功效和Tracnil™管理的安全性与PCOS的皮肤病表现病人：一个开放标签单组研究

抽象

肌醇的作用，改善痤疮减少高雄激素已被证实在PCOS患者。肌醇及其相关分子对5-有抑制作用α还原酶，COX-2，和脂肪酶，除了它们的抗微生物和抗炎性质。然而，肌醇的作用没有很好地建立在女性患者正常的激素水平，但与PCOS的临床表现。在这项研究中，我们评估Tracnil™，肌醇叶酸和维生素D3的组合的功效，在月经年龄的女性超重显示正常的激素水平解决粉刺。这是在2个中心，包括33名妇女痤疮，多毛症，和月经不调进行了单组研究。痤疮和多毛症是由手工损害数评估，修改库克的规模，并修改Ferriman-Gallwey多毛症评分（mFGHS）。激素水平和安全参数，在整个研究过程进行了评估。我们的研究结果表明，Tracnil™单药治疗能显着迅速减少致炎性和非炎性类型的痤疮相关皮损为8周。此外，它提高了多毛症和月经不规则。不良反应，在整个研究期间与由上激素水平调节作用的反射没有激烈的副作用可以忽略不计。尽管具有正常的激素水平的受试者中，与多毛症肌醇和维生素D3示出了改进和月经周期的正则化的治疗痤疮。 Therefore, we attribute the mechanism of action of Tracnil™ to modulation of receptor sensitivity to sex hormones or other downstream processing events. Tracnil™ may be considered as a first-line treatment for dermatological manifestations of PCOS even in the absence of significant hormonal abnormalities. This treatment is practically implementable in a dermatologists’s office practise.

1.简介

寻常痤疮是毛囊皮脂腺单元，其特征在于炎症介质，过度角质化的释放，增加的皮脂产生的疾病，和痤疮角质杆菌定植[1]。腺体正常循环雄激素水平的过敏症是常见的痤疮[2]. 大约有12%的女性痤疮的持续时间超过了青少年，这可能反映了潜在的系统性疾病或综合征[3.,4]。轻度至中度的情况下，痤疮皮损会从非炎性粉刺炎性丘疹和脓疱变化。

痤疮，多毛症，脱发，和黑棘皮病是一些女性常见的皮肤表现与多囊卵巢综合征（PCOS）的5,6]。PCOS的治疗需要复杂的多学科方法，包括内分泌科医生、妇科医生和皮肤科医生。虽然激素疗法不能保证永久纠正潜在的病理，但它经常被采用[2]。消除禁忌症包括体重增加，血栓栓塞性疾病，和心血管疾病的复杂过程有利于更安全的非激素疗法。

对于PCOS一个较新非荷尔蒙替代方案是肌醇，肌醇的共立体异构体，丰富在植物和动物组织中[7,8]。肌醇给药已广泛显示调节荷尔蒙的波动和由校正胰岛素抵抗改善PCOS患者，生育9- - - - - -11]。肌醇有助于通过降低雄激素过多症[改善皮肤状况12]或许多其他密切相关的行动机制。肌醇六磷酸（植酸）具有抗菌和抗炎作用，是5-α还原酶，COX-2，和脂肪酶[13- - - - - -18]。这项研究表明，肌醇、叶酸和维生素D3(作为Tracnil™)的专利组合(即Tracnil™)对于处于月经期且激素水平正常的超重女性来说，是非常有效的。我们的研究还涉及月经不规则和其他可能提示潜在多囊卵巢综合征的皮肤病表现。

2.对象和方法

2.1。开放性单组研究

该研究是在两个皮肤科中心按照ICH-GCP进行的，涉及约33名符合条件的女性患者。该研究于2018年3月20日至11月9日进行。本研究的设计概况如图所示1。

2.2。样本大小的要求

For obtaining a 60% reduction in acne over a period of 6 months (baseline lesion count of mean ± SD of 14 ± 1.7), with 95% confidence interval and 80% power, we estimated that a sample size of 28 participants was required to conduct the study. Considering a drop out ratio of 10%, it was deduced that we require 31 participants at the time of screening. Each participant provided an informed consent at the time of enrollment. The study protocol id, CHC_TRA_HA01_17 had been carried out in accordance with the ethical principles of the declaration of India and approved by the ethics committee of Rangammal Hospital, India. The study was registered with CTRI (Clinical Trials Registry of India) number CTRI/2018/03/012481http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/showallp.php?mid1=22895&EncHid=&userName=tracnil。

