文摘

为核心骨架lamellarins: 5, 6-Dihydropyrrolo 1 a[2]异喹啉是一种重要的生物碱,表现出显著的生物活性,在这项研究中,一个高效的合成路线描述了两个新化合物,5,6-Dihydropyrrolo 1 a[2]异喹啉我和二世。复合我从isovanillin合成时被六步反应总收率为28.3%二世(2)- 3 4-dimethoxyphenyl ethanamine被三步反应总收率为61.6%。和这两个化合物的结构经红外光谱、¹H核磁共振,¹³C NMR, MS,,8经熔点测量。

1。介绍

Lamellarins是一组六环的海洋生物碱被福克纳最初隔绝prosobranch软体动物和同事在1985年(1]。自那时以来,超过70个化合物属于这个组已经被分离出来并标识(2]。

这些lamellarins及相关化合物表现出有趣的生物活性多药耐药性(MDR)和相应的父母细胞系(3]。作为众所周知的(4),Lamellarin D (LMD)展品的重要细胞毒性对一家大型面板癌症细胞系和是一个潜在的non-CPT(喜树碱)拓扑异构酶1毒(5,6]。LMD影响细胞周期和诱导作用于癌细胞线粒体apoptosia [7]。

由于引人入胜的小说结构和生物活性,越来越多的研究人员投入到lamellarins的合成研究(8)和相关3 4-diarylpyrrolo衍生品。作为一种重要的生物碱,5,6-Dihydropyrrolo 1 a[2]异喹啉表现出明显的生物活性。5的生物活性,6-dihydropyrrolo 1 a[2]异喹啉我和二世是由其对扩散的影响评估mda - mb - 231(乳腺癌细胞株)MTT测定。我们的研究结果表明,化合物我可以显著抑制mda - mb - 231细胞增殖在40的浓度μ相比之下,g / mL化合物二世可以增强扩散的mda - mb - 231在同一浓度。此外,他们也支架lamellarin类似物的合成9]。

越来越优雅的合成路线已经开发出来。一种有效的合成路线有两个化合物,8-benzyloxy-9-methoxy-2 - (2, 4, 5-trimethoxyphenyl) 5, 6-dihydropyrrolo 1 a[2]异喹啉(我9-dimethoxy-2)和8日- (2,4,5-trimethoxyphenyl) 5、6-dihydro 1 a[2]异喹啉(二世),主要是介绍了研究。合成过程是非常有价值的,因为它雇佣了5,6-dihydropyrrolo [——异喹啉为起始原料和代表一个简单和直接的方法各种各样的3,4-dihydroisoquinolines。计划中概述的合成策略1。

Isovanillin保护与氯化苄3-benzyloxy-4-methoxy-benzaldehyde(1)与84.4%的收益率(10],它凝聚了硝基甲烷给2-benzyloxy-1-methoxy-4——(2-nitrovinyl)苯(2)与80.5%的收益率(11]。复合2然后用LiAlH减少吗₄得到2 - (3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)乙烯胺(3)以84.9%的收益率(12]。治疗3 a ~acetylchloride (n (3 a ~):n (CH₃COCl): n(等₃N) = 1: 1.8: 4.0)给予乙酰胺(4 a ~),分别为81.9%和90.7%的收益率,其次是与磷酰氯环合得到3,4-dihydroisoquinoline(5 a ~)有80.0%和83.6%的收益率(n (4):n (POCl₃)= 1:8)。一个解决方案的5 a ~2-bromo-1 - (2, 4, 5-trimethoxy-phenyl) -ethanone和无水K₂有限公司₃在无水乙腈回流15 h。经过一系列的治疗5 6-dihydropyrrolo (2, 1 a)异喹啉我和二世分别获得28.3%和61.6%的总收率。

2。材料和方法

2.1。化合物的分析方法

熔点(未修正的)测定巩义x 4仪器。红外光谱(IR)的那些时光550光谱仪测定Nicolet。核磁共振光谱被记录力量DRX500或力量DRX400光谱仪。所有的数据在校准δ0.00 ppm¹H光谱和¹³C从原始光谱(TMS)光谱。低分辨质谱(lrm)记录与惠普6890/5973气相质谱仪。高分辨率质量(,8经)报道的化合物与Micromass GTC记录气相色谱/ TOF质谱计。所有溶剂再蒸馏前使用,除非另有说明,所有其他商用化学品使用前未经纯化。

