西班牙中至重度特应性皮炎临床治疗共识:德尔菲调查

抽象的

背景．这项研究的目的是收集关于当前的评估和管理病人信息与日常日常实践中度至重度AD。方法．一项横断面两轮德尔菲调查与西班牙各地的皮肤科医生和过敏症医生的参与进行。他们完成了一份包含46个问题的问卷，当≥80%的参与者的回答符合李克特五点量表的类别时，就定义了共识。结果．共有105名专家（40-59岁）完成了两轮。与会者同意对AD作为多方面疾病的审议以及根据患者的年龄的临床介绍的差异。建议表演皮肤活组织检查，以排除早期T细胞皮肤淋巴瘤，牛皮癣或皮炎疱疹性疱疹，其中（99.1％）。此外，关于使用Scorad指数来量化疾病的严重程度的共识（86.7％），使用湿涂料来增加局部皮质类固醇的效果（90.4％），在随访期间的主动治疗的有用性（85.6％）和Tacrolimus软膏（91.2％）减少新的耀斑，并且脆大术不是治疗严重广告的选择（92.4％）。AD未被视为过敏性呼吸系统疾病患者免疫疗法的禁忌症（92.4％）。在重度AD患者中，使用免疫反应调节药物(97.6%)或光疗(92.8%)不足以满足其治疗需求。还有关于新的生物药物（93.6％）靶向细胞因子的共识，靶向Th2炎症途径（92.0％）和Dupilumab作为中等至严重广告中的一线治疗（90.4％）的潜在作用耐心。结论．本研究为广告患者提供了参考框架。目前还没有诊断测试或生物标记物来指导治疗或评估疾病的严重程度，而且仍存在许多治疗方面的挑战。

1.介绍

特应性皮炎（AD）是一种慢性，瘙痒，复发炎症性能，通常影响儿童，以及较小程度的成年人。具有广告的婴儿可能会对某些年龄段的过敏性鼻炎，食物过敏和哮喘产生典型的特应性疾病进展，通常称为Atopic 3月的序列[1，2］.AD的诊断持续上升，在儿科人口的10%到20%之间摇摆。全世界1-10%的成年人受该病影响，最近的研究表明，成人AD比以前认为的更常见[3.，4]. 虽然AD不是一种危及生命的疾病，但它造成了巨大的社会、心理和经济负担[5］.阿尔茨海默病对生活质量的负面社会心理影响已得到证实[5，6]，伴瘙痒，搔抓，睡眠减少，社会的尴尬是促进学校，工作和社会斗争的最常见的困难之一。抑郁和焦虑已经被报道与AD大人也较为常见，与AD疾病的严重程度和生活质量的受损程度的影响，这些精神症状[6］.

AD的表现取决于年龄，范围从丘疹泡到地衣样斑块。AD的发病机制是多因素的，包括遗传和环境因素。此外，AD的特征是皮肤屏障缺损、免疫功能障碍和皮肤微生物组的改变[7- - - - - -9]. 然而，参与Th2、Th22、Th17和Th1通路的许多细胞因子和介质似乎在AD发病机制中起着重要作用，目前人们对开发靶向治疗越来越感兴趣，尤其是对常规治疗无效的中重度疾病患者[10.- - - - - -12.］.此外，该病常与其他皮肤病和外皮疾病共病[13.，14.］.这些关联背后的致病机制尚不清楚，但治疗医师在寻求减轻AD患者负担的同时，应该意识到这些关联[15.］.

关于该疾病不同方面的现有证据是不确定的，在人口层面上也是稀缺的。有两项关于西班牙成人重度AD患病率的研究，一项是2015-2016年在三个不同地区(阿斯图里亚斯、加泰罗尼亚和巴利阿里群岛)进行的，另一项是2016-2017年在马德里进行的;估计患病率分别为0.08%和0.028%(儿童为0.015%)[16.，17.］.当患者在随访期间接受全身免疫抑制剂或生物学（Omalizumab，Rituximab）时，AD被认为是严重的，或因AD而被住院治疗[16.］.但是，目前，没有用于评估AD的严重程度的金标准[18.］.

研究基于数据从2016年的国家卫生和健康调查在法国,德国,意大利,西班牙和英国透露,广告与重大疾病负担和过敏性和心理并存病的患病率较高,受损的健康相关生活质量,降低工作效率,活动障碍增加，医疗保健利用率增加[19.］.西班牙变态反应学和临床免疫学协会开展了两项关于西班牙主要过敏性疾病(包括AD)的流行病学、临床和社会经济因素的大规模研究[20，21］.

