1%纳米姜黄凝胶与0.1%曲安奈德漱口液联合治疗口腔扁平苔藓:一项随机双盲安慰剂对照临床试验

摘要

目标．本研究旨在评价1%纳米姜黄凝胶与0.1%曲安奈德漱口液联合治疗口腔扁平苔藓(OLP)的疗效。材料和方法．本研究对31例糜烂性或溃疡性OLP患者进行了双盲随机临床试验。所有患者接受0.1%曲安奈德漱口水，然后随机分为两组，使用(I) %1纳米姜黄素凝胶或(II)安慰剂凝胶进行联合治疗。在基线、干预后2周和4周计算网状糜烂溃疡(REU)评分。计算平均REU评分和疗效指数的变化，以确定2周和4周后的改善水平。采用独立数据进行分析t-检验、重复测量ANCOVA、Mann-Whitney检验、卡方检验。 被认为具有统计学意义。结果．纳米姜黄素组有14名患者，安慰剂组有17名患者。与安慰剂组相比，纳米姜黄素组的平均REU评分显著降低( ）.纳米姜黄素组疗效指数显著高于对照组( ）.结论．与单用曲安奈德相比，1%纳米莪术素联合0.1%曲安奈德是一种提高病变改善水平的有效治疗策略。

1.介绍

口腔扁平苔藓(Oral planhen planus, OLP)是一种病因不明的慢性粘膜皮肤疾病[1- - - - - -4］.它是对角质形成细胞的免疫细胞毒性反应的结果，导致基底细胞空泡变性[5］.OLP的临床表现包括网状、丘疹、斑样、水疱、红斑、糜烂或溃疡形式的白色斑块红色成分[4］.糜烂型、萎缩性和溃疡型的诊断和治疗在临床上很重要，因为它们有灼烧感和疼痛等症状，以及潜在的恶性转化[6］.OLP治疗的目的是减少红斑，解决黏膜溃疡，减轻激活过程中的疾病症状，延长缓解期。皮质类固醇是治疗症状性OLP的基础[4］.然而，由于该病的慢性性质，需要长期的皮质类固醇治疗，可能会有许多并发症和副作用，如念珠菌病、烧灼感、口腔异味、黏膜萎缩、恶心、喉咙痛、口干。此外，长期的全身皮质类固醇治疗甚至可能导致肾上腺功能不全[4］.曲安奈德是一种中到强的皮质类固醇，以软膏和0.1%的漱口水的形式提供。它是治疗粘膜病变最常用的药物，因为与其他药物相比，它的并发症发生率较低[7］.然而，一些患者可能需要长期使用它或用更强的类固醇替代，以防止病变对这种药物的耐药性[8］.在这种情况下，使用曲安奈德联合中药增强其疗效有助于治疗OLP病变。在草药中，姜黄通常用于营养疗法。其有效物质是姜黄素，这是一种多酚，富含可与维生素媲美的强抗氧化剂C和维生素E．它能消除活性氧，包括超氧胺和羟自由基。它还具有抗真菌作用，可预防念珠菌病，这是使用皮质类固醇的常见并发症[9- - - - - -11］.

然而，姜黄素的临床应用存在溶解性低、代谢率高、生物利用度低等缺点。有人提出了几种策略来克服这些限制，包括使用纳米系统[12］.纳米姜黄素可用于克服姜黄素的低溶解度，且姜黄素纳米制剂可明显提高其有效性和体内外生物利用度[13］.它可以轻易地通过生物屏障，增加与宿主细胞的相互作用，并消除微生物制剂。纳米姜黄素还能促进肉芽组织的形成和血管生成[14］.口服和外用姜黄素治疗OLP已显示成功的结果。有证据表明，口服姜黄素可降低OLP患者的疼痛和红斑程度;然而，它与胃肠道问题等并发症有关[15］.考虑到姜黄素是有效的治疗OLP,和缺乏研究nanocurcumin加上0.1%的功效在曲安奈德治疗OLP,本研究旨在评估相结合的影响去炎松nanomicelle姜黄素凝胶使用1%和0.1%醋酸酯治疗OLP的漱口水。

2.患者和方法

2．1.研究设计

本随机、双盲、安慰剂对照临床试验比较了1%纳米姜黄凝胶联合0.1%曲安奈德漱口液组和安慰剂凝胶联合0.1%曲安奈德漱口液组治疗OLP的疗效。在基线时对患者进行评估，并在治疗后的2周和4周再安排两次随访。

研究前向患者详细说明研究方案，并获得患者书面知情同意。该研究得到了Shahid Beheshti医科大学牙科学院伦理研究委员会的批准(ir . sbmuu . drc . rec.1397.014)，并在伊朗临床试验登记处(IRCT20190523043678N1）.