2.2。化学合成

2.2.1。(3)- benzyloxy 4-methoxybenzaldehyde (1)

isovanillin的混合物(10.0克,66更易),氯化苄(16毫升,139更易)和无水K₂有限公司₃(6.5 g, 47更易)EtOH(150毫升)回流5 h。搅拌后,反应混合物都集中在70毫升CH干燥和重新溶解₂Cl₂水,然后5%氢氧化钠(毫升)补充道。有机层用盐水洗净(毫升)和H₂O (毫升),与无水干Na₂所以₄,蒸发干燥。针从甲醇结晶后得到/ CH₂Cl₂(对应3)- benzyloxy 4-methoxybenzaldehyde(15.0克,94%):一下。61 ~ 62°C(点燃。¹³一下。61 ~ 62°C);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ9.82(年代,1 h), 7.45 ~ 7.47 (m, 4 h), 7.38 (t, 2 h,赫兹),7.32 (t, 1 h,赫兹),6.99 (d, 1 h,),5.19 (s, 2小时),3.96(年代,3 h);女士(EI 70 ev) m / z: 242 (m⁺)、92、91、79、77、65、63年,51。

2.2.2。(E) - 2 - (benzyloxy) 1-methoxy-4 (2-nitrovinyl)苯(2)

化合物的溶液1(10.0 g, 41更易),硝基甲烷(129年7毫升,更易)和北半球₄OAc(8.0克,104更易)乙酸(125毫升)回流4 h。冷却后,混合物稀释了H₂O(100毫升)和CH提取₂Cl₂(毫升)。有机溶液用盐水洗净(毫升)和H₂O (毫升),与无水干Na₂所以₄,蒸发干燥。黄色针从EtOH获得相应(E) - 2 - (benzyloxy) 1-methoxy-4 (2-nitrovinyl)苯(2)(9.6克,80.5%):一下。127 ~ 128°C(点燃。¹⁴一下。125 ~ 126°C);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ7.91 (d,赫兹,1 h), 7.33 ~ 7.46 (7.18 m, 6 h) (dd,8.36赫兹,1 h), 7.03 (d,赫兹,1 h), 6.93 (d,赫兹,1 h), 5.17 (s, 2 h), 3.95(年代,3 h);女士(EI 70 ev) m / z: 285 (m⁺)、92、91、77、65、63年,51。

2.2.3。(2 - (3)- benzyloxy 4-methoxyphenyl) ethanamine (3)

化合物的溶液2(4.0克,14.0更易)14毫升无水四氢呋喃添加一滴一滴地暂停LiAlH搅拌好₄(2.0克,52.8更易)50毫升无水四氢呋喃,回流6 h。解决方案是冷却后,多余的试剂被一滴一滴地加层和15%氢氧化钠溶液。过滤部分的部分蒸发后,水溶液提取CH₂Cl₂(毫升)和有机溶液是用盐水洗净(毫升)和H₂O (毫升),与无水干Na₂所以₄,蒸发干燥,然后2 - (3 - (benzyloxy) 4-methoxyphenyl) ethanamine (3) (3.0 g, 84.9%)获得了石油。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ6.73 ~ 7.44 (m, 8 h), 5.12 (s, 2小时),3.85(年代,3 h), 2.85 (t)赫兹,2 h), 2.62 (t)赫兹,2 h), 2.20 (br年代,2 h);女士(EI 70 ev) m / z: 257 (m⁺),229,228,167,137,92,91,65。

2.2.4。N - (3 - (benzyloxy) 4-methoxyphenethy)乙酰胺(4)