然而，之前的研究没有评估西班牙国家一级广告患者的临床方法。因此，横断面的Delphi调查旨在收集关于在常规临床实践条件下进行中度至严重的AD患者的评估和管理的信息。本研究的结果将有助于识别目前在关注这些患者中存在的一些未满足的医疗需求。

2.方法

2．1.研究设计

横断面的两轮Delphi调查是在5个月的时间（2017年7月13日至12月5日之间）进行了在整个西班牙整个西班牙的参与。该研究的目的是制定一份关于中度至严重AD患者的临床方法的共识文件。共识的目的如下：（a）帮助临床医生在日常练习中的AD患者的评估和管理中，（b）知道西班牙广告患者的当前状态，以及（c）识别潜在地区，以改善结果，包括早期识别标志性迹象和症状，以确保正确诊断和使用基于证据的工具来确定疾病影响和指导治疗决策，并促进患者的参与和遵守疗法。

德尔菲法被普遍认为是在证据、知识或应用程度较低的情况下，应对人员就与健康问题相关的许多问题达成共识和产生想法的有力手段[22]. 简而言之，该方法包括向应答者发送问卷并分析其应答。然后用它来编制一份新的调查问卷，并重复该循环。德尔菲研究中有三个重要的方法论方面。首先，响应者或小组成员不知道其他响应者的身份，以确保他们的响应是独立的。第二，参与者单独做出反应，以避免某些人控制群体。第三，使用数学投票程序对项目进行排名。同样，对于确定德尔福参与者的最佳人数也没有既定的指导原则，因为这可能会随着德尔福调查的目的而改变。最初的德尔菲法涉及三轮或三轮以上，而修改后的方法仅限于两轮，以避免由于过程持续时间过长以及对专家兴趣的负面影响而导致可接受的响应率损失。在本研究中，采用改进的德尔菲法来达成共识。

２.２.参与者和过程

在项目开始时，成立了一个科学委员会，由9名专家、5名皮肤科医生和4名对AD有丰富经验和兴趣的过敏症学家组成。参与者是相关研究出版物的作者，是护理过敏患者的著名专业人士，具有AD方面的专业知识。两名研究协调员（JS、ES）监督研究进展，包括参与者招募和数据分析结果，以及项目的其他组织和后勤方面。

被纳入研究问卷项目是通过基于搜索的文献高水平的证据，如系统评价和荟萃分析，并重点小学的研究主要集中在识别先前进行的研究科学委员会的成员选出在成人患者中度至重度AD的领域。通过研究协调员和科学委员会成员提出的候选人参加了这项研究。他们在皮肤科或专家在公立医院变态反应参与护理的AD患者和整个西班牙一些私人协商，最好是用5年或以上的经验和至少10名患者每月AD参加。这项研究调查问卷是在互联网微型到谁同意专家参加通过与用户的密码网络链接访问提出。

初稿包括47个项目，其中两个在第一轮后被删除，并增加了一个新项目。因此，最终问卷由46项组成，其中问题分为七个部分：定义和诊断（14项）、鉴别诊断（1项）、AD严重程度（2项）、病因学和生理病理学（4项）、AD共病（4项）、健康相关生活质量（2项），治疗和随访（19项）。制定问题的目的是使用5点Likert量表来回答问题：1：“强烈不同意”，2：“不同意”，3：“既不同意也不反对”，4：“同意”，5：“强烈同意”。研究问卷在补充材料中进行了描述。

２.３.统计分析

只考虑完整的问卷。共识标准包括:在李克特量表的同一类别中，当被试中有100%的被试同意时为“一致”，当被试中同意≥80%时为“一致”，当被试中同意≥70%时为“多数”，当被试中同意<70%时为“不一致”。为了分析的目的，“一致同意”和“一致意见”组一起被认为是一致意见。描述性统计包括频率和百分比。分析是通过在线平台对数据库中的答案进行咨询和分析。

结果

3.1。参与者的特征

在总共200名受邀参加研究的皮肤科医生和过敏科医生中，125名（62.5%）接受并完成了第一轮德尔菲调查，其中105名（84%）完成了第二轮调查。最终参与率为52.5%。在105名参与者中，59名（56.2%）为皮肤科医生，46名（43.8%）为过敏科医生。参与者的总体情况包括平均年龄在40至59岁之间，有5年或5年以上的AD患者护理经验，每月至少有10名AD患者就诊（包括儿童和成人），46.7%在公立医院工作，所有人在工作场所都有可用的生物药物。

