文摘
对银杏叶提取物(GBE)正越来越多地用于缓解症状的年龄相关的认知障碍,与临床前证据指向pro-cholinergic效应。而许多行为研究报告改善工作记忆(WM)对与GBE对电生理研究GBE通常仅限于在静息状态的记录。对当前的研究调查的慢性影响GBE对稳态视觉诱发电位(SSVEP)地形在19健康中年男性参与者(50 - 61岁)而完成一个对象WM任务。一项随机双盲交叉设计用于对参与者分配接受14天GBE和14天安慰剂以随机的顺序。两组,SSVEP的记录从64年头皮电极在网站完成对象的WM任务前和治疗后的14天。GBE发现改善行为表现在WM任务。GBE还发现增加SSVEP的振幅在枕叶和额网站,增加SSVEP的延迟左颞和左额网站在WM任务的组件。对这些SSVEP的变化与GBE可能代表更高效的处理在WM任务完成。
1。介绍
对银杏叶提取物(GBE)从干银杏树叶正越来越多地被使用在欧洲(特别是德国)和美利坚合众国缓解症状等与年龄相关的认知障碍与年龄相关的失忆状态,血管性痴呆和阿尔茨海默氏症类型的痴呆1- - - - - -6]。对最近的研究似乎表明,GBE (120 - 600 mg)适度提高健康的年轻个体的认知过程以及那些遭受年龄相关的认知障碍(7- - - - - -17]。
对试验的GBE的治疗和预防阿尔茨海默病(AD)也表现出显著改善认知(18];然而,它的功效并非没有争用。美国大型多中心研究DeKosky和他的同事们(19)报道,3069年在AD的发病率没有显著减少参与者,跟踪中位数为6.1年。然而,最近公布的营收从2584年大规模的欧洲研究发现老年人(GuidAge;(20.])披露重大延迟转换广告对患者治疗至少4年GBE(日常21])。
对批评的大规模研究GBE在痴呆,他们偏爱的测量全球而不是特定的效果,因为这个原因离开对回答的主要效应GBE认知(22]。对这样一个认知域GBE已经显示出改善的研究工作记忆(WM) [10,15,23,24]。一项研究从我们的实验室15)显示,30天的政府对120毫克/天GBE的青年志愿者最终显著提高工作记忆在向后数字广度和速度。在回顾29随机临床试验研究对认知的影响GBE, Kaschel [22)认为,多达20.7%的WM测试对慢性GBE试验已经取得了显著的结果。
对的机制GBE达到改善WM尚不清楚,尽管它不太可能涉及一个过程。对活性化合物的GBE主要是黄酮醇苷(24%)和萜烯化合物如ginkgolides和bilobalide(6%)和少量的原花青素(25]。的化合物已被证明具有强大的自由基清除和抗氧化性能可能发挥重要作用对神经保护的性质GBE [5,25,26]。GBE也影响许多神经递质系统,被认为是认知的关键(26,27]。对尤其是GBE被认为能够提高胆碱能过程在不同皮层区域(5,28]。对动物体外研究表明GBE增加acetyl-choline (ACh)释放海马突触体(29日]。对动物体内研究表明,GBE空间工作记忆的行为措施提高了性能30.,变弱引起的健忘莨菪碱(31日),并增加海马毒蕈碱的受体的密度(32]。
胆碱能系统的调制影响认知过程,特别是WM [33]。众所周知,增加胆碱能传递增强WM性能(34- - - - - -37),同时减少胆碱能传递妥协性能WM任务(38,39]。脑功能成像研究表明,胆碱能系统的调制对特定神经子系统协调WM有不同的影响。在面临WM任务、毒扁豆碱乙酰胆碱酯酶抑制剂,改善性能。这些改进是增加脑血流量在视觉皮层和右侧前额叶皮层血流量减少,左颞叶皮层,和左侧海马、海马旁回34,35]。
