银屑病患者甲癣:病因和免疫抑制治疗

摘要

银屑病和银屑病关节炎是慢性、复发性免疫疾病。尽管银屑病患者与甲真菌病之间的关系尚未明确，但在50 - 80%的病例中银屑病患者可累及指甲，在关节疾病患者中可累及指甲，这一比例可达85%。本研究的目的是探讨甲真菌病在指甲疾病患者中的发生情况以及银屑病和银屑病关节炎的诊断。这是一项横断面研究，其中38名诊断为银屑病和/或银屑病关节炎的患者接受了采访，并通过真菌和组织病理学检查分析了改变的指甲样本。22例(57.89%)被确诊为甲真菌病。直接真菌检查阳性17例(44.8%)，培养阳性16例(42.1%)，组织病理学检查阳性12例(31.6%)。9个(56.3%)培养物中鉴定出皮肤真菌，其中8个为毛癣菌属石和一个断发癣菌．7例(43.75%)患者中分离到酵母，其中4例假丝酵母parapsilosis和三个白念珠菌．6例患者(15.78%)未使用免疫抑制治疗，其余患者使用甲氨蝶呤、依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、secukinumab或golimumab进行单药治疗或与其他药物联合治疗。单用甲氨蝶呤患者甲真菌病确诊率为92.8% (n= 13)。我们认为银屑病与甲真菌病之间可能存在正相关关系。我们强调，免疫抑制疗法(主要是甲氨蝶呤)作为银屑病患者发生真菌感染的诱因的可能作用，在未来也值得研究。

1.介绍

甲真菌病是由皮肤真菌、非皮肤真菌丝状真菌和酵母引起的指甲感染[1，2］.它是临床上最常见的指甲疾病，会引起局部疼痛、感觉异常、日常活动困难和社会交往等症状[1］.主要临床症状包括色素脱失、角化过度和甲胆松解[3.］.

甲真菌病的全球流行率为5.5%，且随年龄增长而增加[1，4］.在一项对8331例患者的回顾性研究中，60岁以上患者的患病率达到20.7% [5］.大约60-70%的感染是由皮肤真菌引起的，最常见的毛癣菌属石(> 50%)和t . mentagrophytes（20%）和另外30-40%的细菌具有非真菌丝状真菌和酵母菌作为病原[1］.

指甲上的天然屏障通常可以防止真菌感染的发展。然而，衰老、反复指甲外伤、外周动脉疾病和其他各种疾病都会影响这一屏障。牛皮癣是引起指甲异常的疾病之一，通常很难与甲真菌病鉴别，在这种情况下必须作出鉴别诊断[6，7］.

银屑病是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，表现为皮肤上覆盖着厚厚的银色鳞片的红色斑块，发病率为2-3% [6]银屑病是一种多器官疾病，通常出现在伴有全身动脉高血压和心血管疾病、肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和焦虑症等相关共病的患者中[8，9]这种疾病影响患者的生活质量，影响社会关系和心理健康，并使工作相关活动变得困难。生活质量将受到影响，尤其是当症状出现在身体的可见部位，如面部、手臂、手和指甲，以及由此导致的身体限制和疼痛时[8，9］.

大约50 - 80%的银屑病患者可能会累及指甲，而在那些有关节疾病的患者中，这一比例可能达到85%。甲的受累程度取决于炎症过程的位置、强度和演变的时间，可能主要表现为凹陷、角化过度和甲胆松解[6，10］.

银屑病和甲真菌病之间的关系在文献中存在争议，并因研究的地理区域而异。根据研究，该患者组的甲真菌病发病率可能在4%到60%之间[6］.在这些患者中发现的最常见的病原体也有不同的频率，一些研究显示皮肤真菌的发生率较高，其他研究强调非皮肤真菌丝状真菌和酵母[6，7］.