３．２．一般的结果

在两个德尔福轮之后，46项中的36项达成了共识（78.3％）。有3项涉及≥70％的参与者（6.5％），7项差异（15.2％）。如表所示1，共识的百分比在50%到100%之间，最低的百分比在AD的严重程度和共病方面，最高的百分比在鉴别诊断、病因和生理病理和生活质量方面。

3.3。定义和AD的诊断

在本节中包含的14项中，12个（85.7％）取得了共识，其余2（14.3％）（表格）2)．与参与者同意，关于AD作为衍生自多方因子相互作用的多方面疾病，包括皮肤组分（96.8％），免疫系统（97.6％），皮肤微生物组（89.6％）和遗传（98.4％）和遗传（98.4％）和环境（98.4％）因素。AD is diagnosed clinically (97.6%) using the criteria of Hanifin and Rajka (94.3%), with the clinical presentation depending on the patient’s age (92.8%), and currently lacking validated biomarkers that can help in the diagnosis of AD (83.2%). There were discrepancies in the usefulness of the classification of intrinsic and extrinsic AD as the basis of specific avoidance strategies (60%) and eosinophil count as a biomarker of AD (37.1%).

3.4。差异诊断

参与者同意本节的单一项目，即进行皮肤活检以排除其他条件，例如早期T细胞皮肤淋巴瘤，牛皮癣或皮炎血症（99.1％）（表3.)．

3.5。严重的广告

在这两个项目中，关于使用SCORAD（特应性皮炎评分）指数量化疾病严重程度（86.7%）的一个项目达成了共识。湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分作为常规临床实践中未使用的有效量表存在差异（58.1%）（表1）3.)．

3.6。病因和生理病理学

的四个项目,在他们所有人达成共识是最高的百分比有关,“目前有一个未满足的需要治疗moderate-severe广告”(98.4%)和声明,“高百分比的广告也出现食物过敏的患者,过敏鼻炎,哮喘”(94.4%)(表3.)．

3.7。合并症

这四个项目中，关于该DA儿童经常与过敏性合并症（91.4％）和AD儿童相关的实际上是两个达成共识更容易出现精神异常（84.8％）的困扰。没有关于AD的与过敏性疾病（78.1％）和免疫介导的炎性疾病（43.8％）更高的相对风险的成年人的关联共识（表3.)．

3.8。与健康相关的生活质量

达成共识的两项关于广告是标志着心理焦虑的一个原因(91.2%)和的有效性patient-oriented SCORAD (PO-SCORAD)广告在儿童的自我评估,整合的观点在医生和病人在疾病的管理(91.2%)(表3.)．

3.9。治疗和随访

关于治疗和广告患者的不同方面的19项，14名（73.7％）获得共识，而大多数参与者同意2件物品（10.5％），3（15.8）差异（15.8）（表格4)．在出现阳性点刺试验的情况下，参与者同意避免可疑过敏原(83.8%)和饮食(91.4%)。对于使用湿包增加外用皮质类固醇的疗效(90.4%)，随访期间积极治疗的有效性(85.6%)和他克莫司软膏(91.2%)减少新发作的有效性，以及crisaborole不是治疗严重AD的最佳选择(92.4%)的共识。大多数受试者(72.4%)认为在同一部位同时使用局部糖皮质激素和局部钙调磷酸酶抑制剂是没有用的。此外，没有足够的文献文献支持使用抗组胺药缓解瘙痒(85.7%)，但抗组胺药作为AD全身治疗的有效性存在差异(64.8%)。多数受访者认同部分致敏患者的过敏原特异性免疫治疗(SIT)的积极作用(76.2%)，并一致认为AD项目不是过敏性呼吸道疾病患者免疫治疗的禁忌症(92.4%)。在重度AD患者中，使用免疫反应调节药物(97.6%)或光疗(92.8%)不足以满足其治疗需求。参与者对环孢素适足的风险-效益比(80.0%)达成一致，但对光疗适足的风险-效益比(69.5%)不一致。最后，针对Th2炎症通路中细胞因子的新生物药物(93.6%)的作用(92.0%)和dupilumab作为中重度AD患者一线治疗的潜在作用(90.4%)达成了共识。相比之下，Janus激酶(JAK)抑制剂在AD治疗中的作用存在差异(60.0%)。

