抑郁症神经发育理论中的表观遗传机制

摘要

从人类生命的最初阶段开始，基因组(基因)、表观基因组和环境共同作用，产生人类健康或疾病的表型。表观遗传修饰，包括DNA甲基化，组蛋白和染色质结构的修饰，以及非编码RNA的功能，共同负责特定的基因表达模式。这也指精神障碍，包括抑郁症。伴随着严重压力(被认为是成年抑郁的危险因素)的童年早期经历与基因表达的变化有关。它们包括与应激反应有关的基因(下丘脑-垂体-肾上腺轴，HPA)，与自主神经系统的过度活跃有关，与神经可塑性和神经变性的皮层和皮层下过程有关。这些基因包括:编码糖皮质激素受体的基因、FK506结合蛋白5基因(FKBP5)、编码精氨酸加压素和雌激素受体的基因、5-羟色胺转运蛋白基因(SLC6A4)和编码脑源性神经营养因子的基因。性格怎么样?每个人独特的经历，他或她的发展历史和基因-环境的相互作用，通过表观遗传机制，能塑造我们的个性特征吗?我们能把这些特征传给后代吗?因此，抑郁的风险是我们与生俱来的吗? Can we change our destiny?

1.介绍

基因组（基因），外延蛋白酶（DNA和染色质的化学修饰），环境从人类生命的最早阶段一起培养人类健康或疾病的特定表型（图1.)“表观遗传学”一词最早是在20世纪30年代末由沃丁顿用来描述一种现象，这种现象与表型变化并不总是伴随着基因型变化这一事实有关[1.]．沃丁顿认为，发育的起源来自受精卵中开始的物质相互作用。这些相互作用让新事物得以创造。此外，他假设这是一个重复的过程，导致一个新的有机体的形成[1.]然而，关于表观遗传学在精神疾病病因中的重要性的研究直到最近才出现[2.–4.]．

人类基因组由大约25.000个蛋白质编码基因组成[5.]上述表观遗传修饰，包括DNA甲基化、组蛋白和染色质结构的修饰以及非编码RNA的功能，对基因表达的特定模式部分负责[6.].上述三个过程中的每一个都与基因变化不同，不涉及DNA序列的变化[7.]这些变化在最大程度上受到环境因素的影响。通过影响基因转录，它们改变了我们的表型[8.]．

每个人的独特经历，成长的历史，以及基因和环境之间的相互作用——通过表观遗传机制——被认为是触发许多躯体和精神疾病症状的关键机制，包括抑郁症[9]这些基因与环境的相互作用导致基因表达模式的表观遗传变化，其中基因被切换到“开”或“关”，从而改变细胞的功能，从而影响我们的疾病倾向[10,11]．

抑郁症是一种多因素疾病。在抑郁症的神经发育理论中[12，作者强调了早期发育阶段对成年生活中疾病症状发病的重要性。本文将聚焦于与母子互动相关的问题，试图证明其表观遗传机制(主要是DNA甲基化)在儿童和成年期导致抑郁症状发生的影响[13]．

2.表观遗传学在抑郁

与严重应激源（被认为是成年期抑郁症的危险因素）相关的幼儿经历与基因表达的改变有关[14,15].基因表达范围的变化影响与应激反应相关的基因（下丘脑-垂体-肾上腺轴，HPA），与自主神经系统过度活跃以及神经可塑性和神经退行性的皮质和皮质下过程有关[3.]，包括编码糖皮质激素受体的基因fk506结合蛋白5 (FKBP5) [16]精氨酸加压素和雌激素受体α，5-羟色胺转运体基因（SLC6A4）[17和脑源性神经营养因子[18–20.]．

Story-Jovanova等人[21]列出了3个与成年生活中抑郁症的发生及其症状严重程度相关的甲基化位点(7948名欧洲居民参与了这项研究):cg04987734( ; ;CDC42BPB基因),cg12325605( ; ;Arhgef3基因）和内转基因CpGcg14023999( ; ; ）.所有这三个甲基化位点都与轴突传导有关。在老年人（>65岁）的抑郁过程中，白细胞介素6基因（IL-6）甲基化水平的降低可能很重要，而白细胞介素6基因（IL-6）的甲基化水平在抗抑郁治疗后显著升高[22]．

