药物的预防作用Salacia试TSOD小鼠的肥胖和代谢紊乱

摘要

节选Salacia试(萨拉西亚提取物），一种在阿育吠陀中用于治疗早期糖尿病、风湿病和淋病的植物，已被证明具有抗肥胖和抑制高血糖的作用萨拉西亚使用这些TSOD小鼠和非肥胖TSNO小鼠研究并比较提取物对代谢紊乱各种症状的影响。体重、食物摄入量、血浆生化、内脏和皮下脂肪（X光和CT），测量葡萄糖耐受性、血压和疼痛耐受性，并进行肝脏组织病理学检查。在这些患者中，发现体重增加、内脏和皮下脂肪积累显著下降，糖耐量异常、高血压和周围神经病变显著改善此外，在TSOD小鼠肝脏的组织病理学检查中观察到肝细胞肿胀、肝细胞脂肪变性、炎性细胞浸润和单细胞坏死。萨拉西亚治疗后，提取物明显改善了这些症状。根据上述结果，可以得出以下结论：萨拉西亚提取物在预防肥胖和相关代谢紊乱（包括代谢综合征）方面具有显著的潜力。

1.导言

阿育吠陀医学是一种古老的医疗保健体系，原产于印度次大陆。目前，印度、尼泊尔和斯里兰卡的数百万人每天都在使用它[1.]．Salacia试是一种山茱萸科攀缘植物，传统上用于印度阿育吠陀医学，据说对预防和治疗糖尿病、风湿病、淋病和皮肤病有效[2.].植物的主要植物化学成分萨拉西亚包括三萜类[3.]如抗白血病的异鸟酯素[4.]，醛糖还原酶和-葡萄糖苷酶抑制剂，如醋酸考他拉宁16[5.]，Kotalanol[2.]和强效抗氧化剂，奎宁甲醚[6.]，多酚类成分-葡萄糖苷酶和醛糖还原酶抑制活性，芒果苷[7.,8.]有力的-葡萄糖苷酶抑制剂[9,10]有证据表明Salacia家族的成员对治疗代谢紊乱、肥胖症有效[11),高胰岛素血症(12，心脏脂质代谢[13]心脏肥大[14]salacia家族有望有效治疗代谢紊乱。相比之下，Ratnasooriya等人报告说，大剂量的网状链球菌根提取物可能对女性成功怀孕有害[15]．

在这项研究中，我们调查了网状链球菌关于伴随代谢紊乱的各种疾病状态（糖尿病、高脂血症、高血压和糖尿病周围神经病变）。我们使用模型动物TSOD（Tsumura，Suzuki，肥胖，糖尿病）小鼠关注内脏脂肪堆积，已知其会发展出类似于人类代谢紊乱的疾病状态，包括内脏脂肪堆积，葡萄糖不耐受，高脂血症，高血压，高胰岛素血症和周围神经病变[16]．

2.方法

雄性TSOD小鼠[16–21]使用雄性TSNO（Tsumura-Suzuki非肥胖）小鼠（Ibaragi动物繁殖研究所）。TSNO小鼠与TSOD小鼠来自同一祖先，不出现内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱和高血压等症状，用作对照动物[16–21]．3周龄时购买TSOD和TSNO小鼠，适应1周后使用4周龄小鼠开始实验。

所有动物均按照NRC的指导方针进行处理，本研究得到武藏大学实验动物伦理委员会的批准。

摘录网状链球菌（作为提取物粉末提供。东京Kothalahim日本有限公司）经斯里兰卡本土药品出口商和制造商协会鉴定，通过向提取物的热水悬浮液中添加支链环糊精（同晶）进行进一步处理。溶剂在低于40°C的温度下蒸发，剩余溶液喷雾干燥以获得萨拉西亚提取物。研究饲料通过将粉末饲料MF（日本千叶东方酵母有限公司）与萨拉西亚以1.0%或3.0%的浓度提取。提取粉末的三维高效液相色谱（HPLC）色谱图如图所示1.. 通过比色法（Folin-Ciocalteu法）测定的多酚含量为7.9%。使用Wakosil-II5C18AR柱（流动相：甲醇和1%乙酸（10%）通过HPLC测定芒果苷含量为0.6% : 90）作为流动相，检测波长为360 柱温为35℃，流速为1 mL/min）（日本大阪和高纯化学工业有限公司）。

