体内乙醇粗提物的抗糖尿病活性花楸属decoraC.K.Schneid。酒渣鼻:加拿大詹姆斯湾克里民族用来治疗糖尿病相关症状的一种药用植物

摘要

通过对用于治疗糖尿病症状的eyou Istchee (CEI-Northeastern Canada) Cree传统药典的民族植物学调查，确定了一些潜在的抗糖尿病植物，并对其生物活性进行了评估在体外生物分析。在这其中,花楸属decoraC.K.Schneid。（Rosacea）高度评为培养骨骼肌细胞中葡萄糖的运输。因此，本研究旨在确认抗糖尿病潜力美国decora在体内胰岛素抵抗和糖尿病模型，特别是链脲佐菌素1型糖尿病大鼠(STZ)，遗传2型糖尿病小鼠和大鼠在摄入10%葡萄糖水6周后出现胰岛素抵抗。花楸属decora口服乙醇粗提物(SDEE) 200 mg)与二甲双胍相比（150或500 镁 ）.给STZ大鼠灌胃(i.g) SDEE可以两阶段的方式暂时降低血糖，但效果会在数天内累积。在在小鼠中，与对照组相比，添加于食物中的SDEE(0.12%)在1周内降低了15%的血糖。糖尿病前期胰岛素抵抗大鼠每日ig灌胃SDEE 2周，可显著降低轻度高血糖和高胰岛素血症，不影响糖水摄入量。以HOMA胰岛素抵抗参数计算，SDEE的效果与二甲双胍相当。综上所述，乙醇粗提物美国decora显示出抗高血糖和胰岛素增敏活性体内，从而确认抗糖尿病潜力和验证CEI传统医学。

1.导言

糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷、胰岛素作用缺陷或两者兼有而引起的高血糖为特征的代谢性疾病。1型糖尿病是由胰岛素分泌不足引起的β胰腺细胞。另一方面，2型糖尿病与肥胖密切相关，其特征是在初始阶段出现进行性胰岛素抵抗，随后胰腺激素促进外周葡萄糖处理和抑制肝脏葡萄糖输出的能力下降[1]。久坐不动的生活方式、不健康的饮食习惯和遗传倾向是造成目前全球流行的2型糖尿病的一些关键因素。2型糖尿病是一种获得性血糖升高综合征。2005年，全球有2.46亿人患有2型糖尿病，预计到2030年，这一数字将增长到3.66亿[2，部分原因是肥胖的增加。世界各地的土著居民，如来自加拿大魁北克省詹姆斯湾地区的Eeyou Istchii的克里人(cei)，尤其处于危险之中。事实上，CEI社区比加拿大其他地区更容易受到肥胖(30.1%比14.0%)和2型糖尿病(14.5%比4.1%)的影响[3.]。结合生活方式的改变和遗传倾向，现代医学及其治疗手段与CEI文化脱节。因此，药物治疗依从性低于最佳水平，糖尿病并发症也因此更为普遍[3.].为了在CEI传统医学的基础上开发文化适应的补充和替代疗法，我们的团队已经确定了几种用于治疗几种糖尿病症状的北方森林药用植物[4]。当筛选使用时，其中一些被证实具有显著的抗糖尿病潜力在体外生物测定[5]。其中，乙醇粗提物花楸属decoraC. K. Schneid。（Rosacea）显示出在骨骼肌细胞中增加葡萄糖摄取的有效性（C2C12）[5]。本研究的目的是确认抗糖尿病活动S. decora在体内．我们使用了三种动物模型糖尿病，以综合评价乙醇粗提物的影响美国decora关于几种与糖尿病相关的病理状态，即1型糖尿病是由链脲霉素(STZ)，一种从Streptomyces achroomogenes.能引起特定的破坏的β-胰腺细胞，是典型的胰岛素依赖模型。第二，我们研究了S.decora在一个糖尿病前期胰岛素抵抗模型中，用10%葡萄糖溶液作为饮用水诱导大鼠[6，7]。最后，我们使用了2型糖尿病患者小鼠，一种高吞噬性肥胖品系，产生胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素血症和胰岛细胞增生[8]。