已经有许多研究探讨对影响GBE补充大脑活动;然而,大多数这些只有在EEG检查对的影响GBE频率在静止状态。Itil和他的同事们(40]报道的增加存在剂量依赖的相关性枕脑电图α乐队活动闭上眼睛休息40单剂后,120年,对240毫克GBE。肯尼迪和他的同事们最近的研究(41)与参与者40岁以下的年报道,“闭上眼睛”脑电图在θ和β乐队在4小时后减少额叶区域的一个对360毫克剂量的GBE。在对关系的慢性影响GBE脑电图频率,Hofferberth [42]报道显著减少θ波段对活动与3个月GBE老年病人在一天240毫克/广告。θ减少权力的发现与α的增加对权力与GBE补充符合频率剖面发现与良好的认知和记忆性能有关(43]。
除了脑电图的分析频率在休息的时候,另一个电生理学发现已经对有关报道GBE补充P300的减少延迟。在这样的一个研究中,Semlitsch和他的同事们(44]报道减少P300延迟对以下两个单120毫克剂量的GBE以及对后57天的GBE 120毫克/天在老年患者与年龄有关的记忆障碍。作者建议对P300潜伏期与GBE的减少可能会刺激评价时间短的反映。除了对电生理研究的影响GBE对大脑,桑托斯和他的同事们(45)利用单光子发射计算机断层扫描(SPECT)检查神经生理学的影响对8个月80毫克/天GBE补充和安慰剂在老年人健康的男性。桑托斯和他的同事们(45)报道称,该集团对接收GBE显示增加脑灌注在几个方面包括双边额,双边顶叶,右额叶顶叶、左颞,右枕叶脑区。类似的改进对脑灌注后也被报道GBE治疗脑循环功能不全(46]。
为了更好地理解背后的神经生理学对工作记忆能力带来的GBE的改善,这是相关研究脑电活动的变化而完成一个WM任务之前已被证明是对改进后GBE管理。在目前的研究中,我们试图对检查的影响GBE稳态视觉诱发电位(SSVEP)地形在人类主题,健康的中年时执行一个对象WM任务。先前的研究已经显示特性的变化13赫兹SSVEP(称为稳态地形;SST)在WM delayed-match-to-sample对象的任务。具体来说,在摄入或感知组件,我们以前观察到SSVEP的振幅降低和减少SSVEP的延迟枕地点。在组件,我们观察到在枕SSVEP的振幅增加,内侧前额叶网站和减少SSVEP的延迟在前额网站(47,48]。符合研究的WM利用脑功能成像(49,50],这些延迟变化解释的枕叶皮层在摄入量的增加励磁分量和增加前额激发在WM组件的任务(48]。对如果GBE效应是由胆碱能的过程和效果类似于毒扁豆碱弗瑞和他的同事报道(34,35),那么它将是预期的影响对慢性GBE治疗对象WM任务是增加SSVEP的延迟(相应的激励减少或者增加抑制)时间和前额的网站。对有关的行为影响GBE,我们假设会有显著改善的速度和准确度的表现对象WM任务后对慢性GBE治疗。
2。方法
2.1。参与者
19右手个人(10男性)在50到61岁(平均54.9±3.1 SD)参加了实验。入选标准为本研究受试者右手是由爱丁堡偏手性库存和矫正视力正常。排除标准包括历史头部受伤需要住院治疗,智力发育障碍,神经或精神疾病、癫痫、和/或过去或当前药物滥用的历史。这项研究是人类研究伦理委员会批准斯文本科技大学,和所有参与者提供书面知情同意。
2.2。过程
采用随机双盲交叉设计的参与者被随机分配到两组(A组或B)。在A组参与者对管理GBE 14天之后14天冲刷段(没有平板电脑)。冲刷时期是紧随其后的是14天的安慰剂。海温进行了录音在基线(before-GBE),对后14天GBE (after-GBE),基线的洗脱期(before-placebo)和安慰剂治疗后14天(after-placebo)。对的GBE和安慰剂治疗期互换b组每日剂量是两块Blackmore Ginkgoforte (毫克)或2相同的安慰剂药片。每片含有银杏叶提取物相当于2 g干叶,含有10.7毫克标准化银杏黄酮醇苷和2.7毫克ginkgolides bilobalide。
2.2.1。认知任务