纳入女性，年龄18 - 45岁，BMI≥28。除鼻区外，所有患者均有轻度至中度痤疮，约有5-50个非炎症性皮损(闭合性或1度开放性皮损)和/或炎性面部皮损(丘疹和2度脓包)。大多数患者有多毛症，修改的Ferriman-Gallwey多毛症评分(mFGHS)为8至20。

对治疗有一定风险或有其他导致排卵障碍、雄激素过剩、已经接受激素治疗或尿hCG或妊娠期阳性结果或有糖尿病(HbA1C > 6.5)的患者被排除。

All patients received sufficient quantity of 5 g sachets of Tracnil™ (containing myo-inositol 2000 mg; folic acid 1 mg and vitamin D3 1000 IU) dissolved in water, twice a day, before meals (breakfast and dinner), for a period of 6 months (24 weeks).

在筛查时，病人的人口统计的时间（表1），医疗和月经史收集。生命体征，血液学和生化指标进行记录，尿常规分析和安全评估在筛选时，在每次访问研究期间进行。

首先，减少率在脸上总痤疮损害的在与期间卵泡期基线病变计数和改变血清激素水平的比较（（促黄体激素[LH]，卵泡刺激素[FSH]，睾酮（总的和游离），雄甾烯二酮，脱氢表雄酮硫酸酯，催乳激素，胰岛素和稳态模型评估[HOMA]索引）估计。

第二个评估参数是月经周期的变化，全球痤疮评估（GSA），痤疮生活质量指数（AQOLI）和多毛评分的mFGHS。所有不良事件均采用MedDRA 16.0版进行编码。

2.3。统计分析

采用双数据录入交互方式进行数据录入和验证。将基线收集的数据与研究结束时的数据进行比较。对实验室调查报告进行了回顾，以了解其在任何异常情况下的临床意义。采用学生配对进行统计分析Ť-test用于对数据集的装置，并且误差条表示为标准误差平均值。

三。结果

在这种单组研究，有效性和口服Tracnil™的安全性在33例女性患者进行了评估轻度至中度痤疮和多毛症的相关症状。

人口统计信息（表1）收集。The enrolled subjects had a mean BMI of 29.1 ± 2.05 (mean ± SD) with presentation of acne in the face and neck areas (Figure2)，而且月经周期也不规律。她们的尿检呈阴性，激素水平正常。血液学、其他生化指标及HOMA胰岛素抵抗指标未见明显异常(见表)2). 服用Tracnil后™ 在第4周、第12周和第24周监测研究结果。

3.1。影响对痤疮相关的损伤

以肌醇为主的Tracnil™治疗痤疮的疗效通过手工病灶计数分析进行评估。结果(图2）表明，与基线相比，在第四周，12和24，有一个在痤疮相关病变显著一致的下降趋势。一个显著减少（ )在第4周的很短时间内观察到包括炎性和非炎性类型的全部病变。到第12周，痤疮相关病变几乎减少了50%。摄影证据（图3.）表示痤疮相关的损伤以下Tracnil™管理明显减少。

从研究者总体痤疮考核评分采用改良库克的规模在0周，4周，第12周，和第24周，用描述性统计总结。From a mean baseline score of 4.34 ± 0.33, the score decreased significantly with further visits to a mean value of 1.3 ± 0.17 by week 24 (Figure4)。