此外，Park等的研究团队[23]米斯拉等人[24]已证实以下基因的应激相关表观遗传学变化：NRC31、SLCA4、BDNF、FKBP5、SKA2、OXTR、LINGO3、POU3F1、ID3、TPPP、GRIN1和ITGB1与抑郁症的发生相关（分别，Misra等人[24]）。此外，还注意到，通过表观遗传变化，儿童时期的负面经历可能对抑郁药理疗的有效性产生重大影响[25]．

2．1．DNA甲基化

甲基化包括DNA复制后的酶修饰(甲基与胞嘧啶环5位的碳结合)。胞嘧啶甲基化到5-甲基胞嘧啶是一种复制后的DNA修饰，在转录沉默中起重要作用。这一过程涉及到甲基与CpG二核苷酸内的胞嘧啶的共价键[26]。DNA甲基化反应由DNA甲基转移酶催化，该酶将甲基从S-腺苷-L-甲硫氨酸转移到DNA中剩余的胞嘧啶。DNA甲基化模式在胚胎生长的早期阶段建立，并通过DNA甲基转移酶（DNMT）在个体生命中维持[4.]．在正常情况下，细胞中DNA甲基化用于沉默大量重复序列、亲代印记和关闭女性细胞中的第二条X染色体。在哺乳动物胚胎发生和随后的细胞分化过程中，DNA中胞嘧啶残基的甲基化在控制决定细胞中基因表达水平的过程中起着重要作用[27]．在生命的各个阶段，大脑的功能和发育都需要大脑中的DNA甲基化[28]．应该强调的是，DNA甲基化的功能根据基因组环境的不同而不同。包括启动子在内的调控区域的DNA甲基化通常与下游基因表达的沉默有关，尽管这种影响不是绝对的。相反，基因体的DNA甲基化与基因的主动转录有关[29]．

2.2.miRNA（MicroRNA）的表达

miRNA是一种小分子（由大约22个核苷酸组成）、单链、非编码RNA，通过其对基因转录后表达的影响而充当表观遗传调节器[30.]．它们存在于植物、动物和人类细胞中[31]．到目前为止，已经鉴定出人类基因组中转录的2000多个成熟mirna [32]．单个miRNA可以通过在3年底识别互补序列来调节成千上万的基因靶mRNA的UTR。内源性mirna影响细胞中发生的许多过程，如增殖、DNA修复、细胞分化、代谢和凋亡，以及调节炎症过程[33]在我们之前的论文中，我们指出了miRNA-370、miRNA-411、miRNA-433、miRNA-487b和miRNA-539在抑郁症病因和病程中的可能意义[34]．同时，Narahari等人[33鉴定miRNA-16为血清素转运体(SERT)的转录后抑制因子。

mirna与产前应激源的关系研究较少;然而，一些论文指出，这一现象对成年生活中抑郁症状的发生具有重要意义[35]．

２．３．组蛋白的修饰

组蛋白的翻译后修饰是另一种表观遗传学机制，参与基因表达模式的正常发育和维持，这在抑郁症病因中可能很重要[36]．组蛋白修饰对染色质的组织结构在当地和全球范围内,而组蛋白修饰的影响可能影响对方反对地或协同通过调节chromatin-binding蛋白质的访问,决定转录活跃的和不活跃的染色质之间的过渡37]它们可能导致基因表达的激活或抑制，这取决于连接的功能基团类型和修饰的氨基酸残基类型[38,39]．