0.4毫升的乙酰氯溶液(5.6更易)5毫升无水CH₂Cl₂添加一滴一滴地在0°C的溶液复合3(1.0克,3.88更易)和等₃N(1.7毫升,12.26更易)在20毫升无水CH₂Cl₂在0°C,搅拌2 h。混合搅拌后,2.5%盐酸溶液添加有机溶液是用盐水洗净(毫升)和H₂O (毫升),与无水干Na₂所以₄干燥,蒸发,淡黄色的固体。原油产品结晶层负担N(3-benzyloxy-4-methoxyphenylethyl)乙酰胺(0.94克,81.9%)为白色晶体。一下。106 ~ 108°C(点燃。¹⁵一下。122 ~ 123°C);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ7.44 (d,赫兹,2 h), 7.36 (t)赫兹,2 h), 7.30 (d,赫兹,1 h), 6.84 (d,赫兹,1 h), 6.74 (d,赫兹,2 H), 5.14 (s, 2小时),3.87(年代,3 H), 3.43 (q,12.8赫兹,2 h), 2.70 (t)赫兹,2 h), 1.88(年代,3 h)。

2.2.5。(6)- benzyloxy 7-methoxy-1-methyl-3 4-dihydroiso-quinoline (5)

0.9毫升POCl的解决方案₃(9.8更易)6毫升无水CH₂Cl₂添加一滴一滴地在40°C到化合物的溶液4(0.4克,1.06更易)在10毫升无水CH₂Cl₂在40°C,搅拌3 h,然后注入冰水混合物,2.5%水添加氢氧化钠是为了让pH值约12,水溶液提取与CH₂Cl₂(毫升)和有机溶液是用盐水洗净(毫升)和H₂O (毫升),与无水干Na₂所以₄蒸发,干燥和固体。原油产品用硅胶柱纯化(石油:层(v / v) = 3: 1, 200 ~ 300 H)负担6 - (benzyloxy) 7-methoxy-1-methyl-3 4-dihydroisoquinoline(5)(0.24克,80%)为砖红色晶体。一下。95 ~ 96°C;¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ7.30 ~ 7.44 (m, 5 h), 7.01(年代,1 h), 6.7(年代,1 h), 5.17 (s, 2小时),3.90(年代,3 h), 3.61 (t)赫兹,2 h), 2.57 (m,7.5赫兹,2 h), 2.35 (t)赫兹,3 h)。

2.2.6款。8-benzyloxy-9-methoxy-2 - (2, 4, 5-trimethoxyphenyl) 5, 6-dihydropyrrolo 1 a[2]异喹啉(我)

0.52 g化合物5的解决方案(1.85更易)15毫升无水CH₃CN添加0.45克2-bromo-1 - (2, 4, 5-trimethoxy-phenyl) -ethanone(1.85更易)。反应混合物搅拌在85°C 10 h,然后0.38 g无水K₂有限公司₃(2.75更易)添加并继续搅拌10 h。后,混合物注入15毫升盐水和CH提取₂Cl₂(毫升),结合有机层与无水干Na₂所以₄蒸发,干燥,和棕色油。原油产品纯化silicagelcolumn(石油:层(v / v) = 2: 1, 200 ~ 300 H)负担8-benzyl-9-methoxy-2 - (2, 4, 5-trimethoxyphenyl) 5, 6-dihydropyrrolo 1 a[2]异喹啉(I)(0.65克,74.7%)为灰白色固体表。一下。128°C;红外(KBr)ν:2993,2934,2830,1614,1568,1529,1508,1453,1427,1365,1336,1274,1166,1130,1035,848,810,784,738,695厘米⁻¹;¹H NMR (500 mhz, CDCl₃)δ7.29 - -7.46 (m, 5 h), 7.12 (d,赫兹,1 h), 7.11(年代,1 h), 7.10(年代,1 h), 6.73(年代,1 h), 6.69 (d,赫兹,1 h), 6.60(年代,1 h), 5.14 (s, 2 h), 4.05 (t)赫兹,2 h), 3.94(年代,3 h), 3.91(年代,3 h), 3.91(年代,3 h), 3.88(年代,3 h), 2.95 (t)赫兹,2 h);¹³C NMR (500 MHz, CDCl₃)δ:29.61,44.91,56.96,56.97,57.14,57.43,72.14,99.34,102.13,107.32,112.83,115.18,117.55,120.83,121.02,123.60,123.78,128.03,128.03,128.50,129.21,129.21,130.31,137.98,144.06,147.25,148.13,149.82,151.07;(质)m / z女士:472 (m + 1)⁺、367、318、273;,8经(ESI-Q-TOF)计算的C_29日H_29日没有₅(M + 1)⁺472.4856,发现472.4819。