3.2。对多毛症和脱发的影响

从mFGHS结果表明每次访问期间，多毛症相当大的改进。相比为10的平均分数基线时，通过mFGHS4周第12周和第24周5.8（图降低到8.6〜7.45)。

主观上，妇女入学时的约80％抱怨脱发。在研究期结束时，只有20％的女性有挥之不去的脱发问题。

3.3。改善月经周期

在整个研究过程中收集有关月经频率、持续时间和流量的数据。在第0周，10%的患者报告有正常的月经周期(25-35天)。肌醇治疗24周后，正常月经的患者比例显著提高至68%(图)6)。此外，这些结果对应于与显著减少到的患者> 45天月经周期与在登记时49％3％。

在第0周和第24周测量的患者LH、FSH和LH/FSH比值的激素水平没有显示出任何显著变化（图图7（a）)。同样，对于睾酮（游离和总），雄烯二酮和硫酸脱氢评估第0周和第24周进行没有显示出任何显著的变化（图图7（b）)。此外，水平在正常范围内(表3.- - - - - -5)。此外，催乳素，胰岛素空腹血清和葡萄糖空腹评估没有显示出任何显著的显着变化（表5)。

3.4。基于患者审美的心理评估

患者的心理评估[14]使用李克特量表在周4,12是这样做，和24共11个参数进行评估测量的朝向粉刺受访者的姿态。患者表示，他们认同程度的调查问卷，与相关刺激报表对象范围超过5个等级。定性分析表明，自我意识，人际交往，并立即朋友和家人在研究结束时改善关系（图8)。

3.5条。Tracnil的安全性™ 管理

大多数报告的不良反应是轻度的性质，并有在研究过程中没有发现严重不良事件。最常见的AE为轻微的胃肠道紊乱，如胃炎，呕吐等。

讨论：本研究评估肌醇与作为用于痤疮，多毛症，和在超重或肥胖妇女月经不规则的治疗选择的第一线叶酸和维生素D3（Tracnil™）的专有组合的功效。根据美国国立卫生研究院1990标准，以及低聚/闭经无排卵的临床和生化高雄激素血症[19]作为因素PCOS [诊断20]。鹿特丹2003年标准将多囊卵巢综合征定义为与痤疮、多毛症、雄激素性脱发、激素波动和胰岛素抵抗等任何两种症状相关，进一步需要利用超声诊断对其形态学进行验证[21]。

在临床上，痤疮，多毛症，雄激素性脱发，和月经周期凹凸高雄激素血症和PCOS [表现的5]。临床研究诊断出有高雄出的950例患者，72.1％的PCOS [22,23]。在对雄激素过多症患者的另一项研究，多毛科目的78.4％有PCOS [20]。

在现实世界中，当痤疮患者接近多囊卵巢综合征的其他临床表现时，皮肤科医生的临床困境是进一步调查完整的激素和超声资料。确定口服避孕药不存在禁忌症和平衡核心激素疗法的需要增加了需要跨专业团队合作的复杂性。

一般来说，与激素疗法相比，非激素疗法具有固有的较低副作用和较短的治疗时间是首选的。相反，局部治疗并不能解决可能的多囊卵巢综合征的其他表现[24]。生活方式的改变在任何情况下都是必要的。在此，我们建议使用肌醇、叶酸和维生素D3等非激素疗法，作为患有痤疮、多毛症和月经不调的超重女性的首选治疗方案。

治疗对入组患者有3个主要影响。

首先，Tracnil™管理呈下降69.3％（ )在炎性痤疮损害和非炎性皮损的减少63％（ )(图2)。考虑到Tracnil是给这些艰难性治疗痤疮患者的唯一独立处理，它提供了一个非常有前途的治疗价值。此外，在AQOLI评估和利克特量表分析增加的趋势表明，大多数患者的心理状态产生深远的影响。

其次，在治疗多毛症方面，服用Tracnil是非常有效的，因为平均基线多毛评分从10下降到6（图5). mFGHS评分>8通常被认为是确定女性多毛症的依据[25,26]。患病率和多毛症的关联是通过Wijeyaratne等人所示，较早的是在印度种群[更严重27]。我们的研究结果表明，第一次为多毛印度女人一个有前途的治疗选择。