2．1．的管理模式

驯化（1周）后，将TSOD和TSNO小鼠分为三组，使每组的平均体重均匀。将动物分为以下一组：

（1)TSOD小鼠组:(一)粉末喂食MF组（TSOD对照组），(b)1.0%萨拉西亚提取粉处理组(1% SR-TSOD组)(c)3.0%萨拉西亚提取物粉治疗组（3%SR-TSOD组）。(2）TSNO小鼠组：(一)粉末喂食MF组（TSNO对照组），(b)1.0%萨拉西亚提取粉处理组(1% SR-TSNO组)(c)3.0%萨拉西亚提取物粉治疗组（3%SR-TSNO组）。

对照组给予治疗随意从喂料器喂料8周。

2.2.食物摄入量

在实验过程中，给动物饮用自来水随意用于饮用，并保存在23℃的温度下    温度为1℃，相对湿度为55    5%，12分 h明暗循环，光照时间从8:00到20:00。动物饲养2个月。从实验开始每2周测定一次食物摄入量（4周大的小鼠）通过从装满恒定量饲料的每个笼子的喂食器重量中减去任何剩余饲料的总重量和每个笼子中溢出的饲料量，然后将每个差值除以天数和动物数量，计算每只动物的平均每日食物摄入量。

2.3.体重、内脏和皮下脂肪的变化

从研究开始到8周后(12周)研究结束，每周测量体重。在4周和8周时，小鼠被放置在La Theta (ALOKA CO.， LTD, Tokyo, Japan)实验动物的x线计算机地形(CT)扫描仪上，在Nembutal (50 mg/kg, i.p)麻醉下，从剑胸骨到骶骨以1.5 mm间隔扫描以确定内脏脂肪和皮下脂肪。

2.4.等离子体成分的测量

8周时，在无麻醉非禁食条件下，用肝素化毛细血管从小鼠的眶静脉丛抽血。将收集的血液离心并提取血浆进行以下检查。采用Bio-Rad 680型酶标仪(Bio-Rad, US)测定吸光度，使用以下生化试剂盒测定血糖、总胆固醇(T-Cho)、甘油三酯(TG)、谷草转氨酶(GOT)和谷丙转氨酶(GPT)水平:葡萄糖CII-Test-Wako，胆固醇E-Test-Wako，甘油三酯E-Test-Wako，转氨酶CII-Test-Wako(所有试剂盒均由Wako Pure Chemical Industries生产)。此外,血液从尾腔静脉的老鼠在乙醚麻醉8周后开始这项研究的,肝素化毛细管管,经离心和等离子和用于确定胰岛素水平,使用胰岛素测定工具包(ELISA方法,Shibayagi有限公司,群马县,日本)以类似的方式。

2.5.糖耐量试验

在8周时，在18周后给小鼠口服葡萄糖（p.o） h在剂量为2时禁食 给药前立即测定g/kg和血糖（0 最小）和30、60、120和180 给药后min。从眼眶静脉丛抽取血样，通过离心获得血浆。以与前一节所述类似的方式测定每个血浆样本的葡萄糖水平。

2.6.血压

第8周时，使用无创血压计BP-98A（日本东京Softron有限公司）测量每只小鼠的血压。将每只小鼠固定在定位器THC-2（Softron有限公司）中当体温保持在37°C时，通过将尾巴向上插入尾部袖口，测定尾巴底部的血压。

2.7.疼痛试验

Suzuki等人描述的脚夹法[17]8周时，用动脉夹（BHO20R；压力300）挤压后肢跖骨区跗骨近端 g:Bulldog Clamp，Johns Hopkins，Tokyo，Japan），老鼠做出反应并咬住后肢上的夹子之前的时间被确定为老鼠感到疼痛之前的潜在反应时间。两只后肢的平均潜在反应时间被视为每只动物的潜在反应时间。