2.方法

2.1. 动物

从Charles River (St Constant, Québec, Canada)取体重200 ~ 250 g雄性SD大鼠，每笼饲养1只，饲养1周适应新环境。的小鼠从从Jackson实验室(Bar Harbour, ME, USA)获得的繁殖对培育的室内群体中获得，并单独饲养。这些动物被维持在一个温度可控的环境中(C)和湿度(53%)在12小时的光-暗周期。大鼠提供标准鼠粮和水随意在整个实验期间。除治疗期间相似，小鼠同样地治疗，当时他们收到在食物中的植物（见“体内治疗管理”下面)。所有使用的动物程序都严格按照加拿大动物保护委员会的规定实验动物的护理和使用指南所有的实验方案都得到了蒙特勒大学动物实验伦理委员会的批准。

2.2。植物材料

这种植物美国decoraC.K.施耐德。曼(蔷薇科)在加拿大魁北克的Mistissini收获，如前所述[5并遵循这个社区的长老和治疗师的指示。该植物的鉴定得到了分类学家a . Cuerrier博士的证实，标本保存在加拿大魁北克省蒙特利尔植物园的Marie-Victorin植物标本室(编号:MIS 03-9)。

2.3。乙醇粗提取物的制备

该植物在渥太华大学风干，内皮用10提取两次。 在机械振动筛上每克干物质80%乙醇ml，持续24小时 h、 然后使用Whatman纸过滤。将第一和第二种提取物合并并在旋转蒸发器中干燥，然后进行冷冻干燥并在室温下保存C、避光。

2.4。感应的糖尿病糖尿病

1型糖尿病是由单次腹腔注射100μl无菌磷酸盐缓冲溶液(PBS-pH 7.4)链脲霉素（STZ）（65） 镁 )，（Zanosar，Pharmacia&Upjohn，加拿大安大略省），4天后，确定高血糖[9].用浸有葡萄糖氧化酶的试纸条和反射计（德国勃林格曼海姆Accu-Check III）从尾部穿刺获得的血液样本中测量葡萄糖浓度。仅限血糖浓度高于20%的动物 使用STZ治疗4天后的mM进行研究[9]，通常>80%的STZ治疗动物。对照组大鼠仅注射PBS。

2.5.诱导胰岛素抵抗

El Midaoui的诱导胰岛素抵抗诱导[6，7经过一些修改。胰岛素抵抗组的动物被给予10%的溶液D在6周内将葡萄糖作为饮用水和正常的食物。对照组动物饲喂自来水和普通鼠粮6周。治疗期结束时，采集血液用于随后测定禁食16 h的动物的血糖和胰岛素水平。用血糖仪(Accu-Check III, Boehringer Mannheim, Germany)测定血浆葡萄糖浓度，用放射免疫法测定胰岛素水平(Rat insulin RIA kit, Linco Research, St Charles, MO, USA)。为评价胰岛素抵抗程度，采用稳态模型评估(HOMA)作为胰岛素抵抗指标，计算公式如下:U ml⁻¹) ×葡萄糖(mol l⁻¹) / 22.56，7]。只有经10%葡萄糖水处理4周后表现出显著胰岛素抵抗水平的动物被选择用于研究(通常是80%的治疗动物)。

2.6。2型糖尿病的遗传模型

将黄色刺鼠基因（Ay）插入KK小鼠品系后，产生了一种同源的黄色肥胖KK小鼠品系，即老鼠。它代表2型糖尿病的遗传模型，表现出严重肥胖，高胰岛素血症和胰岛素抵抗，2型糖尿病的所有基本特征[10]。