4。讨论

Delphi方法的目的是在一组专家或专家中获取目前主题或关注的意见，协议级别或共识。这是一个迭代和匿名过程，具有受控反馈和分析的结果，其结果广泛用于健康科学。对于本研究，已经决定了一致，共识，大多数和差异的百分比，考虑到这些特征的Delphi问卷通常和整个科学委员会协议的标准百分比。虽然Delphi方法已应用于各种皮肤病疾病[23- - - - - -31]除了使用Delphi技术的广告上发表了以前的研究，该研究已经在广告上发表了共识。在一项多中心国际项目中，进行了Delphi研究，以达成不同利益攸关方的核心域名和物品之间的共识，以获得特应湿疹患者的注册管理机构，以收集专注于照片和全身免疫调节治疗的研究数据[32］.在这方面，鉴于AD的Delphi研究的缺乏，本调查填补了文献中的差距。

对于参加者的百分比已完成的问题回合设定，数据的变化取决于研究的特点，包括专家的面对面的面对面会议的数量，调查发行方式，轮数和。在我们研究的总体参与率为52.5％，但参与者的百分比已经完成两个回合德尔福为84％，在该范围的上带过度60-80％文献报道[33，34］.此外，46项的总数足够，大量项目与显着较低的响应率有关[35］.

专家组成员认为，对于AD作为一种由多种因素相互作用引起的多层面疾病的考虑达成了共识。最近对AD发病机制的研究强调了皮肤屏障缺乏、免疫紊乱之间的复杂相互作用，这有助于疾病的发展、进展和慢性[36］.聚丝蛋白(角质层的另一成分)和紧密连接的异常诱导和/或促进皮肤炎症。反过来，这种炎症会通过下调大量必要的屏障维持分子而进一步恶化屏障功能[36］.专家组还同意AD的诊断仍然是临床的，没有可靠的生物标志物来确认诊断或评估疾病的严重程度。目前，生物标志物还不能应用于AD的日常诊断，但在AD研究和个性化医疗中将发挥越来越重要的作用[37］.作为特定避免策略的基础，嗜酸性粒细胞计数作为广告的生物标志物，以及在临床实践中的使用，嗜酸性粒细胞计数，以及在临床实践中的使用。

此外，根据患者年龄不同，AD的临床表现也存在差异。尽管存在许多共同特征，但儿童、青少年和成人AD亚群的临床特征存在显著差异[38］.此外，AD临床症状的结果测量缺乏标准化，例如使用医生评估的仪器测量临床症状，使用患者评估的仪器测量症状或控制耀斑，妨碍了研究之间的比较[39］.参与者还同意需要进行皮肤活检以排除其他疾病，包括早期t细胞皮肤淋巴瘤、牛皮癣或疱疹样皮炎。在这方面，Sézary综合征(一种t细胞皮肤淋巴瘤的白血病变体)的临床特征和特征通常与AD有惊人的相似[40］.

关于合并疾病，在儿童和成人抑郁，焦虑和行为障碍的过敏性疾病都得到了哪些共识项目。35项研究的最近的荟萃分析发现，儿童和青少年的AD而不具有AD（比值比[OR] 1.65; 95％置信区间[CI] 1.46-1.86）比总精神障碍的风险显著更高，以绝对12.6％的风险[41］.此外，广告被认为是相当大的心理焦虑的原因。事实上，心理压力是通过其直接和间接影响免受免疫应答，皮肤神经肽表达和皮肤屏障功能的显着贡献者[42］.