2.2.7。N - (3 4-dimethoxyphenethyl)乙酰胺(4 b)

7.6毫升的乙酰氯溶液在10毫升无水CH(0.11摩尔)₂Cl₂添加一滴一滴地在0°C的溶液复合3 b(10毫升,0.059摩尔),等₃N(32.8毫升,0.23摩尔)25毫升无水CH₂Cl₂在0°C,搅拌2 h。混合搅拌后,2.5%盐酸溶液添加有机溶液是用盐水洗净(毫升)和H₂O (毫升),与无水干Na₂所以₄蒸发,干燥,和黄色固体。原油产品结晶与层承受N - (3 4-dimethoxyphenethyl)乙酰胺(4 b)(11.8克,90.7%)黄色晶体。一下。85 ~ 86°C(点燃。¹⁶一下。94°C);红外(KBr)ν:1642.54厘米⁻¹(- c = O), 3301.49厘米⁻¹(nh)。

2.2.8。6 7-dimethoxy-1-methyl-3 4-dihydroisoquinoline (5 b)

9.8毫升POCl的解决方案₃在40毫升无水CH(0.1摩尔)₂Cl₂添加一滴一滴地在40°C到化合物的溶液4 b(3.0克,13.4更易)30毫升无水CH₂Cl₂在40°C,搅拌3 h,然后注入冰水混合物;水2.5%氢氧化钠添加pH值约12,水溶液提取与CH₂Cl₂(毫升)和有机溶液是用盐水洗净(毫升)和H₂O (毫升),与无水干Na₂所以₄蒸发,干燥,和固体。原油产品用硅胶柱纯化(石油:层(v / v) = 1: 1, 200 ~ 300 H)负担6 7-dimethoxy-1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline (5 b)(2.3克,83.6%)为砖红色晶体。一下。98 ~ 99°C(点燃。¹⁷一下。85 ~ 96°C);¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ6.99(年代,1 h), 6.89(年代,1 h), 3.92(年代,3 h), 3.91(年代,3 h), 3.63 (m,7.5赫兹,2 h), 2.63 (t)赫兹,2 h), 2.36 (t)赫兹,3 h)。

2.2.9。8日,9-dimethoxy-2 - (2, 4, 5-trimethoxyphenyl) 5, 6-dihydro [——]异喹啉(2)

解决方案的1.5 g复合5 b(7.32更易)20毫升无水CH₃CN添加1.78克2-bromo-1 - (2, 4, 5-trimethoxy-phenyl) -ethanone(7.34更易)。反应混合物搅拌在85°C 10 h,然后1.52 g无水K₂有限公司₃(11.0更易)添加并继续搅拌10 h。后,混合物注入30毫升盐水和CH提取₂Cl₂(毫升),结合有机层与无水干Na₂所以₄蒸发,干燥,和棕色油。原油产品用硅胶柱纯化(石油:层(v / v) = 2: 1, 200 ~ 300 H)负担8日9-dimethoxy-2 - (2, 4, 5-trimethoxyphenyl) 5, 6-dihydro 1 a[2]异喹啉(II)(0.65克,72.6%)灰色固体。一下。137 ~ 138°C;红外(KBr)ν:2993,2934,2836,1608,1560,1530,1508,1484,1397,1272,1212,1126,1036,808,776厘米⁻¹;¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ:3.01 (t)赫兹,2 h), 3.87(年代,3 h), 3.88(年代,3 h), 3.91(年代,3 h), 3.92(年代,3 h), 3.95(年代,3 h), 4.07 (t)赫兹,2 h), 6.60(年代,1 h), 6.69 (d,赫兹,1 h), 6.70(年代,1 h), 7.08(年代,1 h), 7.12(年代,1 h), 7.13 (d,赫兹,1小时);¹³C NMR (500 MHz, CDCl₃)δ:29.07,44.28,56.08,56.15,56.30,56.49,56.78,98.68,106.08,101.36,111.51,112.19,116.90,120.12,120.36,122.43,122.93,129.70,143.40,147.38,147.47,148.38,150.42;部门135 (500 MHz, CDCl₃)δ:两个ch₂(29.06,44.28),五ch₃(56.07,56.14,56.29,56.48,56.76),六ch (98.62, 101.34, 106.05, 111.47, 112.15, 120.11);(质)m / z女士:396 (m + 1)⁺、371、276;,8经(ESI-Q-TOF)计算的C₂₃H₂₅没有₅(M + 1)⁺396.4852,发现396.4884。