2.7。体内治疗管理

初步实验是用几种载体将植物粗提物施用于动物，包括80%乙醇或5%吐温和5%乙醇在蒸馏水中的混合物。后两种方法得到了最优结果。在大鼠,美国decora乙醇粗提物(200mg kg)⁻¹)通过胃内灌胃给药，或单次给药(急性治疗)，或每天重复给药超过7-14天(慢性治疗)，其他研究[11]。二甲双胍作为阳性对照，其剂量在初步研究中确定为最佳剂量(500 mg kg)⁻¹在STZ大鼠和150 mg kg⁻¹在胰岛素抵抗大鼠中），也在与相同的条件下通过灌胃（例如）给药美国decora治疗的副产品。适当的车辆控制也被使用在平行严格相同的实验协议。因为小鼠灌胃更困难，压力更大，接收的动物美国decora乙醇粗提取物在粉末状啮齿动物周中混合0.12％并重构成粒料。该剂量被确定为相当于200毫克 根据动物每天的食物消耗量。

2.8.统计分析

结果以平均值±SEM给出。平均数差异的显著性由学生的平均数来评估t-检验或单因素方差分析(ANOVA)，然后后HOCNeuwman-Keuls分析使用Statview软件版本4.01（Cary，NC，USA）。P-小于0.05的值被认为具有统计学意义。

3.结果

3.1。花楸属decora降低链脲佐菌素1型糖尿病大鼠的血糖

我们首先用链脲佐菌素(STZ)处理的大鼠来评估黄酮粗乙醇提取物的降血糖活性美国decora(200 镁 公斤⁻¹，i.g.）在这种1型糖尿病环境中。如图所示1(一)，一次ig给药美国decora与对照组相比，提取物显著降低了小鼠的血糖，在4 h(9.7±3.7%抑制)和30 h(14.4±4.2%抑制)达到峰值。80%乙醇溶液也产生了一个小而短暂的血糖下降，类似于最初观察到的峰值美国decora乙醇粗提物，但其含量明显低于乙醇粗提物美国decora没有观察到第二次下降。以初始血糖作为基线参考，通过测量血糖与时间曲线上方的面积证实了这一点（图1）1 (b)).作为阳性对照，我们使用口服降糖药二甲双胍（最佳剂量为500 镁 公斤⁻¹在此模型中，即);它诱导STZ大鼠的单相血糖显著下降，并在4小时达到峰值。接下来，我们评估了每天重复灌胃我们的治疗对STZ大鼠血糖的影响。如图所示2(一个)每日的美国decora乙醇粗提取物处理得到刚刚描述的血浆葡萄糖的预期初始瞬时减少。然而，作为治疗日之前，血管血症逐渐降低逐渐达到更大的强度，表明累积效果。相反，反复二甲双胍治疗在STZ大鼠糖血症中产生相似的大减少，而不管是i.g的天数。行政。这是由曲线分析的面积确认（图2 (b)）.

3.2。花楸属decora改善胰岛素抵抗大鼠的胰岛素敏感性

第二种动物模型用于评估美国decoraanti-hyperglycemic潜在体内大鼠胰岛素抵抗模型是否基于慢性药物治疗D-饮用水中的葡萄糖（10%），如前所述[6，7[与每日接受的大鼠相比，慢性葡萄糖水喂养多增加日常水摄入量（每天毫升）。蒸馏水载体（5％乙醇，5％吐温，5％吐温，蒸馏水3.）.此外，每天用乙醇粗提物处理美国decora(200 镁 公斤⁻¹白天⁻¹，即二甲双胍（最佳剂量为150 mg kg⁻¹白天⁻¹在该模型中，即6周的过去2周的慢性葡萄糖喂水方案不影响日常用水量。治疗方案对空腹血糖的影响呈现在图中4．在胰岛素抵抗模型中，慢性糖水喂养导致了适度但统计上显著的血糖升高[6，7]。这种中度高血糖有效且同样正常化美国decora或二甲双胍治疗(图4）.这种胰岛素抵抗模型的特点是中度高胰岛素血症[6，7[与正常的非葡萄糖喂养对照相比，如本文所观察到的，如本文中观察到的（图5).使用乙醇粗提物进行为期2周的治疗美国decora有效地将胰岛素血症降低到非葡萄糖喂养的对照组水平以下。二甲双胍使循环胰岛素水平恢复到非葡萄糖喂养的大鼠同系物中的水平。然而，数据的可变性阻止了这些发现的统计显著性（ANOVA NS）。尽管如此，当内稳态模型评估（HOMA）对胰岛素抵抗指数进行了评估，结果非常令人信服。事实上，正如预期的那样，与正常水喂养大鼠相比，慢性葡萄糖喂养导致HOMA值大幅显著增加（图6）.用乙醇粗提物治疗美国decora二甲双胍能有效地将HOMA值降低到正常动物的水平，且植物提取物的效果比口服降糖药的效果更好（图1）6)，从而确认血糖和胰岛素血症的结果。