关于治疗的共识包括使用湿涂料来增强局部皮质类固醇的效果，使用积极治疗在受影响的地区，减少新的耀斑，识别脆孔不是治疗严重广告的选择，充分利益风险重症广告中环孢菌素的比例，生物药物的作用，靶向细胞因子，涉及由TH2辅助淋巴细胞引起的过敏性炎症，以及杜帕里米亚的潜力成为中度至严重的患者的新型一线治疗[43，44］.如何解释皮肤刺测试结果也达成了共识。关于第一代和第二代抗组胺药通常在AD的全身治疗中没有有用的声明存在差异。短期，间歇使用镇静抗组胺药可能在休眠损失的设置中有益于瘙痒[45但它们会减少快速眼动睡眠(REM)，导致白天嗜睡，损害学习能力，降低工作效率。46］.据推测，第二代抗组胺药可能具有抗炎作用。在人类角质形成细胞中，组胺通过组胺H1受体(H1R)减少紧密连接的形成和AD相关基因聚丝蛋白的表达[47.］.此外，组胺调节IL-31，一种涉及皮肤屏障和瘙痒的细胞因子，通过H1R，并通过H4R诱导胸腺和活化调节的趋化因子（TARC）的产生[47.］.最近，在随机，双盲，安慰剂控制的并联研究中，一种新颖的选择性H4R拮抗剂，ZPL-3893787，与安慰剂相比，Easi和Scorad分数的显着减少，但减少了一种不显着的差异瘙痒[48.］.

本研究结果的解释应考虑到这样一个事实，即问卷的回答反映了专家在每个问题提出的不同情况下会做什么，这可能与他们的临床实践略有不同。然而，德尔菲法允许系统地探索不同的临床、诊断和治疗方面的AD患者，基于皮肤科和变态反应学专家的合格意见。目前还没有诊断测试或生物标记物来指导治疗或评估疾病的严重程度，而且仍存在许多治疗方面的挑战。除了Th2信号外，免疫途径的激活在多大程度上有助于AD发病机制仍不清楚[49.]，以及针对据信广告的目标指示的新药物是否会证明无需显着风险。

综上所述，这是一项针对AD患者护理中皮肤科和过敏学专家样本的德尔菲调查研究。本共识文件可作为临床实践中成人中度至重度AD患者护理的参考框架。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据包括在文章中。

的利益冲突

JoaquínSastre宣称，他已收到他的合作资金作为Thermo Fisher，Hycor Biomedical，Novartis，Sanofi Genzyme，Letipharma，Mundipharma Pharmaceuticals，Alk和GSK的顾问。另一方面，他宣布他收到了诺华，GSK，斯特尔生根，萨诺比扎里马，马赛西亚，莱利语和FAES Farma促进的会议费用。他还指出，他已经收到了Thermo Fisher，Mundipharma Pharmaceuticals，Alk和Sanofi Genzyme的研究赠款。Esther Serra宣称，她已收到她的合作费用作为在诺华，萨诺生格雷佐，GSK，莱普哈，Faes Farma，MSD，Lilly，Amgen，Abbvie促进的不同的研究项目中参加不同研究项目的会议和资助的顾问/发言者。辉瑞。JoséCarlosArmario收到了作为发言人，大会和课程出勤的费用以及参加研究项目，并由Abbvie，Almirall，Galderma，Isdin，Janssen，Leo-Pharma，Lilly，MSD，Novartis参与研究项目，辉瑞和静血脂生种。LysHerráez宣称她已收到她的合作作为诺华，萨诺菲，GSK，Astrazeneca，Alk-Abello和Mundipharma的咨询委员会，研究项目，大会和课程出席的咨询委员会和/或顾问。IgnacioJáureGui宣称，他已获得Sanofi Genzyme和诺华的资金，以便在不同的会议中的合作，以及在球员皮炎和荨麻疹的在线课程中的演讲者。他还宣布，他已收到Letipharma和Sanofi Genzyme于2019年获得资助。另一方面，他宣称他收到了Sanofi和MSD的发言人费用。在他参与不同研究项目的情况下，他宣称他已获得资金作为Sanofi Genzyme（特应性皮炎）和诺华（慢性荨麻疹）的倡导组的资金; furthermore he has worked as a consultant for Faes Farma and has been involved in several observational studies for Novartis. Ana Martín declares that she has received fees as a speaker in the conferences “Nonpharmacological Treatment for Atopic Dermatitis” and “Management of Patients with Atopic Dermatitis,” both promoted by Sanofi Genzyme. She also declares that she has received funding for her collaboration as a consultant in research and for her assistance in the ESPD Congress, both promoted by Sanofi Genzyme. Javier Ortiz declares that he has received funding for his collaboration in different research projects promoted by Sanofi Genzyme, Novartis, Astellas Pharma, MSD, Uriach, and Laboratorios Viñas. Juan Francisco Silvestre has received fees as a speaker and funding for meetings, congresses, and course attendance as well as participating in a research project, all promoted by Sanofi Genzyme. Antonio Valero declares that he has received funding for meetings, congresses, and course attendance from LETIPharma, Novartis, Allergy-Therapeutics, and ALK and for his collaboration in different research projects promoted by Novartis, AstraZeneca, GSK, and Menarini. He also declares that he has participated in presentations promoted by Sanofi Genzyme, GSK, Novartis, Uriach, and Chiesi.

