米非司酮治疗战争创伤后应激障碍的初步研究

摘要

背景．我们获得了初步数据，以检查短期米非司酮治疗男性退伍军人PTSD的临床和神经内分泌影响。方法．8名患有军事相关创伤后应激障碍的男性退伍军人完成了一项随机、双盲试验，使用米非司酮(600毫克/天)或安慰剂治疗一周。主要的临床结果指标是PTSD症状的改善和由CAPS在一个月随访时测量的二分法定义的临床反应状态。额外的结果测量包括PTSD症状严重程度的自我报告测量、cap -2症状亚量表得分和早晨血浆皮质醇和促肾上腺皮质激素水平。结果．米非司酮与cap -2总分显著改善相关。在一个月的随访中，米非司酮组的所有四名退伍军人和安慰剂组的四名退伍军人中的一名获得了临床反应;米非司酮组的4名退伍军人中有3名和米非司酮组的4名退伍军人中有1名出院。米非司酮治疗与皮质醇和ACTH水平的急性升高和淋巴细胞内糖皮质激素受体数量的减少有关。结论．进一步的对照试验表明米非司酮对创伤后应激障碍的影响和持久性。如果有效的话，创伤后应激障碍的短期药物治疗可能会有无数的用途。

1.介绍

在过去的十年里，两种选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)舍曲林和帕罗西汀已被FDA批准用于治疗创伤后应激障碍(PTSD)。在对平民创伤幸存者的研究中，每一种都优于安慰剂，在实现临床反应和减少创伤后应激障碍的核心症状方面，这是一个重大进展。然而，将其作为创伤后应激障碍单一疗法有明显的局限性。即使在最有利的研究中，一些关键症状仍对治疗有抵抗性(如睡眠障碍)，缓解不常见，经常需要持续治疗以防止复发。此外，ssri类药物在患有创伤后应激障碍的战斗老兵中基本上无效。有必要开发更好的药理学治疗方法，专门针对创伤后应激障碍症状和/或病理生理学。鉴于PTSD患者下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴失调的大量证据，我们进行了一项初步研究，以检验米非司酮(通过外周和中枢机制重新校准HPA轴)是否有治疗益处。

米非司酮是糖皮质激素受体(GRs)的选择性拮抗剂，通过阻断皮质醇对HPA轴的反馈抑制，诱导皮质醇和促肾上腺皮质激素(ACTH)水平的升高。高剂量米非司酮具有中枢效应[1，2］．米非司酮及其代谢物似乎延缓了大脑皮质醇通过血脑屏障的糖原泵排出的速度，有效地提高了大脑中的皮质醇水平[1，2］．这种皮质醇的急性增加导致海马皮质激素受体(MRs)的上调;MR和GR受体平衡的再调节被认为在HPA轴的重新校准中发挥作用[3.，4］．因为PTSD与糖皮质激素的改变有关，包括糖皮质激素敏感性的增强[5]和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)水平升高[6，7]，短期给予米非司酮可能逆转与这种疾病相关的一些应激相关的神经生物学变化，并恢复该系统的内稳态。

初步数据显示，短期大剂量米非司酮可对其他神经精神疾病产生有益影响[3.，8- - - - - -10，但迄今为止，还没有对米非司酮治疗PTSD的研究。在这个随机、双盲、安慰剂对照试验研究中,我们试图收集的临床和神经内分泌影响的初步数据短期(7天)治疗高剂量(600毫克/天)米非司酮与PTSD的退伍军人以指导进一步调查其临床益处,在创伤后应激障碍的作用机制。

2.材料和方法

男性老兵门诊符合dsm - iv标准的慢性PTSD军事相关和那些没有肾上腺机能不全的历史(或上午血浆皮质醇< 5微克/分升),糖尿病或内分泌病,中度到重度创伤性脑损伤的历史,中风,或其他神经系统疾病,精神分裂症的历史,分裂情感障碍，或双相情感障碍，目前的自杀想法，或已知的米非司酮过敏都有资格参加。在研究期间，正在服用口服皮质类固醇、接受专门创伤心理治疗或不愿使用有效避孕方法的退伍军人被排除在外。接受创伤后应激障碍精神药物治疗的退伍军人，如果他们在随机分组前在治疗剂量上已稳定至少6周，则有资格参加。该方案由James J. Peters VA医疗中心的机构审查委员会批准。在启动任何研究程序之前，所有参与者均需获得书面知情同意和HIPAA授权。