四种海温录音期间,参与者执行三个认知激活任务:一个对象WM任务,一个抽象的形状识别任务,并连续性能的任务,一个任务旨在利用持续关注。本研究报告WM发现,发现识别记忆,并注意激活任务将在其他地方。
参与者表现对象WM任务,每个试验要求他们在WM举行一个或两个不规则的多边形。不规则多边形被选中的机会降到最低参与者使用语言策略在任务(51]。每个试验之前是1.5秒间隔,参与者专注于一个十字架中心位于一个空白屏幕。这是紧随其后的是一个目标的1.1秒间隔,由一个或两个不规则多边形,出现在屏幕上。目标之后,面具组成一个圆形环半径为3°的出现在屏幕上,持续0.2秒。随后的3.0秒的持有期间,屏幕是空白,除了一个小十字的中心作为一个注视点的屏幕。受试者然后出现不规则对象(探测器)和指示对象是否需要匹配一个多边形前举行。一个按钮用右手推表示匹配,而nonmatch被左按钮将显示。每次试验持续12秒和主题进行20次试验在一个4分钟的块。所有科目进行了两个街区的任务。反应时间为每个审判被记录为1毫秒的准确性。
控制任务
参与者还执行控制任务相同的结构WM任务除了"持有"间隔从3.0秒减少到0.25秒,和审判前的空白屏幕增加持续时间从1.5秒到4.5秒。
刺激
认为每个多边形的水平和垂直角度大约1.0°时被研究对象从一个固定的距离为1.34米。多边形和圆形的亮度13.0 Cd / m2在视频监控的背景下1.2 Cd / m2。所有多边形都位于一个假想的圆半径为3.0°的集中在固定的十字架。刺激用来唤起SSVEP的是一个13赫兹正弦弧闪烁水平角度160°和90°的垂直角度。的调制深度刺激背景下看是45%。一套镜,它允许正弦叠加在视场闪烁,用于呈现刺激(52]。护目镜包含两组发光二极管(LED)数组从half-silvered镜子。产生的光强度LED阵列是由13赫兹正弦电压波形,控制和电压之间的非线性输入和光照强度低于0.5%。
2.2.2。记录
脑电活动被记录从64年头皮电极的网站,包括所有的国际10 - 20的位置以及额外的网站,坐落在10至20的位置。记录网站之前的特定位置描述(53]。两个耳垂的平均潜在作为参考,和一个鼻子电极作为地面。大脑电活动是放大和带通滤波(3 dB在0.1赫兹和80赫兹)数字化前16位精度的速度500赫兹。
2.2.3。信号处理
信号处理的主要功能已经被描述(53,54]。短暂,SSVEP的决心从13赫兹傅里叶系数评估超过10刺激周期刺激13赫兹的频率,从而产生一个0.77秒的时间分辨率。10-cycle评价周期转移1刺激循环,和这段重叠系数重新计算。这个过程一直持续到整个时期的活动对于每个块进行了分析。一个相同的程序应用于数据记录从所有64个电极。
评估SSVEP的变化与不同的组件相关联的认知任务,采用下列程序。所有试验,10秒时代SSVEP的真实和虚构的组件开始前5.0秒开始"持有"组件的平均,所有正确的反应。对于每个主题和每个电极站点,意味着SSVEP的振幅和相位(表示为一个复数)决定从这些10秒SSVEP的时代postplacebo记录的控制任务进行会话。这产生了64的措施意味着SSVEP的振幅和相位(每个电极)在每个主题的集中注意力的任务。64幅措施然后平均收益率平均为每个主题SSVEP的振幅,称为归一化因子(NF)。集中考察了影响意味着SSVEP的时间序列的加权平均为19个学科对象WM试验。加权平均过程涉及正常化前SSVEP的振幅时间序列平均跨科目或池。这是需要的大型主体SSVEP的振幅的变化(52]。规范化是通过将整个意味着SSVEP的振幅时间序列的每个主题由恰当的NF WM试验。汇集SSVEP的振幅就表示为一个正常化的多个因素。变化SSVEP的相位延迟方面的表达变化。
2.2.4。工件检测和补偿