３．３．的影响美国decora在2型糖尿病小鼠

最后，我们用了基因肥胖小鼠作为全面高血糖2型糖尿病的模型。糖尿病小鼠接受乙醇粗提物美国decora在食品中以0.12%的比例混合（交付200份） 镁 公斤⁻¹一天⁻¹）在7天内。选择纳入食物中的I.管理为了避免这些较小的动物胃泌胃施用的较大应力。血糖水平降低美国decora-治疗开始后4天内接受治疗的小鼠（图7）此后仍然沮丧。相比之下，控制在7天的实验期间，喂食正常实验室食物的动物表现出稳定的血糖。

4.讨论

魁北克北部Eeyu Istchee（CEI）的克里族人与大多数其他北美部落一样，生活方式发生了重大而迅速的变化，包括体力活动减少和非传统食品消费增加[12，13]因此，肥胖和糖尿病现在在CEI中非常普遍，而25年前，肥胖和糖尿病的发生率要低得多。事实上，尽管原住民的预期寿命与整个加拿大相同（75.5岁和77.7岁），但CEI人口的肥胖率是加拿大非土著人口的2.15倍，糖尿病患病率是加拿大非土著人口的3.5倍[3.]。除了遗传和环境因素之外，现代药品干预的文化断开导致对糖尿病治疗的依从性，因此更大的糖尿病并发症率，特别是糖尿病神经病变和肾病[3.]因此，迫切需要多模式干预，尤其是那些在文化上更好适应的干预。

为了解决这一问题，一个多学科社区项目与三所加拿大大学(蒙特利尔，(McGill和渥太华)与克里卫生和社会服务委员会和一些克里社区合作，努力探索将源自克里传统医学的北方森林植物纳入此类多模式干预措施的潜在益处。基于糖尿病症状的一种新的民族植物学方法成功地识别出潜在的抗糖尿病植物[4]，其生物活性通过基于抗糖尿病细胞的生物测定的平台证实了[5]。最有希望的植物是美国decora．的确,在体外研究表明，该植物的乙醇粗提取物美国decora能够增加肌肉细胞的葡萄糖摄取，并保护前神经元PC12细胞免受高糖环境的影响，突出了其抗糖尿病特性美国decora［5]。在本研究中，我们使用了三种不同的糖尿病实验模型(前期糖尿病、1型糖尿病和2型糖尿病)来验证体内抗糖尿病活性通过以下方法证明：美国decora从…起在体外化验。

选择的大鼠糖尿病前期模型的特点是中度高胰岛素血症和继发于胰岛素抵抗的高血糖[6，7]。我们的结果清楚地表明，每天ig处理乙醇粗提物美国decora在6周葡萄糖喂养方案的最后2周，结果与口服降糖药物二甲双胍相当。事实上，两种治疗均显著降低了血糖和HOMA胰岛素抵抗指数，而不影响葡萄糖水摄入量或体重。

在链脲佐菌素治疗的1型糖尿病模型大鼠(4天)中也获得了类似的令人鼓舞的结果。该模型更为严重，在25-30 mM范围内循环葡萄糖，胰腺严重缺乏β-cell函数[9]。尽管病情严重，但急性给药的粗乙醇提取物美国decora成功地以两阶段的方式显著降低血糖10%-15%。当重复给药数天时，提示有累积效应。相比之下，二甲双胍更有效地降低STZ大鼠的血糖，但它是以单相的方式，没有证据表明在实验期间的累积效应。