本研究旨在验证在巴西一家公共参考服务机构接受治疗的银屑病患者是否存在甲真菌病，并确定目前存在的主要感染源。我们还旨在验证在使用免疫抑制治疗的患者中真菌感染的发生，以便有助于适当和有针对性地管理该疾病，并使其有可能有助于改善患者的生活质量，从而提高自尊。

2.材料和方法

这是在巴西一家医院的银屑病和银屑病关节炎门诊所进行的横断面研究。总的来说，该区域参考医院是米纳斯吉拉斯州统一卫生系统最大的服务提供者，在巴西教育部最大的大学医院中排名第三。

自2017年6月至2018年2月(9个月期间)入院治疗、年龄18岁或以上、指甲变化与甲真菌病(甲松解症和/或指甲下角化过度)兼容的既往银屑病和/或银屑病关节炎患者被纳入该研究。门诊皮肤科医生对所有患者进行评估，以进行选择和纳入研究。指甲改变与甲真菌病(凹陷和翼状胬肉)不相容的患者，服用抗真菌药物的患者，或在过去30天内停止全身和局部抗真菌药物的患者被排除在研究之外。

作者确认，期刊的道德政策，正如期刊的作者指南页所指出的，已经被遵守，适当的道德审查委员会的批准已经收到。该研究得到了美国联邦大学Uberlândia研究伦理委员会的批准(方案号:2.088.875/2017)。所有参与者均签署知情同意书。

评估表包括一般信息、银屑病的演变、正在使用的药物(包括免疫抑制疗法)、以前真菌感染的报告、指甲变化的描述和受影响的指甲数量。然后，用70%的酒精和硼水对指甲进行消毒后，收集样本进行真菌检测，以减少污染物的存在。然后，收集剪指甲直接进行真菌检查、真菌培养和组织病理学分析。选择这种技术是因为它具有最小的甲营养不良风险，并且是非创伤性的、快速的、易于操作[11，12］.

在30%NaOH中进行直接真菌学分析，并在Sabouraud氯霉素琼脂和Mycosel®琼脂上进行培养。还对苏木精-伊红和高碘酸希夫（PAS）进行组织病理学评估[2］.在PAS中，均匀的有间隔的菌丝侵入甲板，提示皮肤真菌感染，较厚的弯曲壁菌丝代表非皮肤真菌，而板的腹部表面有分生孢子，特别是伴有芽和假菌丝时，提示假丝酵母感染(13];然而，目前尚无法确定引起感染的物种[14］.

用标准的真菌学程序鉴定了分离株。将丝状真菌培养物在30℃下培养10-14天，在马铃薯琼脂上进行微培养后进行宏观和显微镜鉴定。通过显色念珠菌琼脂上的菌落颜色、Tween 80琼脂上的形态和Vitek-2 YST (bioMérieux, Marcy I’etoile，法国)的同化谱鉴定酵母。

当直接分析和培养都是阳性时，指甲真菌病被诊断出来，除了分离的真菌是皮肤真菌，在这种情况下，阳性的培养被认为足以诊断。但当两项检查均为阴性，而病理分析为阳性时，仍可作甲真菌病诊断。所有三种分析同时进行，以提高甲真菌病的诊断率。

采用Shapiro-Wilk正态检验进行统计分析。每组内的定量变量描述为平均值、中位数、最大值和最小标准差。定性变量用频率和百分比来描述。通过似然比检验评估了定性变量之间的关联[15］.数量变量，如年龄，呈现一个正态分布，由学生的评估t-与直接真菌分析、培养和病理学联系的试验[16］.所有测试的显著性水平均为5% ( )．采用SPSS v.20软件进行操作。

3.结果

46例患者有指甲改变，但其中3例因不符合纳入标准而被排除。5例患者未进行真菌检查，其余38例。表格1显示了研究对象的特征。

患者年龄31 ~ 79岁，平均53.8岁，其中女性20例(52.6%)，男性18例(47.4%)。银屑病的诊断时间为1 ~ 30年，其中26例(68.4%)诊断时间超过10年。19名患者(50%)报告在10年前发生了指甲变化。

在表现方面，19例(50%)同时有银屑病关节炎和银屑病，15例(39.5%)仅有银屑病，4例(10.5%)仅有银屑病关节炎。银屑病(银屑病或银屑病关节炎)与甲真菌病( )，但对同时患有两种银屑病和甲真菌病的患者则不适用。在指甲临床检查中，21例(55.3%)趾甲有变化，6例(15.8%)手部有变化，11例(28.9%)两者均有变化。最常见的指甲改变是甲下角化过度13例(34.2%)，其次是甲胆松解11例(28.9%)，两者均有11例(28.9%)。