SSVEP的特定优势是其相对噪声和工件不敏感53,55]。这是一个事实的结果信号功率的构件(如electro-oculogram(小城镇)和眨眼主要位于8赫兹以上低频率和可以忽略不计(56),而肌电活动是分布在一个范围的频率55]。相比之下,SSVEP的力量几乎完全集中在刺激频率,也就是说,13赫兹及其谐波(55]。的信号处理技术用于提取SSVEP只是敏感窄频带以刺激频率,因此不受工件不同刺激频率的频率成分。的相对不敏感SSVEP的常见构件允许一个放松的拒绝标准工件污染通常使用在评估脑电图功率谱。对于每个主题,意思是SSVEP的WM任务时间序列视觉检查,和任何记录网站,被认定为失败的意思是取代其3最近的相邻记录网站。
2.2.5。映射和统计方面的考虑
地形图说明pre-GBE SSVEP的延迟和振幅之间的差异和post-GBE条件使用球形样条插值过程(57]。统计概率的映射(SPM;(58基于霍特林的])措施是基于多个二元配对测试,比较SSVEP的时间序列在post-GBE会话的等效时间点post-placebo会话。这些地区的SPM地图(霍特林的平方根)= 2.88,3.19,和3.92由iso - 3表示轮廓和对应于单一的比较P值的1%,0.5%,和0.1%,分别。
占进行多重比较,Bonferroni调整,基于空间维度的数据(54]。虽然有64为每个时间点进行比较(一个用于每个电极),这些比较不独立,在相邻的电极EEG是高度相关的。空间维数的数据不是64,头皮记录网站的数量,但数量较小,考虑相邻站点之间的相关性。空间主成分分析协会的头皮脑电图和头皮SSVEP的建议不超过5个因素需要占至少95%的空间方差(59,60]。基于64的一套比较头皮记录网站,这表明Bonferroni调整P价值的0.05/5,1%。如果我们考虑2霍特林的地图显示在结果部分2独立比较,然后额外的应用程序Bonferroni调整是必需的和调整P价值的1%需要除以2产生最后的调整P价值的0.5%作为experiment-wise错误地拒绝零假设的概率为5%。
3所示。结果与讨论
3.1。行为的结果
我们观察到在精度从71.7%增加postplacebo条件post-GBE条件(成对的76.8%t以及,;;)。我们还观察到与减少反应时间从1029 msec postplacebo条件1012 msec post-GBE条件(配对t以及,;)。我们观察到适度增加对14天治疗GBE后立即在WM准确性。增加与其他研究结果一致,指出改善WM [10,15,24]。而趋势WM任务更快的反应时间也观察到,这个结果没有达到统计学意义。
3.2。脑电活动
3.2.1之上。任务相关的影响
使用postplacebo条件说明任务相关的影响,我们指出SSVEP的变化特征在摄入和保存组件的任务之前报道的48),具体地说,一个SSVEP的振幅在摄入减少组件的任务和振幅增加组件。SSVEP的延迟是暂时性的减少在摄入和组件。这些变化的时间过程中线前额叶(Fz)和枕网站(Oz)见图1和2,而在WM SSVEP的地形或组件如图3。
(一)
(b)
(一)
(b)
保持组件与一个在parieto-occipital SSVEP的振幅增加,前额网站(图3左上角)和一个SSVEP的延迟降低,左颞和前额叶网站。
我们观察到的主要任务相关SSVEP的振幅变化postplacebo条件由occipitoparietal和额增加网站在持有或WM组件的任务。这些结果是一致的与其他的观察增加load-dependent SSVEP的振幅在组件的WM任务(47,48]。