Tracnil™的第三治疗价值是在月经不规则。虽然在登记时，在受试者的70％中观察到月经不规则，它显着地由在研究期结束时下降到3％。Regidor等。已经观察到类似的结果与肌醇和叶酸施用上德国女性[11]。与这样的电势的非激素制剂来规范月经周期在这些妇女具有十分重要的意义。

根据其他先前的研究[24,28]，研究期间没有相关的不良事件报告，使Tracnil™ 一个更吸引人的非激素治疗方案为女性痤疮与其他临床表现的多囊卵巢综合征。

在双盲安慰剂对照研究，肌醇政府可能会产生积极影响新陈代谢和荷尔蒙参数。这是伴随着总睾酮和游离睾酮血清水平的显著减少其随后导致的皮肤问题，如痤疮或多毛症[改善29]。以前的研究已经证明了维生素d介导的反应(补充1000国际单位/天)可减少高达30%的痤疮[三十,31]。因为在我们的研究中，我们发现到第12周时，肌肉肌醇和维生素D的含量显著减少了50%，这似乎是一种潜在的有价值的添加效应。

虽然在PCOS患者的临床表现痤疮与雄激素相关的波动，也有对循环雄激素在寻常痤疮的某些情况下，雄激素正常水平和增加的受体敏感性的实例[5,32,33]。Schmidt等人认为，在皮肤病的靶器官水平上，雄激素的作用可能独立于外周血清激素水平[34]。雄激素和雄激素受体在皮肤相关疾病发挥重要而独特的作用。对雄激素受体基因敲除小鼠模型进行的一项研究[35]和Lai等后续研究。[36]讨论雄激素受体在治疗皮肤病方面可能是比雄激素本身更好的靶点。在我们的试验研究中，由于我们在机制上没有发现与激素波动有关，我们将肌醇活性归因于雄激素受体敏感性的调节[37]。另外，还有可能被定位于雄激素水平是未被发现的波动。

肌醇衍生物对5-有抑制作用α还原酶活性，从而抑制受体的敏化的雄激素水平[2,16,38]。这也可能可以解释叶酸在控制痤疮[肌醇衍生出的好处，和维生素d制剂的临床价值39,40]。

Our findings that Tracnil™ could drastically reduce acne-related lesions of both inflammatory and noninflammatory types as quickly as 4 to 8 weeks in patients possessing clinical manifestations of a possible PCOD has important clinical implications. The study did not explore the possible additive value of topical agents in addition to Tracnil, but it appears that there is a great potential for a substantial benefit in controlling tough-to-treat acne. Despite the subjects having normal hormone levels, the acne lesions succumb to the myo-inositol treatment along with improvement in hirsutism and regularization of the menstrual cycle. Therefore, we attribute the mechanism of action of Tracnil™ to modulate the sensitization of the receptors to hormones or other downstream processing events, or possibly by inhibition of 5-α还原酶活性。我们的研究姿势由于其样本量小和缺乏安慰剂对照组的限制。此外，激素水平及相关酶活性需求的深入调查所要追求的的机械细节的完整理解。然而，结果是比较看好的，一个大规模随机对照试验可同时进行。

通过本研究的发现，Tracnil™已经证明，即使在没有任何生化或激素失衡的患者中，也具有临床益处，这与其他研究一致。总的来说，Tracnil™给药作为一种有价值的更新治疗干预手段可能具有重要意义，医生可轻松获得满意的皮肤病结果，并极大地改善患者的生活质量。

数据可用性

读者可以通过电子邮件与作者联系，访问本研究结果的数据drpharmaindia@gmail.com。

利益冲突

Ezhil Arasan博士是多家制药公司的自由职业医学顾问，参与了研究的设计和计划。Sailatha Ravi博士是一名从事数据分析、手稿准备和编辑的自由职业者。Anbu博士和Margaret博士是独立的皮肤科医生，他们按照伦理委员会的标准进行试验。

致谢

作者承认Curatio医疗PVT。有限公司，奈，印度，用于提供所述材料和用于承载开支用于进行各种测定。

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