3.抑郁：我们能欺骗我们的命运吗？

根据鲍尔比的依恋理论，母亲和孩子之间的情感纽带是在生命的第一年形成的[40]．然而，根据抑郁症神经发育理论的假设，这一过程开始得更早，因为生命中三个阶段(产前、幼儿期和青春期)的情感经历对疾病的出现至关重要[12]．母亲和孩子之间的情感纽带不仅成为后来社会关系的前兆，而且它的性质影响了永久性生物途径和神经激素反应的形成，这些在成年生活中成为抑郁和焦虑障碍发展的“燃料”，或者相反，它们是一种特定的防御机制，用来对抗它们的出现[12)(图2.）.因此，如果我们的情绪反应模式(包括对抑郁症的易感性)，通过生物机制，已经在胎儿发育阶段形成，我们注定会抑郁吗?我们能把抑郁反应的倾向传给后代吗?以下研究的结果表明这是事实。

怀孕期间的抑郁症和母亲的产后抑郁症对儿童抑郁症的发生具有多向影响。不仅是生物因素和母中性关系中的相关干扰以及它们之间的债券（抑郁母亲对他们儿童的发育需求不太敏感），而且还在家庭系统的运作中疾病，最后，疾病婚姻模式很重要[41]．表格1.显示了母亲抑郁与孩子抑郁发作之间的其他可能关系[41]．

抑郁的父母对孩子及其需求失去兴趣。
言语和非言语交流减少。互动，即使存在，也充满了紧张、悲伤和愤怒。
抑郁的父母会向孩子传达对孩子的能力和技能缺乏信心的信息。
抑郁父母的行为往往不一致（从过分苛求到过分宽容）。
通过模仿和建模，观察父母的孩子接管了思维、行为模式和运作方式的定型观念，这些成为其人格的永久特征。

在动物模型（啮齿动物研究）中进行的研究表明，在后代生命早期与母亲分离会导致永久性的神经内分泌变化，表现为认知、情绪和社会缺陷[11,42]．这些缺陷形成了一系列与焦虑和抑郁障碍相对应的症状。这些行为与母亲和新生儿的HPA轴功能的改变有关[42]．在kouta等人的人体研究中[43]据证明，作为她个性永久性状的母亲和焦虑程度的母亲和焦虑程度的严重程度与儿童神经心理发育的质量有关。父母和儿童早期父母和儿童之间的情绪密封是一个重要的因素，其主要影响了后代的正面回到区域的皮质体积，与人格特征相关，有助于儿童抑郁症[44]．

在Elwood等人进行的荟萃分析中[45.研究发现，母亲产后抑郁症状的发生与HMNC1、COMT、MAOT、PRKCB、ESR1和SLC6A4基因的多态性以及被认为有压力的生活事件的存在呈正相关。在这些病例中，当出生后的季节是秋冬月份时，类似依赖与BDNF基因多态性有关，母亲童年暴力经历与OXT和OXTR基因多态性相关。根据作者的说法[45.，易患产后抑郁症的女性“表观遗传”上对与分娩有关的生理因素更为敏感。另一方面，Lambert和Gressier [46.]强调，活产结束前后CRP水平升高是产后抑郁的一个危险因素。他们认为表观遗传机制可能导致HPA轴的病理活动和促炎状态。

３．１．表观遗传的年龄

产前母亲抑郁可能导致新生儿DNA的表观遗传修饰[47.]．苏亚雷斯等人[48.和Wolf等人[49.]使用“表观遗传胎龄”（GA），这是精神病学的新生。它应理解为出生时的表观遗传年龄，估计胎儿脐带血中的甲基化水平。该年龄目前是根据两种方法计算的，即，Hannum等人的预测器。[50.(对19-101岁人群全血71个CpG位点的评估)和所谓的霍瓦特钟[51.(0-100岁人群器官组织中353个CpG位点的评估)。这两种分子衰老生物标志物都与个体的实际年龄( ）.Chen等[8.认为将表观遗传年龄估计纳入其中提高了预测死亡率的能力[8.]．在Suarez等人进行的一项研究中[48.]，怀孕期间的抑郁症状和母亲的产后抑郁都与出生时后代较低的表观遗传年龄相关，而这反过来又与男孩在儿童期出现精神障碍的可能性较高相关。与此同时，Wolf等人[49.]评估了一组179名来自伊拉克和阿富汗的退伍军人。作者强调Horvath钟与PTSD症状的严重程度（如回避和情绪麻木）呈正相关。Han等人[27]强调抑郁症患者组的表观遗传年龄明显高于无精神病治疗史的对照组。此外，较高的表观遗传年龄在统计学上与儿童早期创伤的经历相关。