最近的一项研究由珀尔斯坦和他的同事(61年)也报道SSVEP的振幅增加正确的背外侧前额叶皮层(DLPFC)持有期间面临着WM任务的组件。在这种情况下,振幅SSVEP的持有期间DLPFC组件与任务相关的性能。具体地说,大SSVEP的振幅与更好的工作性能。有趣的是,同样的功能磁共振成像研究面临着WM任务(62年)还显示,最大的大胆的反应是观察DLPFC,同一地区负责task-dependent SSVEP的变化。应该注意的是,这种load-dependent脑电图的变化也被观察到具有α频率范围。具体来说,增加了WM负载增加α活动或与事件相关同步(63年,64年]。
我们观察到的主要任务相关SSVEP的延迟变化postplacebo条件由减少在额叶和左颞网站持有或WM组件的任务。这些结果是一致的与其他观测load-dependent降低SSVEP的延迟在前额网站保存组件的WM任务(47,48]。然而,发现左颞SSVEP的延迟下降的地区是一个新奇的发现,而不是以前在西尔伯斯坦的研究报告和同事(48使用类似的WM任务)。
3.2.2。银杏的影响
SSVEP的振幅和延迟地形在持有的中间组件图中所示3。之间的差异postplacebo(第一行)和post-GBE(第二行)在第三行。GBE统计上显著的影响包括增加振幅在额叶和顶叶网站和SSVEP的延迟增加左颞和左额网站。
3.2.3。对影响GBE SSVEP的振幅
在组件的任务,GBE-related枕SSVEP的振幅增加比postplacebo条件更加突出。振幅增加也更加突出对在额叶和前额叶区域GBE条件。而这GBE-related SSVEP的振幅增加之间的关系和我们观察到的是投机性的性能温和改善,我们建议观察表明它们是相连接的。珀尔斯坦和他的同事们(61年)检查性能之间的关系在面临WM任务和SSVEP的振幅。他们发现SSVEP的振幅在前额网站绩效呈正相关,任务。一项由范Rooy et al。65年)检查智商和SSVEP的振幅之间的关系在一个空间WM任务。作者报道,全量表智商高的科目(FSIQ)(范围109 - 130 WAIS-R)表现出更高的occipitoparietal SSVEP的振幅与正常相比FSIQ对象(范围98 - 108 WAIS-R)在空间WM任务的组件。协会增加SSVEP的振幅增加性能水平,因此测量智商是符合我们对观察GBE WM性能和改善SSVEP的振幅。
之所以SSVEP的振幅的增加与增加性能尚不清楚表明自己虽然两种可能的解释。一种解释围绕SSVEP的概念和脑电图α活动指数共同的神经机制,增加α活动(事件相关同步)和增加SSVEP代表低水平的皮质活动或“皮质空转”[66年]。在这种情况下,增加SSVEP指数减少皮质活动,表明下降的认知努力。之间的正相关性能和SSVEP的振幅观察到珀尔斯坦et al。61年)将因此反映高性能的认知努力减少科目。我们的观察SSVEP的振幅的增加将可能被视为对的一个间接结果GBE的增强神经系统参与任务的效率,从而减少皮质激活。
另外,增加SSVEP的振幅和α活动可能是一种更有效的神经过程的指标负责控股信息。我们曾提出,corticocortical corticothalamic循环可能导致自发和诱发节律性活动的生成α频率范围(48]。也有人提出这些循环可能起到至关重要的作用在持有信息“联机”在对象WM任务。增加SSVEP的观察和α振幅随着负载在WM任务似乎是符合这个提议(48,61年,63年,64年]。在这种背景下,GBE-related增加SSVEP的振幅是共振行为的增加的结果反过来的corticocortical循环相关WM容量增加。对这个建议是一致的影响GBE对正在上演的脑电图,GBE报道增加α脑电波活动的振幅(41,67年]。