真菌分析结果见表2和3.．38例中甲真菌病22例，占57.9%。真菌最常见的是皮肤真菌组(9例，56.25%)，大部分(7例)发生在脚趾甲，2例同时发生在指甲和脚趾甲。8 (50.0%)t .石和一个断发癣菌.在7例（43.7%）中发现酵母菌，所有酵母菌都发生在指甲上，但有3例同时发生在指甲和趾甲上。c . parapsilosis是最常见的种类(4例，25.0%)。无非皮肤真菌丝状真菌生长。

病理分析显示12例(31.6%)真菌阳性，3例(7.9%)显示典型的银屑病组织学改变。6例(27.27%)仅通过解剖病理分析诊断甲真菌病，但不能确定真菌种类。

关于银屑病的治疗，只有3例（7.9%）没有使用系统治疗。大多数患者单独使用甲氨蝶呤，n= 14(36.8%)。其余患者使用阿维肽或其他与甲氨蝶呤相关或不相关的免疫生物学药物(见表)4)．

全身治疗与甲真菌病呈正相关( )．未经治疗或仅服用阿维a（免疫调节剂）的患者患甲真菌病的可能性没有增加。仅服用甲氨蝶呤的患者患甲真菌病的阳性率为92.8%(n= 13; )．单独使用阿达木单抗和英夫利昔单抗也可增加甲真菌病的发病率。当这些药物与甲氨蝶呤联合使用时，未观察到甲真菌病发病率的增加。与使用其他免疫生物药物相关的甲真菌病阳性也没有增加。数据见表4．

4.讨论

有文献报道银屑病和甲真菌病并存，根据Klaassen等人的一项系统综述，提示甲真菌病在银屑病患者中的患病率较高，为18%，对照组为9%。[17]。在本研究中，观察到在该医院的皮肤科和风湿病服务中心接受治疗的患者中甲真菌病的发生率为57%。在一项多中心研究中，发现银屑病患者与无银屑病的患者相比，患甲真菌病的风险更高，为56%，考虑到相同年龄的患者第二性[18］.其他研究发现，银屑病指甲中甲真菌病的患病率在保加利亚的Pleven为62-70%，在Plovdiv为52%，在希腊的Thessaloniki为43%，在Thessaloniki也为34.78%，在巴基斯坦为34%，而在巴基斯坦为4% [6，7，19]如前所述，根据研究和地理区域的不同，频率有很大差异。

银屑病的指甲症状会导致毛细血管异常，导致对微生物的天然防御能力丧失，这可能会导致感染[18，20.，21］.此外，银屑病中发生的指甲脱落会导致潮湿的环境，这可能会促进真菌增殖[22］.

然而，也有研究表明，银屑病导致的交易量增加，指甲快速生长和脱皮，可能是阻止真菌增殖的一个因素[18］.与此一致的是，血清样糖蛋白和抑制肽的存在增加了，这将阻碍这些患者中微生物的发展[22］.然而，尽管这些研究存在异质性，有时结果存在争议，但有强烈的迹象表明，银屑病和甲真菌病之间可能存在联系，以及在地理区域间观察到的频率差异[7，17］.

银屑病的治疗包括使用免疫抑制药物，如甲氨蝶呤和环孢素，可能会改变这些患者的免疫状态，使他们容易发生指甲感染[18，22］.在本研究中，大多数患者使用免疫抑制治疗，有统计学意义(与 ）在分析免疫抑制药物的使用与甲真菌病的存在时。通过分析甲氨蝶呤单独使用的情况，14例患者中有13例确诊为甲真菌病。尽管患者数量较少，但服用阿达木单抗和英夫利昔单抗的患者患甲真菌病的频率也较高。

毛癣菌属石从皮肤真菌类群中分离出来的物种占一半。根据不同的研究，这一物种通常是大多数甲真菌病的罪魁祸首。例如，Zisova等人[7在保加利亚和希腊，67%的患者皮肤真菌呈阳性，其中83%为T石, 16%的t . mentagrophytes, 24%的假丝酵母spp。7然而，本研究中指甲中酵母的发生率(43.75%)也很高，特别是与其他研究相比。例如，Tsentemeidou等[6]中发现真菌是甲真菌病的病原体的37.5%，非皮肤真菌的37.5%，以及t .石只有12.5%[6]在过去，酵母菌被认为是污染物和殖民者，但如今，除了一些非真菌外，酵母菌越来越多地被认为是指甲感染的病原体[19］.