致谢

作者在此感谢与会专家:Águeda Pulpillo Ruiz, Alejandro Joral Badas, Alicia Enríquez Matas, Almudena Hernández Nuñez, Almudena Mateu, Amalia Pérez Gil, Amparo Pérez Ferriols, Ana Beristain Urquiza, Ana Batalla Cebey, Ana Bauza Alonso, Ana Isabel Tabar Purroy, Ana María Delgado Márquez, Ana Martín-Santiago, Ana Rosado Ingelmo, Angela Hernández Martín, Antonio Valero，安东尼奥维Garcia-Nieto,婀瑞思利•桑切斯Arancha吉梅内斯,阿里尔Callero 09,伯蒂•佩雷斯布兰卡Andres洛佩兹,卡梅隆Escudero,卡门·D´阿梅里奥Garofalo,塞萨尔Rivas-Plata, Consuelo费尔南德斯·罗德里格斯达里奥Antolin,大卫·冈萨雷斯De Olano迭戈•德•Argila Eloina冈萨雷斯Mancebo, Encarnacion安东卡萨斯,恩里克·戈麦斯De La葡萄酒,恩里克Jorquera,以斯帖Roe克雷斯波,尤拉莉亚Baselga,费尔南多·费尔南德斯,弗朗西斯科哈维尔·佩雷斯Ruano弗朗西斯科哈维尔韦森特马丁,旧金山Jose De Leon马雷罗Gloria Garnacho Saucedo,冈萨洛Bernaola Hortiguela,雨果•巴斯克斯Veiga Idoia冈萨雷斯Mahave,伊格纳西奥·哈乌雷吉曾声部进入记号,Inmaculada鲁伊兹,伊朗拉莫斯桑切斯,Isabel Betlloch, Isabel M^一个SánchezMatas，Javier Mataix，Javier Mataix，Javier Mataix，Javier Mataix，Javier Pedraz，Javier Ruiz Hornillos，JoséSManuelAbujeta，JoséSmanelAzaña，JoséSmanelAzañaDefez，JoséManuelBarcelóMuñoz，JoséManuelZubeldiaOrtuño，JoséSuárezHernández，JoséSuárezHernández，JoséSuárezHernández，JoséSuárezSILIVERE，JUANMÁRQUEZERNEQUEZ，LAURA BERBEGAL，LOURDESRODRíguezFernández-Freire，LysHerráezHerrera，M.Bergón，MaríaDelmormoro，MMSigüza，Manuel加兰古铁雷斯3月Garcés的Sotillos，三月雷亚诺，马科斯Hervella，玛丽亚·阿尔瓦雷斯普埃布拉，玛丽亚·安东尼娅·冈萨雷斯Enseñat，玛丽亚升天Aranzábal索托，玛塔费托·罗德里格斯，玛塔Valdivielso拉莫斯，奔驰阿尔卡尔德阿隆索，梅赛德斯·罗德里格斯·塞尔纳，米拉格罗斯拉萨罗萨斯特雷，米克尔卡萨尔斯安德鲁，MónicaVenturinizCano，PalomaIbándezCano，Paloma Poza Guedes，Pepro Manuel Gamboa Setien，Pedro MercaderGarcía，RaúldeLucasLaguna，RicardoGonzález，RIcardo Ruiz Villaverde，Ruth Barranco，Ruth Mielgo Ballesteros，Sara Isabel PalenciaPérez，SergioVañó，SofíaEzsol，Susana Bel Pla，SusanaCórdobaGuijarro，SusanaechechipíaMadoz，特立尼达Repiso Montero，Violeta Zaragoza和Yolanda Puente Crespo。作者还感谢Goc网络在学习期间提供方法咨询，Marta Purido，MD，博士，为撰写稿件和编辑援助提供帮助。这项工作得到了Sanofi Genzyme SA的授予的支持。

补充材料

研究问卷。第1节：定义和诊断。第2节：差异诊断。第3节：广告的严重程度。第4节：病因和生理病理学。第5节：广告的合并症。第6节：与健康有关的生活质量。第7节：治疗和随访。（补充材料）

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