参与者接受了完整的诊断评估，包括病史、体格检查、实验室检测、临床医生管理的PTSD量表(CAPS)和DSM-IV的结构化临床访谈(SCID)的管理。本研究采用问卷调查的方法，分别评估作战暴露严重程度和部署特征(作战暴露问卷(CEQ))、童年创伤问卷(CTQ)、抑郁症状(贝克抑郁量表(BDI))和创伤后应激障碍(PTSD检查表(PCL))。

符合条件的退伍军人随机接受米非司酮(600mg /天)或匹配的安慰剂，为期一周(7天)，在睡前服用。随机化日志由退伍军人药房维护，参与者和研究人员对治疗分配均不知情。在基线、治疗终点和停药4周后进行临床评估。在每次随访中获得生命体征、不良事件和伴随药物，以监测安全性。

主要的临床结果衡量指标是PTSD症状的严重程度，通过cap -2的严重程度总分来衡量，以及二分法定义的临床反应状态。自由反应标准，定义为cap -2总分下降12分或更多，反映了PTSD退伍军人的可靠临床变化。更为保守的标准是，总cap -2评分减少30%或更多，这是PTSD临床试验中经常使用的定义。二级临床结局测量包括PCL和BDI测量的自我报告症状，以及cap -2的三个PTSD症状亚量表得分(侵入性症状、回避症状和过度兴奋症状)。研究还探讨了二分式缓解者状态，即在四周随访时不再符合PTSD诊断标准。

作为米非司酮对负反馈抑制作用大小的指标，测定清晨血浆皮质醇、ACTH水平和每个细胞的GR结合。溶菌酶的测定米非司酮对外周GR敏感性的拮抗作用[5］．

在治疗基线、终点和4周随访中计算所有主要和次要预后指标的集中趋势和变异性(平均值和标准差)。组间差异基线比较采用独立样本t-连续变量检验和分类变量卡方分析。使用一系列配对样本分析组内主要和次要结果测量的变化t-测试，配对初始评分和终点或四周随访。对于组间分析，主要和次要结果测量的变化采用独立样本进行分析t测试。的Mann-WhitneyU检验，比较排名的总和，不太可能受到离群值的影响，用于评估是否来自独立样本的结果t当采用非参数方法时，测试仍然显著。使用卡方分析二分类临床反应和缓解者状态变量。所有检验均为双侧检验，具有统计学意义．

3.结果

13名退伍军人参加了临床试验;3例随访失败或发现不合格，1例在随机化前退出，9例随机化，8例完成研究程序。死亡者()，平均(SD)年龄为48.88(12.68)岁(范围26 ~ 63岁)。在种族和民族方面，12.5%的人是白种人，75%是非洲裔美国人，12.5%的人选择不确定自己的种族;25%是拉美裔。平均受教育年限为13.5年(2.39年)。四名参与者在越南或后越南时代服役，四名参与者是伊拉克自由行动/持久自由行动(OIF/OEF)的退伍军人。筛查时CEQ的平均得分为55.88(12.26)，表明有中度战斗应激暴露。如表所示1，组间多临床变量在基线时无显著差异。