机制负责GBE-induced SSVEP的增加和α脑电波振幅不理解,但是很多证据指向胆碱能过程的重要性。对动物研究进行了简要的介绍表明,GBE增加释放乙酰胆碱(29日),也会增加密度的毒蕈碱的胆碱能受体在海马体(32]。药物,增加可用性的ACh如胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)引起脑电图α振幅的增加,而那些阻止大脑皮层胆碱能受体引起脑电图的减少α活动(68年,69年]。类似的效应也被观察到的13赫兹SSVEP的。尼古丁,一种非选择性胆碱能受体激动剂,增加13赫兹SSVEP的振幅在视觉警戒任务,而多奈哌齐、胆碱酯酶抑制剂,增加13赫兹的振幅SSVEP的组件在组件的空间WM任务(70年]。这些观察结果与假设一致,GBE-related SSVEP的振幅增加介导,部分由于胆碱能的过程。
3.2.4。对影响GBE SSVEP的延迟
在对关系的影响GBE SSVEP的延迟,最明显的效果是,在左颞SSVEP的延迟增加,左前额叶,中线额网站。相比之下,对有倾向GBE减少中线枕SSVEP的延迟。我们曾建议SSVEP的延迟变化可能指数改变突触的兴奋和抑制过程神经网络生成SSVEP的。具体来说,SSVEP的延迟降低(更快的处理)增加突触激发或抑制减少的结果,而SSVEP的延迟增加(慢处理)表明减少突触激发或抑制增长。这个解释与观测一致的反应时间视觉警觉任务(任务(CPT)连续性能)是与额叶(SSVEP的延迟71年]。后续研究视觉vigilance-related变化在精神分裂症(SSVEP的延迟72年)和多动症(47也符合这个建议。
我们观察左颞GBE-related SSVEP的延迟增加,额,左前额叶对网站表明GBE与水平的提高突触抑制在组件在这些地区。这是符合我们对假设GBE会增加抑制时间和前额处,也符合弗瑞等人的报告。34,35)检查毒扁豆碱的影响区域脑血流量在脸上WM任务。组发现毒扁豆碱提高性能反应时间(RT)的任务,这种改进的大小与rCBF减少在额叶和左颞中回和颞上沟。GBE-mediated抑制过程的我们的观察左颞和前额叶网站和宠物一起发现从其他实验室的左颞physostigmine-mediated减少大脑活动和前额叶网站一致认为对的认知增强效应GBE可能部分由胆碱能机制。为什么这样的激活胆碱能机制对毒扁豆碱或GBE应该与减少左颞和左前额叶rCBF和增加抑制这些网站还不清楚。
已经提出一个可能的解释是,增加视觉皮层的激活胆碱能提高注意的过程,从而减少了需要招募左颞神经网络和前额叶皮层认为导致检索或维护的视觉形象34,35]。对另外,GBE可提高WM性能通过增加胆碱能抑制细胞的激发在额叶和左颞叶皮层。这种抑制作用不需要代表信息处理减少了这些网站,但相反可能表明增加信息处理。皮质gaba ergic中间神经元收到强烈的胆碱能神经支配,主要是兴奋性(73年]。这样的gaba ergic细胞只有构成少数皮层神经元被认为发挥着至关重要的作用在神经信息处理74年,75年]。这些细胞也发挥了至关重要的作用在一代的高频脑电图活动或γ脑电图认为发挥重要作用在集成不同的神经网络(76年]。gaba ergic系统的角色认知信息处理进一步强调了工作证明V1的下降与年龄相关的刺激选择性细胞位于纹状皮层是由gaba ergic细胞功能的下降77年,78年]。晚年突触抑制过程的有效性也提出了脑电图结果指向年龄相关性减少皮质功能独立(79年]。这一功能独立反映在头皮脑电图的不同地点。我们观察GBE-mediated左颞和左前额叶抑制因此可能表明提高效率的抑制神经系统和间接增强认知能力。
总之,14天对管理GBE在准确性与温和改善对象WM任务和证据的增加突触抑制左颞和前额叶网站在WM任务的组件。我们建议WM任务绩效的改进对增强突触抑制与GBE的结果,可能操作通过胆碱能机制。对这些发现提供进一步证据的效力GBE作为治疗老年人工作记忆缺陷。
承认
作者承认布莱克摩尔的支持对企业有限公司,提供GBE和安慰剂药片。