2．2．参与者

有症状的(糜烂的和溃疡的)OLP患者主诉疼痛和/或烧灼感参与了这项研究。所有符合诊断OLP的临床标准(Wickham striae)或经组织病理学证实的OLP(疑似病例)的患者均被纳入[16］.患者选择在口腔内科就诊。纳入标准为在过去一个月内未进行局部、局部或全身皮质类固醇治疗[17不使用止痛剂或麻醉剂。排除标准为因药物摄入或牙科材料引起的苔藓类反应、妊娠[18]、恶性肿瘤病史[19]，不合作的患者，以及没有正确遵循用药说明的患者[20.］.

2．3.样本大小

各组患者人数根据Piboonniyom等的研究计算[21假设新的治疗方式将导致网状糜烂溃疡(REU)评分比传统治疗平均降低4.5个单位。该研究也认为REU评分下降的标准差为4.2。因此，我们计算出每组的样本量为14例α= 5%，学习能力为80%: ．

考虑到随访损失15%，每组17例。参与者采用便利抽样的方式进行选择。

２.４.随机化和分配

符合纳入标准的患者被随机分配到治疗组。为此使用了随机排列块方法。采用Excel RAND函数设计随机化过程和患者随机分配到治疗组的顺序。

负责实施治疗和评估结果的主要研究人员对患者分配顺序(分配隐藏)不知情。

2．5．基础垫层

由于我们并不想剥夺任何患者接受OLP的标准治疗，两组患者均使用曲安奈德漱口水。患者对与曲安奈德漱口水联合使用的凝胶(1%纳米粒姜黄素凝胶或安慰剂凝胶)的类型一无所知。姜黄素和安慰剂凝胶以相同的管状和颜色供应。

凝胶的分配由第二名研究人员完成，他没有参与患者评估。主要研究人员和患者都不知道使用的凝胶类型(1%纳米粒姜黄素凝胶或安慰剂凝胶)。

2.6。干预

所有患者随机分为两组，使用0.1%曲安奈德漱口液联合%1纳米姜黄素凝胶或安慰剂凝胶。由于所有患者均接受曲安奈德治疗，结果可能存在差异，这可能与凝胶类型有关，且具有较高的确定性。曲安奈德漱口水是在药学院的药师监督下制备的。1%纳米粒姜黄素凝胶购自市场(新浪大柔)。指导患者每日三次(每餐后)漱口曲安奈德漱口液，每次一分钟。指导患者每次使用漱口水后，将凝胶涂抹在患处，使用后30分钟内不进食、饮水。他们被要求遵守这个协议一个月。

2.7。临床评估

口腔病变评估使用牙镜和木制压舌板在单位灯下。对于OLP病变的临床检查，假设将口腔分为10个区域[20.]:(I)上、下唇，(II)右颊粘膜，(III)左颊粘膜，(IV)舌背，(V)舌腹面，(VI)口腔底，(VII)硬腭，(VIII)软腭及扁桃体，(IX)上颌牙龈，(X)下颌牙龈。然后根据是否存在网状区域、红斑大小、创面大小确定REU临床评分[21］.“R”表示该评分系统中存在网状/丘疹区。如果有这样的区域，则给这个参数分配1分，如果没有，则分配0分(0分:没有白线;评分1:出现白线或角化丘疹)。“E”和“U”分别表示糜烂区和红斑区(0:无病变;1:病灶小于1cm²；2:病灶在1 ~ 3cm之间²；3:病灶大于3cm²）.据此对病变进行0 - 3分。因此，对所有10个地区的三种临床症状分别进行了评分。每位患者的临床评分计算方法为:网状区评分与红斑区评分之和乘以1.5 +糜烂区评分之和乘以2 [22］.

2.8。结果测量

用药后2周和4周对患者进行临床检查，再次计算REU临床评分，判断病变的严重程度。在两周和四周记录每个患者的计算得分。采用该配方计算临床REU改善的疗效指数EI= ((V15或V30- - - - - -V1)÷V1]×100％其中V15和V30分别为第2周和第4周测量值，V1为REU临床基线评分[23］.