断发癣菌是一种罕见的指甲感染因素[23]从一名63岁高血压糖尿病患者的指甲中分离出来，没有指甲外伤史。在Eba等人的研究中[24，是第三种最常见的糖尿病患者分离指甲。

一个欧洲的足病研究项目，被称为阿基里斯项目，表明导致甲真菌病最常见的病原体是皮肤真菌，其次是假丝酵母和曲霉菌分别为(25］.一些研究表明，银屑病患者的指甲更容易被酵母寄生，因为改变了的爪下组织，甲胆松解可以促进酵母入侵[26- - - - - -29］.

在本研究中，未分离到非皮肤真菌丝状真菌。免疫抑制疗法对不同真菌组的生长和生存能力的作用尚不清楚，这可能导致比较不同研究结果的困难，因为有些研究没有包括使用这组药物的患者[6］.因此，可以提出不同的假设来解释这些发现，例如免疫抑制药物可能促进皮肤真菌和酵母的增殖，但抑制非皮肤真菌。另一方面，剪指甲可能只从指甲的远端收集样本，由于远端没有活的真菌结构，降低了阳性率。可通过从钉子的近端收集材料来提高阳性[19］.

甲真菌病的诊断实验室方法在敏感性和特异性上各不相同。直接真菌分析和培养的准确性在50%到70%之间，取决于几个变量，如收集的方式和样品制备的方法[28］.假阴性可能由于样品中没有活菌而发生，假阳性可能由于污染物的生长而发生[29］.因此，每种分析方法都有其局限性;理想情况下，对于临床怀疑甲真菌病且首次结果为阴性的患者，应重复分析，并收集新的样本。即便如此，在目前的研究中，三种分析的结合使得甲真菌病的阳性或确诊率相当高。

解剖病理分析在传统真菌检查(直接检查和真菌培养)阴性或排除银屑病诊断的疑似病例中具有实用价值[28，30］.与传统的单独比较测试相比，该测试的灵敏度更高，达到85% [31］.而本研究中，12例患者的病理分析为甲真菌病阳性，16例患者的培养为甲真菌病阳性，因此在培养中诊断甲真菌病的患者较多，表明本试验相对于其他试验具有较高的敏感性。然而，有6例患者的甲真菌病只能通过组织病理学分析诊断，而直接检查和培养均为阴性。

记忆和详细的皮肤物理检查，仔细收集指甲材料进行分析，包括指甲修剪和指甲刮擦，以及直接真菌分析、培养和病理学的关联是导致结果的因素。其他可能被引用的重要因素是技术人员在收集、处理和分析样品和解释结果方面的培训和经验。

该研究有一些局限性，比如样本数量相对较少，无法得出更广泛的结论。此外，值得注意的是，临床怀疑呈阴性的个案并没有进行重复化验，这可能导致部分个案流失[1，32］.在这种情况下，在纵向研究中对患者的随访可能会导致未来的诊断。另一点需要考虑的是，按照一些研究的建议，只有至少30天没有服用抗真菌药物的患者才被纳入[33，34]，但目前有其他研究表明，药物悬置3-6个月，因为药物可能滞留在爪下碎屑中并转移到培养基中，从而抑制真菌生长[1，35］.

我们的研究加强了银屑病指甲的变化可能促进局部真菌感染的假设。免疫抑制疗法的使用可能导致甲真菌病病例的增加，尤其是最近可用的新型免疫生物药物。总的来说，文献中没有可靠的研究评估免疫抑制疗法作为真菌感染的可能诱因或促因的作用。因此，需要进一步的研究，包括对使用或不使用免疫抑制剂的患者进行纵向和随机研究，以获得甲真菌病和银屑病之间关系的进一步证据。

数据可用性

用于支持本研究发现的研究数据可由通讯作者要求提供。

信息披露

文章中的所有信息和内容由作者负责。

的利益冲突

作者称没有利益冲突。

致谢

作者感谢提高高等教育人才协调(CAPES)，门户网站Periódicos，巴西(融资代码001)。他们还感谢Uberlândia联邦大学Uberlândia临床医院的风湿病服务和临床分析实验室。

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