FKBP5是一种被称为免疫亲和素的蛋白质，即影响细胞免疫反应过程的蛋白质。在经历过童年暴力的抑郁症患者中，研究发现编码FKBP5蛋白的基因甲基化程度较低，额回(两侧)灰质也减少[16]．

在Hein等人进行的一项研究中[52.]（患有抑郁症的症状和36-51岁的患者的19名女性患者，所谓的母亲周围T淋巴细胞中的DNA甲基化水平与女儿抑郁症的严重程度有关。母亲组中的DNA高甲基化也与“负育儿”相关。根据作者，这种负育儿可以是母亲的表观蛋白酶和后代的抑郁症之间的调制器。“负育儿”包括敌对行为，如敌对和侵略儿童，漠不关心，忽视和积极拒绝儿童（父母验收 - 拒绝问卷PARQ)。对后代表观遗传变化的类似影响也可能是由孩子出生后父亲的抑郁症状引起的，通常与父亲对后代的负面父母影响有关[53.,54.(根据Narayanan和Nærde [55.]然而，根据Tissot等人的研究，父亲的抑郁症状往往是儿童攻击性行为的原因[56.]，母亲的抑郁症状对父母双方的关爱行为至关重要。

此外，母亲在产后早期参与儿童保育的行为会传给下一代[57.]。在母亲拒绝其子女的情况下，也存在类似的关系。事实上，这种行为发生在领养的（不仅仅是生物）子女身上，这表明在获得这些行为的过程中，环境因素占了相当大的比例[58.].在基于动物模型的研究中，指出上述行为与在受检动物海马区观察到的糖皮质激素受体编码基因甲基化变化有关[20.]．

在Stonawski等人进行的一项研究中[19]（167名6-9岁儿童），妊娠期抑郁症的诊断与编码糖皮质激素受体（NR3C1）、编码盐皮质激素受体（NR3C2）和5-羟色胺受体（SLC6A4）基因的甲基化降低有关.在本研究中，选择了与HPA轴操作相关的基因。

Lyons等人[59.]评估了早期护理质量与交感神经系统激活和慢性炎症标志物(c反应蛋白水平，CRP)之间的关系。c反应蛋白水平表明，对孩子自主性表现出更多关注、温暖和支持的母亲具有交感神经系统静息电位较低和慢性炎症发生率明显较低的特征。CRP值也与他们的孩子交感神经系统静息电位较低有关，无论是在放松期间还是在与母亲或与孩子不熟悉的妇女接触期间。因此，我们可以得出这样的结论:母亲的支持行为有助于孩子对新的社会交往的积极感知，并与降低交感神经系统的兴奋性密切相关。

穆格等人[60.研究评估了母亲在童年时期遭受暴力的经历与孩子大脑灰质总量之间的关系。研究发现，遭受过暴力的母亲的孩子的灰质体积明显低于对照组( ; ）.这种影响不是由于存在可能相关的其他变量,如母亲的社会和经济地位,围产期并发症,肥胖的母亲,怀孕期间成为暴力受害者,严重的围产期压力,刚出生的孩子的性别,年龄的母亲,或影像学检查当天孩子的年龄。根据作者的说法，这种影响可能是表观遗传因素的结果。