疗效指标分类如下，以确定改善程度[23，24]：（1）完全治愈:疗效指数100%（2）显著改善:70%<疗效指数<100%（3）中度改善:30%<疗效指数<70%（4）无改善:疗效指数<30%

2.9。统计分析

独立的t-检验比较两组基线时REU均值。由于两组基线值不具有完全可比性，故考虑为协变量，采用重复测量ANCOVA比较两周和四周的REU评分。然后比较调整后的平均值。多次比较使用Bonferroni调整。Fisher精确测试和Mann-Whitney测试也被使用。使用SPSS 21进行统计分析(IBM公司，Armonk, NY, USA)。

3.结果

３．１．参与者的特点

共31例患者，其中男性7例(22.6%)，女性24例(77.4%)。其中14例患者接受了纳米姜黄素(曲安奈德+纳米姜黄素凝胶)治疗，17例患者接受了安慰剂组(曲安奈德+安慰剂凝胶)治疗。

纳米姜黄素组和安慰剂组分别有3名(21.4%)和4名(23.5%)男性。两组间性别差异无统计学意义( ）.纳米姜黄素组患者的平均(标准差)年龄为59(15.12)岁(范围42至85)，安慰剂组患者的平均(标准差)年龄为48(12.71)岁(范围25至67)。两组患者平均年龄差异无统计学意义( ）.

在OLP病变部位方面，两组中最常见的受累部位均为颊黏膜。表格1显示两组OLP病变的位置。

３.２．结果

由于纳米发生素组的平均REU评分略高于安慰剂，因此在基线时以基线REU值为协变量，采用重复测量ANCOVA，比较调整后的平均REU值。随后对调整后平均值的比较显示，在开始治疗后的2周和4周，安慰剂组的REU评分显著升高( 和 ，分别)。因此，与安慰剂组相比，纳米姜黄素在随访过程中获得了明显更好的结果。REU值的详细信息见表2．

数据1和2显示纳米姜黄素组和安慰剂组患者在基线、两周和四周后的口腔内照片。

在第2周和第4周，两组疗效指标类别均有显著差异( 和 ，分别)。表格3.显示两组在第2周和第4周疗效指标类别的分布情况。在任何一组中都没有看到完全康复。然而，安慰剂组中没有改善的患者数量明显高于纳米姜黄素组。

4.讨论

本研究评估1%纳米胶束姜黄素凝胶联合0.1%曲安奈德漱口液治疗OLP的效果，并与0.1%曲安奈德单独治疗OLP进行比较。OLP是一种主要累及口腔黏膜的免疫介导的炎症性慢性疾病。它的一些亚型，如网状型，不需要特殊的治疗。然而，其糜烂和溃疡类型与疼痛和不适有关，降低患者的生活质量，并有恶性转化的风险。因此，它们需要治疗[6］.目前的研究结果显示，1%纳米粒姜黄素凝胶联合0.1%曲安奈德漱口液治疗OLP的效果明显优于单用曲安奈德漱口液，显著降低临床症状的严重程度，提高治愈率。在本研究中，采用REU临床评分来确定OLP病变的严重程度[21］.该评分系统易于使用，其结果可与NRS相媲美。它可以有效地用来评估改善率[25］.在我们的研究中，这一评分在基线时为20.39±8.54，在第2周和第4周时，纳米姜黄素组分别降至11.04±7.32和7.21±5.42。这一减少明显大于安慰剂组( ）.换句话说，纳米姜黄素在减少口腔病变(溃疡和红斑)的范围和类型方面具有更高的疗效。与基线相比，两组临床评分在第2周和第4周均有所下降。Keshari等人在2015年的临床试验中比较了外用纳米姜黄素与曲安奈德改善OLP的疗效。他们在第7天和第15天对患者进行了评估，发现纳米姜黄素在消除红斑方面比曲安奈德更有效，但对溃疡的效果较低。在本研究中，临床评分以溃疡和红斑评分之和确定，但在Keshari等的研究中，红斑和溃疡分别评分，因为他们使用改良口腔黏膜炎指数，用于评估黏膜炎病变。在临床环境中，鉴别OLP中的溃疡和红斑(评估药物对临床症状严重程度的整体影响)是困难和具有挑战性的。因此，更简单的临床量表总是首选[18］.Chainani等人在2007年评估了每天摄入2000毫克姜黄素对OLP的影响，并得出结论，这个剂量的姜黄素对疾病症状没有显著影响[26］.2012年的另一项研究评估了每天口服6000毫克姜黄素的效果，并使用NRS治疗红斑和溃疡，以评估愈合过程。他们显示，姜黄素组的症状严重程度在两周后显著降低。他们指出，增加姜黄素的口服剂量可显著改善OLP症状。但是，很多患者出现了胃肠道问题等副作用。结果表明，姜黄素局部用药优于全身用药。此外，应该指出的是，安慰剂组在他们的研究中没有接受任何治疗[27］.Kia等人在2017年通过通prasom指数评估了口服纳米姜黄素对OLP临床表现的影响。在研究中评估的10名患者中，50%的患者疼痛减轻，80%的患者临床症状改善。他们的结果，与我们的发现一致，突出了使用纳米姜黄素治疗OLP的优势。然而，通prasom指数在有多个病变的病例中并不能说明病变的位置;然而，这个问题可以通过使用REU临床评分来解决[28］.在他们的研究中，口服纳米姜黄素4周的患者耐受性良好，报告没有副作用，这突出了口服纳米姜黄素与姜黄素相比的优越性。这一发现支持了纳米姜黄素在本研究中的应用。本研究的另一个优点是计算疗效指数。因此，纳米姜黄素组和安慰剂组的主要改善百分率分别为54.60±17.05和24.63±11.71。纳米姜黄素组和安慰剂组继发改善的百分比分别为63.04±13.94和36.46±17.53。两组在这方面的差异是显著的，纳米姜黄素组的初级和次级改善的百分比明显高于安慰剂组，姜黄素显著促进OLP病变的愈合。