2.8.肝脏的组织病理学检查

8周时，在乙醚麻醉下，12周龄小鼠下腔静脉采血后解剖取肝。收集的肝脏经福尔马林固定后，制备苏木精伊红染色切片，在光学显微镜下观察(40)。

2.9。统计分析

使用Dunnett的多重比较测试评估显著差异。

3.结果

３．１．食物摄入量

TSOD小鼠之间的食物摄入量没有差异（4.5    0.1 g/1只小鼠/天（5W））和TSNO小鼠[4.0  1.3 g/1只小鼠/天(5W)]。

３.２．体重、内脏和皮下脂肪的变化

3.2.1之上。生长曲线

TSOD对照组与TSNO对照组相比，从研究开始到研究结束，整个实验期间体重均显著增加(见表1)1.）.在TSOD和TSNO小鼠中萨拉西亚在治疗开始后1周内，各提取物组小鼠体重均呈显著的剂量依赖性下降，其中1%和3% TSOD组小鼠体重明显下降。

3.2.2。内脏和皮下脂肪的变化

图形2.研究开始后4周和8周，与TSNO对照组相比，TSOD对照组的内脏和皮下脂肪量均显著增加，且差异随着时间的推移而增加。另一方面，在TSOD小鼠中，各治疗组的内脏和皮下脂肪量均显著减少，且呈剂量依赖性nd皮下脂肪与TSOD对照组相比，差异随着时间的推移而增加。在TSNO小鼠中，治疗组与对照组相比，内脏脂肪和皮下脂肪的数量也呈剂量依赖性减少，差异显著，为3%萨拉西亚extract-treated组。

3.3.等离子体成分的测量

TSOD对照组的胰岛素、T-Cho和TG水平显著高于TSNO对照组，但对照组之间的血糖水平无显著差异（图1）3.)与对照组相比，TSOD队列中的组间比较显示，1%和3%治疗组的血糖、胰岛素和T-Cho水平呈剂量依赖性下降。1%TSOD治疗组的血糖和胰岛素水平显著降低。同样，在TSNO队列中，1%组的T-Cho显著降低，而3%组的血糖水平显著降低。

3.4.糖耐量试验

TSOD对照组在负荷糖后60 ~ 180 min血糖水平显著高于TSNO对照组，在负荷糖后120、180 min血糖水平变化的时间历程中差异显著。表明TSOD小鼠的糖耐量降低(图)4.)在TSOD小鼠中，与对照组相比，1%和3%治疗组的血糖水平均显著降低，从60降至180 同样，在180℃时，与TSNO对照组相比，3%处理的TSNO组的血糖显著降低 敏。

3．5．血压

与TSNO对照组相比，TSOD对照组的SBP、DBP和MBP值显著升高（表1）2.).在TSOD小鼠中，与对照组相比，1%和3%处理组的SBP、DBP和MBP值均表现出剂量依赖性抑制。每个剂量组的降压效果均显著。与对照组相比，在TSNO小鼠中，只有3%处理组的SBP、DBP和MBP值表现出显著抑制。

3.6.疼痛试验

TSOD对照组潜反应时间明显长于TSNO对照组(表)3.）.对于TSOD对照组潜在反应时间的延长，1%和3%治疗组均显示显著的、剂量依赖性的潜在反应时间减少。相比之下，TSNO小鼠的潜伏期组间差异不大。

3.7.肝脏的组织病理学检查

与TSNO对照组相比，TSOD对照组肝细胞明显增大，脂肪变性，这是由于细脂滴的积聚所致（图5.）.TSOD对照组出现炎症细胞浸润和单细胞坏死。与TSOD对照组相比，1%和3%处理组的肝细胞扩大受到剂量依赖的抑制，肝细胞脂肪变性、炎症细胞浸润和单细胞坏死也得到改善。相反，TSNO小鼠组的肝脏没有任何变化。在肝功能测试项目中，Salacia extract treatment对TSOD和TSNO小鼠的GOT和GPT均无影响(图)5.）.