最后，我们使用了以肥胖为特征并表达严重2型糖尿病（血糖在20-25之间）的小鼠模型 mM）。由于小鼠对针头灌胃（应激对这些动物的血糖有重大影响；Brault、Martineau和Haddad，未发表的观察结果）更为敏感，我们加入了美国decora变成了动物的食物在7天的时间内，血糖有下降的趋势，但数据的可变性阻碍了这种降糖效果的统计学意义。这可能是剂量不够高，即使计算的剂量相当于每天给大鼠灌胃给药的剂量。还必须考虑到，大鼠和小鼠可能对植物提取物不具有相同的敏感性。另外，与用于灌胃的溶剂相比，啮齿类动物的食物基质中的生物利用度可能更低，特别是因为与ig灌胃提供的丸剂剂量相比，提取物的摄入是在喂养期间分散的。然而，在我们手中，二甲双胍通过饮食管理完全正常的血糖在别处观察到3-4天的小鼠[14].尽管如此，仍有可能美国decora与对照组小鼠相比，乙醇粗提物的时间不足以使血糖达到统计上较低的水平，对照组小鼠在7天的治疗方案中血糖非常稳定。因此，未来的研究应该解决这些问题，以确定降糖作用美国decora该动物模型中的乙醇粗提取物。

我们实验室最近的研究表明美国decora二甲双胍的作用机制与二甲双胍相似。二甲双胍是一种二甲基双胍口服降血糖药物，来源于胍，胍是从二甲双胍中分离出的降血糖活性化合物Galega officinalis［15或法国丁香，一种用于欧洲几个世纪的药用植物，用于糖尿病治疗。二甲双胍在世界上具有2型糖尿病的人类广泛规定[15]。它能够抑制肝葡萄糖的产生，并且在胰岛素抵抗的人的骨骼肌中作为胰岛素增敏剂[16]结果表明，二甲双胍可激活AMP激活激酶（AMPK）[15- - - - - -19]AMPK是细胞能量平衡的关键传感器，被AMP/ATP比率的增加激活。有迹象表明，激活这种酶有利于治疗和预防2型糖尿病和代谢综合征[19- - - - - -21];其活化导致大鼠骨骼肌中的葡萄糖摄取增加[22]。同样，乙醇粗提物美国decora通过激活AMPK增加C2C12细胞的葡萄糖摄取，这似乎意味着抑制线粒体呼吸[23]因此，这些细胞和分子作用可能在植物的降血糖活性中发挥重要作用体内．

总之，总的来说，所有的体内本文使用的胰岛素抵抗和糖尿病模型证实了抗糖尿病的潜力美国decora，并警告说，在病情不太严重的阶段，可能会产生更大的影响。因此，目前的研究提供了令人信服的科学证据，证明CEI传统药物中用于治疗糖尿病症状的植物在糖尿病动物模型中具有显著的抗糖尿病潜力。植物等美国decora目前被迷你毒素的Cree群体使用，没有明显的毒性迹象（S. Grandi等，未发表的观察）。尽管如此，需要临床研究来评估使用的潜在好处美国decora人类的准备工作。我们的研究为此类研究铺平了道路，并支持将此类传统医学作为多模式干预的一部分，以帮助克里糖尿病患者以文化相关的方式管理他们的疾病。

致谢

这项工作是由一个团队由加拿大卫生研究院的研究(CIHR团队在原住民抗糖尿病的药物)PSH、JTA和LCM,并同意和支持克里族Mistissini的国度,Whapmagoostui的克里族的第一个国家,卫生和社会服务委员会詹姆斯湾(魁北克加拿大)。特别感谢来自米斯提西尼克里族的Elizabeth Coon Come, Mable Gunner, Charlotte Husky Swallow, Johnny Husky Swallow, Ronny Loon和Girty Loon，以及来自Whapmagoostui First Nation的Eliza Kawapit, Abraham Mamianskum, Andrew Natachequan, Maggie Natachequan和John Petagumskum，以及其他54位好心同意接受采访的长者和治疗师。他们让这篇文章成为可能，因为他们允许我们使用，为了这个研究的目的，他们的有关药用植物的知识，由他们的长辈传授给他们。他们的信任也使本土知识和西方科学之间能够进行有益的交流。

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