			预处理	后处理		团体之间的意义
			最初的	端点	四周	最初,端点	最初,四周
			意思是(SD)	意思是(SD)	意思是(SD)	价值	价值

临床	帽子分	药物(）	68.75 (10.24)	43.50 (19.49)	44.00 (24.12)	0.425	0.047^一个
	帽子分	安慰剂(）	68.25 (8.77)	56.50 (31.89)	65.25 (18.86)	0.425	0.047^一个
	侵入Sx	药物(）	13.75 (8.06)	8.00 (7.70)	7.50 (9.00)	0.463	0.126
	侵入Sx	安慰剂(）	14.50 (4.65)	12.00 (10.30)	15.00 (9.42)	0.463	0.126
	避免Sx	药物(）	29.25 (7.14)	18.75 (11.44)	17.00 (10.74)	0.239	0.027^b
	避免Sx	安慰剂(）	28.50 (1.29)	25.50 (7.05)	26.00 (5.72)	0.239	0.027^b
	高度警觉状态Sx	药物(）	25.75 (0.50)	16.75 (5.56)	19.50 (9.68)	0.786	0.359
	高度警觉状态Sx	安慰剂(）	25.25 (6.40)	18.25 (10.53)	24.25 (5.97)	0.786	0.359
	BDI	药物(）	22.25 (5.85)	13.25 (4.72)	11.50 (9.15)	0.124	0.769
	BDI	安慰剂(）	24.25 (12.12)	24.75 (10.05)	23.75 (9.54)	0.124	0.769
	PCL	药物(）	60 (10.83)	46.75 (11.79)	49.25 (15.59)	0.691	0.200
	PCL	安慰剂(）	63.25 (11.41)	54.25 (24.17)	56.25 (16.68)	0.691	0.200

神经内分泌	皮质醇(μg / dL)	药物(）	13.15 (3.52)	31.28 (5.49)	11.53 (4.27)	０．００１^c	0.786
	皮质醇(μg / dL)	安慰剂(）	12.43 (6.16)	12.90 (4.87)	11.83 (2.91)	０．００１^c	0.786
	ACTH (pg / mL)	药物(）	49.33 (29.69)	153.45 (40.25)	53.63 (8.08)	0.009^d	0.785
	ACTH (pg / mL)	安慰剂(）	30.88 (14.83)	38.40 (16.18)	41.63 (19.33)	0.009^d	0.785
	溶菌酶IC50 (nM)	药物(）	8.00 (2.55)	5.57 (.76)	6.73 (3.66)	0.162	0.411
	溶菌酶IC50 (nM)	安慰剂(）	3.27 (2.89)	3.65 (2.06)	5.03 (1.68)	0.162	0.411
	GR /单元	药物(）	1557.67 (539.75)	188.67 (116.89)	1593.00 (770.02)	0.003	0.322
	GR /单元	安慰剂(）	1019.50 (553.91)	1243.00 (543.84)	1824.75 (683.80)	0.003	0.322

^一个米非司酮组CAPS评分中位变化(20.0);安慰剂组CAPS评分的中位变化(10.5);非参数值(0.021)。
^b米非司酮组CAPS回避症状评分中位数变化(11.0);安慰剂组CAPS回避症状评分的中位变化(4.0);非参数值(0.028)。
^c米非司酮组皮质醇中位变化(17.2);安慰剂组皮质醇的中位变化(0.4);非参数值(0.021)。
^d米非司酮组ACTH中位变化(90.6);安慰剂组ACTH中位变化(4.2);非参数值(0.021)。

根据最初评估的总cap -2评分下降12点或以上的临床反应定义，米非司酮组4名退伍军人中有3名和安慰剂组4名退伍军人中有2名在治疗终点获得临床反应()．在一个月的随访中，米非司酮组的所有四名退伍军人和安慰剂组的四名退伍军人中的一名获得了临床反应()．使用总cap -2评分变化30%的临床反应定义观察到类似的改善;米非司酮组的4名退伍军人中有3人在治疗终点获得了临床反应，而安慰剂组的4名退伍军人中只有1人()．在一个月的随访中，米非司酮组的4名退伍军人中有2名维持了临床反应，而安慰剂组的4名退伍军人中没有一个维持了临床反应()．在缓解状态方面，安慰剂组的四名退伍军人中有一名和米非司酮组的四名退伍军人中有三名在四周随访后不再符合PTSD诊断标准()．