4.讨论

在本研究中，我们比较了预防效果萨拉西亚代谢紊乱提取物，包括使用TSOD小鼠的肥胖，一种肥胖模型与未出现肥胖和/或代谢综合征（MS）各种症状的TSNO小鼠的肥胖模型.从实验早期开始，发现TSOD组的体重增加明显高于TSNO组。TSOD小鼠变得明显肥胖。在TSOD和TSNO小鼠中，萨拉西亚提取物处理与体重随时间的剂量依赖性下降有关。治疗8周后，经3% TSOD处理的肥胖小鼠体重增加较对照组减少约36%，而经TSNO处理的肥胖小鼠体重增加也受到抑制，TSOD对肥胖小鼠体重增加的抑制作用更强。由于两组患者的摄食量无差异，肝功能检查未见GOT和GPT异常，提示治疗后体重增加的抑制并非由于摄食量的抑制或毒性作用所致。

认为肥胖主要是由脂肪堆积引起的。TSOD对照组的内脏和皮下脂肪堆积明显大于TSNO对照组，且各组的脂肪堆积大多与体重增加的时间过程平行。萨拉西亚提取物显著抑制TSOD小鼠的内脏和皮下脂肪积累，与3%处理的TSOD组和对照组相比，抑制作用最为显著。这表明通过萨拉西亚提取物是抑制体重增加的一个因素。此外,萨拉西亚与对照组相比，3% TSNO组对内脏和皮下脂肪积累也有显著抑制作用，在增重方面表现出相似的结果。Yoshikawara等报道了其抗肥胖作用Salacia试在Zucker脂肪大鼠和SD大鼠中，喂食高脂肪饮食[11]Koshino等人研究了萨拉西亚对高脂肪饮食的老鼠进行了提取，并报告了这一结果萨拉西亚提取物抑制内脏脂肪堆积[22].这项研究还表明萨拉西亚提取物抑制体重增加，但有人认为抑制内脏和皮下脂肪积累在很大程度上有助于减肥效果。

由于内脏脂肪堆积被认为是引起多发性硬化症各种症状的根本原因，因此预计通过抑制内脏脂肪堆积的方法萨拉西亚提取物可预防胰岛素抵抗后的各种疾病状态，因此进行了以下研究。

众所周知，内脏脂肪积累导致的胰岛素抵抗与各种代谢紊乱有关。与TSNO对照组相比，TSOD对照组出现高胰岛素血症和糖耐量异常，表明TSOD小鼠出现胰岛素抵抗。在TSOD小鼠中，萨拉西亚提取物治疗降低了血糖水平和胰岛素水平，并以剂量依赖性的方式改善了异常的糖耐量。相比之下，在TSNO小鼠中，3%处理组的血糖水平下降，部分显著降低了糖耐量。据报道，其中含有salacinol和kotalanol萨拉西亚有一个-葡萄糖苷酶抑制作用可与阿卡波糖相媲美，临床上用于抑制餐后高血糖[8.,10]，并发现13元环硫环醇，在萨拉西亚，也有强大的力量-葡萄糖苷酶抑制作用[23,24]有人认为，由于这一原因，从膳食碳水化合物中提取的葡萄糖的吸收减少-葡萄糖苷酶抑制作用萨拉西亚可能与本研究中观察到的TSOD和TSNO小鼠组的降血糖作用有关。也有人认为萨拉西亚提取物对内脏脂肪积累的影响有助于改善TSOD小鼠的胰岛素抵抗。据报道年代.试2型糖尿病患者血红蛋白A1c的改善[25和抑制血糖和胰岛素水平的升高[26]在临床研究中，假设年代.试改善葡萄糖代谢。

与TSNO对照组相比，TSOD对照组血浆T-Cho、TG显著升高，TSOD对照组出现脂质代谢异常症状。肝组织病理学检查显示，TSOD对照组肝组织出现脂肪变性。萨拉西亚提取物以剂量依赖性方式显著降低T-Cho水平，并改善TSOD小鼠的肝变性。同时，萨拉西亚提取物还能降低TSNO小鼠组的血液T-Cho水平。TSOD组和TSNO组小鼠的血TG水平均无显著差异萨拉西亚提取。萨拉西亚已知提取物可增加参与脂解的激素敏感脂肪酶的活性[26]，黄等[27,28报道了S。oblonga，一种与植物属同一物种的植物年代.试，诱导过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-的表达调控基因和蛋白表达(PPAR)，CPT1，ACO），它们参与-Zucker糖尿病大鼠肝脏中的氧化。此外，据报道，茶多酚中含有萨拉西亚提取物通过抑制参与脂质代谢的酶（如胰脂肪酶、脂蛋白脂肪酶和葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶）发挥脂解作用[11]．在上述研究结果的基础上，本研究表明萨拉西亚提取物通过促进肝脏和脂肪细胞的脂肪分解，降低脂肪重量，改善肝细胞变性。相反，有人认为，脂肪分解产生的游离脂肪酸从肝组织和脂肪细胞转移到血浆中，血浆TG水平并未得到改善。由于已知脂肪组织和脂肪在肝脏中的积累会引起胰岛素抵抗，因此有人认为抑制脂肪积累和降低肝脏脂质是由于萨拉西亚提取物治疗部分有助于改善胰岛素抵抗。

