞VEGF的表达,对ECV304细胞毒性影响人类脐静脉内皮细胞,和抑制在活的有机体内血管生成(131年]。Tetrandrine-treated老鼠(10毫克/公斤/天)转移少于vehicle-treated老鼠,和没有急性毒性或明显的变化可以观察到两组的体重132年]。
共同服用汉恢复的MDR肿瘤细胞对阿霉素的敏感性,紫杉醇、多西他赛,和长春新碱(133年- - - - - -135年通过抑制P-gp]。在老鼠MDR MCF-7 / adr或KBv200细胞异种移植,合并施打汉增加阿霉素、长春新碱抗癌活性没有显著增加毒性(133年,135年]。因此,汉拥有一个伟大的承诺作为治疗MDR调制器P-gp-mediated MDR癌症。汉似乎是一种很有前途的候选人结合一些化疗药物5 -氟尿嘧啶、顺铂等,在体外或在活的有机体内(126年,136年,137年]。它能增强tamoxifen-induced抗通过抑制phosphoinositide-dependent激酶1 (138年]。汉也提高了无线电各种癌症细胞的敏感性主要是通过影响辐射诱导细胞周期阻滞和细胞周期再分配139年- - - - - -143年]。所有这些观察是理性的证据支持的应用汉作为癌症的辅助化疗或放疗。
活化的糖原合成酶激酶3β(GSK-3β),一代的ROS,激活p38增殖蛋白激酶(p38 MAPK)和抑制Wnt /β-连环蛋白信号可能导致汉的抗癌效应(126年,127年,144年- - - - - -146年]。汉也有效地让p53、p21 p27和Fas [123年,124年,145年,147年];细胞周期蛋白[CDKs下调一种蛋白激酶磷酸化,124年,145年,148年];调节bcl - 2家族的成员包括伯灵顿,Bcl-xL和报价147年,148年];还存在激活(145年,147年]。
2.7。其他生物碱抗癌效果
除了前面提到的生物碱、白屈菜赤碱等生物碱分离Toddalia asiatica(l)Lam chelidonine隔绝Chelidonium majusl,fagaronine isolated fromFagara zanthoxyloides林。,lycorine isolated from石蒜属,nitidine氯隔绝花椒属植物nitidum(Roxb)。直流。,solanine isolated from茄属植物tuberosum,sophocarpine隔绝苦豆子l,trigonelline isolated from生长foenum-graecum也存在抗癌潜力与多样的机制(11,149年- - - - - -153年]。然而,报告的抗癌活性和潜在机制的行为这些化合物是有限的。
3所示。讨论
在这篇文章中,我们总结了几种典型的生物碱的最新进展与这些化合物的抗癌活性和提出了一些特征。在前人研究的基础上,生物碱抗癌活动反映多样性至少在三个方面。
首先,生物碱,抗癌潜力的来源非常广泛。上述生物碱中的大多数都是来自不同的家庭,和这些化合物的生物合成也是不同的。例如,小檗碱是孤立的从毛茛科和根在苯丙氨酸和酪氨酸,而evodiamine隔绝芸香料和色氨酸(根1]。第二,这些生物碱的药理作用是多种多样的(11,12,154年]。例如,胡椒碱和小檗碱用于治疗癫痫和腹泻,分别为(155年,156年),这两个化合物抗癌等药理作用。第三,这些抗癌生物碱的研究重点也不同。胡椒碱的研究通常集中在癌症预防(82年,85年),而在大多数其他生物碱主要集中在癌症化疗,尤其是在抗增殖活动的评价(12,37,113年,124年]。图2总结了上述六个生物碱的不同角色实现他们的抗癌效果。
除了他们的多样性,抗癌生物碱也有其他一些特征或/和应该解决的问题。首先,生物碱浓度的范围必须引起抗癌效果是宽4,5,12,60,124年]。所需的浓度相对较高的上述生物碱生产抗癌效果,较广泛使用的化疗药物如CPT (5和长春花碱4),尽管也自然派生的生物碱。苦参碱的浓度用于生产抗癌效果甚至达到毫摩尔(60]。因此,改性化合物通过化学方法可能是一个好的策略。这可能观察也表明联合治疗的临床应用提供了最佳场所这些化合物,因为大多数的这些生物碱具有协同或当结合化疗药物在增强效果在体外和在活的有机体内实验(95年,136年,157年,158年]。
第二,生物碱分离天然草药似乎有许多目标要实现他们的多种药理作用(图3),这表明它们中的大多数都是“肮脏的化合物。“这些“脏化合物”是一项迫切的医疗需求,尤其是对复杂疾病如癌症的治疗159年]。然而,发现这些生物碱的分子靶点和机制仍有很长的路要走。生物学的最新进展,如“组学”研究领域的出现,表面等离子体共振技术,核,可以大大促进在这个领域的研究(4,160年- - - - - -163年]。
第三,这些生物碱水溶性差、生物利用度低,很难达到特定癌症网站。除了结构修改、改变药物输送系统可能成为另一个策略。纳米技术的发展可能会带来希望解决这些问题,实际上,已经有一些成功案例(164年,165年]。
第四,这些化合物的毒性也不容忽视。例如,最常见的副作用包括过敏反应、小檗碱便秘,皮肤过敏166年]。小檗碱可以取代胆红素serum-binding蛋白质和引起核黄疽,黄疸,和婴儿脑损伤的166年- - - - - -168年]。胡椒碱引起的神经毒性、免疫毒性和生殖毒性已报告(169年- - - - - -171年),肝毒性和胚胎毒性也可以引起血根碱(172年,173年]。因此,生物碱分离天然草药并不总是安全的。剂量、路线管理和治疗程序,等等,是非常重要的。化学结构的转型和新药物的应用交付系统可以减少这些化合物的毒性。
最后,虽然有一些生物碱的临床研究治疗其他疾病,例如,小檗碱治疗糖尿病或代谢综合征,没有报告关于癌症预防或治疗的临床试验使用上述生物碱。有很大的跳跃从临床的实验研究,有必要进行一些临床抗癌试验对这些生物碱、小檗碱、汉等。
总之,未来的工作,(1)生物碱的确切的抗癌机制使用新的药理技术应该进一步确认;(2)这些铅化合物的化学结构可以通过药物化学转化;(3)有效的组合治疗方法可能是探索;(4)有效的药物输送系统需要开发;(5)这些生物碱的额外的临床抗癌试验需要执行。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项研究是由澳门大学研究基金的支持(UL016/09Y4 / CMS / WYT01 / icm和MYRG208 (Y2-L4) -ICMS11-WYT)和澳门科学技术发展基金(077/2011 / A3)。