Serpeloni等人提出了有趣的研究结果。[61.，涉及在怀孕期间遭受亲密伴侣及其子女暴力的妇女。通过调节应激激素的表达来评估编码糖皮质激素受体的NR3C1基因和负责机体应激反应能力的FKPB5基因的甲基化水平。研究表明，在怀孕期间成为暴力的受害者不仅会增加妇女在分娩后出现抑郁和焦虑症状的风险，而且还与NR3C1和FKBP5甲基化水平的变化有关。类似的依赖在那些母亲在出生后而不是怀孕期间遭受伴侣暴力的孩子身上观察到。这种关系表明表观遗传机制的作用，使新生儿适应不利的环境条件。还应该指出的是，所谓的“早期生活逆境”(ELA)，包括各种形式的儿童虐待，如身体暴力、性虐待、精神和情感虐待以及忽视，也被视为抑郁症的一个风险因素[2.]．

研究还表明，产前暴露于选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，通过表观遗传机制，可能改变下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的活动[62.,63.]，对应激刺激反应特别活跃（这种作用是直接和间接的，通过调节糖皮质激素分泌）[64.]．血清素在胚胎和胎儿脑发育过程中具有几种重要功能，包括神经元成熟，迁移，突触发生和神经顶部细胞的分化[65.]在人胎盘中分离到5-羟色胺转运体（5-HTT）[66.]．因此，SSRIs通过改变血清素信号，穿过胎儿的血脑屏障，可能改变儿童、青少年和成年的行为[64.]．此外，根据Ornoy和Koren [62.]，母亲在怀孕的最后几个月使用SSRIS可能导致所谓的新生儿适应综合征，包括烦躁，过度垂直，弱肌张力和呼吸系统障碍。但是，关于此问题的报告是矛盾的[67.].有趣的是，Bleker等人[68.]强调孕期妇女认知行为心理治疗对其子女所选基因甲基化水平的积极影响。

３.２．催产素:社会神经肽?

催产素是一种神经激素——由下丘脑产生的一种9-氨基酸神经肽，其活性与前面提到的精氨酸加压素密切相关[69.,70]在大脑结构中观察到催产素及其受体（OTR）的存在，这些结构对建立和维持社会关系以及抑郁症的发展非常重要，例如杏仁核和海马、伏隔核和迷走神经背核[71,72]．它的目标区域也是扣带回的背侧部分和眶额皮质[73]．

催产素决定母子之间依恋的形成[74].产后母亲的依恋水平会影响分离焦虑的严重程度、抑郁症状、自我作为母亲的形象，也会影响母子关系中基于焦虑的依恋风格[74,75]．

Krause等[76]强调童年早期的暴力创伤对神经荷尔蒙催产素系统有负面影响，表现为成年后催产素受体(OXTR)基因的表达减少。在处于战争和军事行动中心的儿童中，催产素水平的降低与免疫缺陷因子(唾液中免疫球蛋白a的浓度(s-IgA))的增加有关。这些变量与这组儿童更高程度的焦虑和更频繁地发生创伤后应激障碍有关[77]．

同样值得注意的是，最近基于动物模型的研究表明，抗抑郁药具有积极作用，消除了表观遗传机制的负面影响[78,79]．然而，正如我们之前提到的那样，到目前为止所进行的研究结果尚不清楚。

3.3.进一步的研究方向

值得注意的是，抑郁症是世界范围内致残的主要原因，超过一半的患者在抗抑郁药物治疗后症状没有得到缓解[80]．越来越多的证据表明表观遗传因素(包括DNA甲基化和组蛋白修饰)在预测抗抑郁药物反应中起着关键作用[80]．小非编码rna (microRNAs, miRNAs)和长非编码rna (lncRNAs)的作用[81]在抑郁反应的病因学中也很重要。miRNAs可以通过干扰由mRNAs控制的翻译来调节转录后基因的表达[82]．lncrna在大脑中高度表达，参与各种正常的大脑功能以及神经精神疾病[83]．人们强调了特定类别的长链非编码rna在抗抑郁药物治疗的互惠反应中对抑郁的弹性或易感性的作用[83]．糖皮质激素信号通路(如NR3C1, FKBP5)与5 -羟色胺能神经传递(如SLC6A4)和神经营养因子基因编码(如BDNF)的表观遗传改变似乎是未来研究最有希望的治疗靶点[23,84]．

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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抑郁症研究与治疗

摘要