肝组织病理学检查，TSOD对照组肝肿大，呈黄白色。组织学上发现肝细胞因细小脂滴积聚而发生广泛脂肪变性，认为肝已进展为脂肪肝。这些变化与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的肝脏中发现的变化相似，被认为是受糖尿病影响。众所周知，人类NAFLD通过脂肪细胞因子和炎症细胞因子的二次打击进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH) [29]．TSOD小鼠组出现炎症细胞浸润(包括中性粒细胞)、单细胞坏死和肝细胞肿胀。此外，如果长时间不给TSOD小鼠喂食，它们患肝肿瘤的几率很高。基于这些发现，我们认为TSOD对照组的肝脏表现与人类NASH的肝脏相似，并已由单纯脂肪肝发展到NASH的初始疾病状态。萨拉西亚提取物抑制了这些变化，并且推测这种抑制主要是由体脂减少和糖尿病的改善引起的，但不能确定萨拉西亚提取物能抑制TSOD对照组肝脏肿瘤的发展，萨拉西亚提取物可以改善人体NASH。

研究对MS症状之一的高血压的影响。实验结束时，12周龄TSOD对照组的SBP、DBP和MBP水平显著高于TSNO对照组，表明TSOD对照组为高血压。萨拉西亚提取物以剂量依赖性方式显著降低TSOD小鼠的血压，表明萨拉西亚对ms症状之一的高血压有预防作用萨拉西亚提取物在3%组中也显示出显著的降压作用萨拉西亚提取TSNO组。Hung等人报道了这一点年代.oblonga根提取物抑制血管紧张素II刺激的心脏源性H9c2细胞肥大反应和蛋白质合成，血管紧张素II促进大鼠心脏成纤维细胞增生[30.]．洪等人[31]还报告说年代.oblonga心脏AT1受体减少。由于血管紧张素II使血压升高，因此有人认为血管紧张素II参与了由于心血管疾病导致的血压降低萨拉西亚此外，内脏脂肪积累可能有助于TSOD小鼠高血压的发生，并且还表明抑制内脏脂肪积累参与了TSOD小鼠高血压的发生萨拉西亚提取物治疗相关的血压下降。

我们已经报道外周神经病变是TSOD小鼠的糖尿病并发症[16,31–33]。TSOD对照组的潜在反应时间明显长于TSNO对照组，提示TSOD对照组发生了周围神经病变。此外萨拉西亚提取物处理以剂量依赖性方式显著减少TSOD小鼠组的潜在反应时间。众所周知，糖尿病高血糖症会产生晚期糖基化终产物（AGEs），这些AGEs会导致糖尿病周围神经病变。有人认为，该药物的降血糖作用萨拉西亚本研究中显示的提取物通过抑制AGE的产生来预防周围神经病变。

总之，可以说萨拉西亚提取物治疗可减轻体重、内脏和皮下脂肪堆积和血糖，改善异常脂质代谢、脂肪肝和肝脏肿大。TSOD小鼠血压的降低和周围神经病变的改善表明萨拉西亚提取物有可能预防MS中出现的主要疾病状态的发展。此外，萨拉西亚提取物处理与抑制体重增加，降低血浆T-Cho水平和降低血压在TSNO小鼠，对照组小鼠，表明萨拉西亚本研究中使用的提取物治疗水平对健康受试者具有效用。

资金

私立大学“高科技研究中心”项目：日本教育、文化、体育、科学和技术部（MEXT）2004-08年的配套资金补贴。

致谢

T. Akase和T. Shimada对这项工作做出了同样的贡献。

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