3所示。结果

目标化合物我和二世已经被我们的合成路线及其结构由光谱数据的解释。的¹H NMR和¹³他们被指定为C NMR光谱显示数据1,2,3,4。

一个初始¹核磁共振光谱我(在CDCl₃)显示四个-OMe-H信号在3.94(年代,3 h), 3.91(年代,3 h), 3.91(年代,3 h), 3.88(年代,3 h)。这些山峰的特色信号- ome -。2.95和4.05对比(赫兹)表明ch₂N -和ch₂——半个与异喹啉环。可以看出Ar-CH的特色₂O 5.14 (s, 2 h)如图1。有几组信号的芳香;他们是7.12 (d,赫兹,1 h), 7.11(年代,1 h), 7.10(年代,1 h), 6.73(年代,1 h), 6.69 (d,赫兹、1 h)和6.60(年代,1 h),分别。其中,7.12 (d,赫兹,1 h)和6.69 (d,赫兹,1 h)吡咯环的信号;这个可以从峰值估计类型。自从Ar-H Ar-CH₂O受到其他质子更轻微的影响,他们将重叠在一起,表现出多重态光谱。7.29 - -7.46 (m, 5 h)是Ar-CH Ar-H的信号₂o . C的分子式_29日H_29日没有₅,从HR-MS数据了我。的¹³C NMR谱的我27显示信号,代表所有29个碳原子,其中18个被分配到三aromatic-C根,占16个光谱信号。剩下的十一个信号,四人从分泌性中耳炎(56.96,56.97,57.14,57.43 ppm),和7个来自异喹啉和吡咯环碳原子。

核磁共振数据的二世(见图3和4)表明C₂₃H₂₅框架,它HR-MS分析扩展到C的分子式₂₃H₂₅没有₅。最简单的假设之间的关系两个异喹啉我作为一个BnO-substituted二世,强化了NMR数据的特征,表现出许多类似的信号。具体来说,太多变化的H和C共振彼此非常相似,证明之间的基本框架我和二世。杰出的核磁共振信号我从二世三是那些芳香质子适合Ar-H (7.29 - -7.46 ppm, m, 5 h)和ch₂——在Ar-CH₂o .剩下的特色- ome——信号的数量¹³C NMR 56-57 ppm。

4所示。讨论

我和二世从1-methyl-3 4-dihydroisoquinoline和2 4 5-trimethoxy -α-halogen-acetophenone获得高收益率首次在温和的条件下。这部小说方法,如关键反应步骤,提供了一个通用的、高效的方法制备5 6-dihydropyrrolo 1 a[2]异喹啉。我们设想,5,6-dihydropyrrolo 1 a[2]异喹啉可以由季铵盐的形成,和随后的内酯化的无水K₂有限公司₃。负碳离子1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline也活跃在克诺尔的反应。2,4,5-trimethoxy -α-bromoacetophenone和2 4 5-trimethoxy -α-chloracetophenone被雇佣。我们发现,前者是5%左右的收益率高于之后。因此,2,4,5-trimethoxy -α-bromoacetophenone中使用的合成我和二世。

5。结论

基于简单的合成路线中描述方案1小说,两个支架lamellarin合成的类似物8-benzyloxy-9-methoxy-2 - (2, 4, 5-trimethoxyphenyl) 5, 6-dihydropyrrolo 1 a[2]异喹啉(我9-dimethoxy-2)和8日- (2,4,5-trimethoxyphenyl) 5、6-dihydro 1 a[2]异喹啉(二世)是在温和的条件下获得的。这两个化合物的特点是¹H核磁共振,¹³C NMR, IR光谱,熔点。产品稳定,可能会表现出一定的生物活性。

确认

这项工作是由中国国家自然科学基金(没有。20372013)优秀青年人才基金从大连科技局(2009 j22dw038)。作者感谢教授邺城你大连理工大学教授约翰焦耳曼彻斯特大学(英国)提供有帮助的建议。