在2019年的一项系统综述中，Lv等评估了姜黄素治疗OLP的临床疗效。他们回顾了9篇文章，包括6个临床试验，2个初步研究和1个病例报告。7篇综述的文章显示，与基线相比，姜黄素治疗后疼痛和病变的临床症状显著减轻。三项研究比较了姜黄素和皮质类固醇的疗效。他们发现两组之间没有显著差异[29］.Keshari和Chainan使用NRS评估疼痛程度[18，27］.在我们的研究中，我们没有使用这个量表来确定疼痛程度，因为我们相信，基于临床观察的药物疗效评估，比患者报告的症状更准确。另一方面，根据Park等人2012年的研究，REU临床评分与NRS之间存在直接平行的相关性，红斑和溃疡减少的患者通常会经历较低水平的疼痛和不适[25］.与我们的研究相似，Keshari和Chainan显示了姜黄素的积极疗效。然而，他们没有评估改善的速度[18，27］.

Thomas等人在2017年比较了1%姜黄素凝胶和局部曲安奈德在OLP患者中的疗效。第一组使用曲安奈德软膏，第二组和第三组分别使用姜黄素凝胶，每日3次和6次，持续3个月。他们显示，三个月后，三组患者的疼痛程度和临床症状的严重程度都比基线水平有所下降。三组比较发现，1%姜黄素凝胶每天6次可减少67%的疼痛和77%的粘膜灼烧。这些作用可与曲安奈德相媲美。他们认为，姜黄素可以作为OLP维持治疗阶段的药物，因为长期皮质类固醇治疗可能有许多副作用[19］.一天六次应用姜黄素可能对患者有困难;因此，在治疗的初始阶段，它可以与皮质类固醇一起使用。本研究旨在评估皮质类固醇激素联合姜黄素治疗OLP的疗效。

Kia等人在2015年比较了外用5%姜黄素和0.1%曲安奈德治疗OLP的疗效。结果表明，这两种治疗方法都同样有效。我们的研究和他们的不同之处在于姜黄素的浓度，因为他们使用的是5%浓度的姜黄素。然而，在本研究中，纳米姜黄素使用的剂量较低，这与使用高浓度姜黄素治疗OLP相比具有优势[17］.

在目前的研究中，纳米姜黄素凝胶不能作为粘膜贴片;因此，它在口腔内的实质性比使用粘膜贴片更低。未来的研究需要生产纳米姜黄素粘膜贴片，以增加其在口腔环境中的实质性。

中药与类固醇联合使用总是比两种化学药物联合使用更好。皮质激素调节免疫反应和炎症。同样，姜黄素可以通过激活巨噬细胞和自然杀伤细胞以及调节淋巴细胞的活性来调节免疫反应。因此，它也提高了皮质类固醇的疗效。在我们的研究中，两组患者均使用曲安奈德，因为我们不想剥夺任何患者接受OLP的标准治疗。在实验组中，我们还使用了纳米姜黄素，这是一种低风险的草药药物，可以提高改善率(考虑到曲安奈德的剂量低，需要长期使用)。这样做是为了提高曲安奈德的疗效，减少对强效皮质类固醇的需要。此外，考虑到糜烂性和溃疡性OLP病变的恶性转化风险[6]，采用一种安全的抗癌药物与OLP的标准基础治疗相结合是理想的。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

伦理批准

该研究方案由Shahid Beheshti大学伦理委员会批准，并在伊朗临床试验登记处(IRCT2019052304378N1)在德黑兰,伊朗。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

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