临床资料见表1接受米非司酮或安慰剂治疗的参与者。组间分析显示，米非司酮组的cap -2总分改善显著()，与安慰剂组相比。使用Mann-WhitneyU，我们的发现与使用参数化方法获得的结果相似，在CAPS总得分方面有显著改善()，从筛查到四周随访。在4周随访时，米非司酮组在cap -2回避症状评分方面也有显著改善()和非参数()方法。组内分析显示，从最初评估到四周随访，总cap -2评分显著下降()在米非司酮组;这包括侵入性症状评分显著下降()及回避症状评分()．安慰剂组的cap -2总分或cap -2症状亚量表得分均无显著变化。4周随访时，米非司酮组PCL评分也显著下降()．PCL或BDI评分的改善在组间无显著差异。

神经内分泌结果也列于表中1；血浆皮质醇()、ACTH ()， GR绑定()在米非司酮组内观察基线至治疗终点的变化。安慰剂组没有显著的生物学变化，两组溶菌酶均无显著变化．组间分析显示皮质醇变化有显著差异()、ACTH ()， GR绑定()从基线到治疗终点。非参数测试也发现了组间皮质醇变化的显著差异()及促肾上腺皮质激素()从基线到治疗终点。组内或组间皮质醇、ACTH、GR结合酶或溶菌酶无显著变化一个月的后续行动。

两种治疗条件下的参与者均未报告任何副作用、不良事件或严重不良事件。

4.讨论

这是第一个研究米非司酮在PTSD中的作用。在这些初步数据中，基于临床反应状态和PTSD症状严重程度的主要结果，米非司酮明显比安慰剂更有效。米非司酮组的缓解率也高于安慰剂组。有趣的是，这些有益的效果在四周的随访中比在治疗终点更明显，这表明结果不仅仅反映了神经激素活性的急性变化。米非司酮作用的确切中枢机制尚不清楚。

事实上，米非司酮引起皮质醇和促肾上腺皮质激素水平的急性增加，这可以通过阻断负反馈抑制来预测。据我们所知，这是首个证实米非司酮可改变淋巴细胞糖皮质激素受体数量的研究。由于米非司酮给药后细胞质GR显著下降，数据提高了皮质醇水平的急性增加可能增加了与细胞质GR的结合，导致更大的细胞核易位和糖皮质激素信号增强的可能性。在四周的随访中，急性神经激素变化已经消失，但是有益的临床效果是明显的。这些发现可能反映了HPA轴的某种形式的重新校准;米非司酮也会损害恐惧记忆的巩固[11]，可直接或间接作用于炎症级联[12这两种方法都可以治疗创伤后应激障碍。

这项初步研究的结果受到样本量小和所有男性退伍军人样本的限制。此外，半数研究参与者是越战或后越战时期的退伍军人;与OIF/OEF退伍军人相比，这些退伍军人的PTSD持续时间更长，这可能会混淆研究结果。然而，该临床试验有很高的保留率，没有不良事件或对研究程序的抱怨，表明米非司酮治疗是安全的，可容忍的，可接受的退伍军人PTSD，已发现在其他人群。这项初步临床试验的积极结果提供了重要的证据，证明米非司酮治疗是改善PTSD退伍军人临床结果的可行策略;因此，需要进一步研究。应该这个神经内分泌代理产生创伤后应激障碍的疗效证据,有许多潜在的用途可以探索:单一的或间歇性的单一治疗的病人愿意接受长期的药物,作为辅助药物治疗,心理治疗,或其他标准治疗或预防严重创伤的人。

5.结论

需要额外的资金来对患有创伤后应激障碍的退伍军人进行更大的、多地点的米非司酮试验，以确定这种药物是否是一种有效的创伤后应激障碍精神药理学治疗选择。

致谢

本文是基于退伍军人事务部退伍军人综合服务网络3 (VISN 3, NY/NJ)精神疾病研究、教育和临床中心(MIRECC)的试点基金支持的工作。作者对参与这项研究的退伍军人付出的时间和努力表示感谢。

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