RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/PTEN/AKT信号通路在恶性黑色素瘤进展和治疗中的作用

摘要

皮肤恶性黑色素瘤是最严重的皮肤癌之一，并且对常规治疗具有高度侵袭性和显着抵抗。黑色肿瘤最初由包括紫外（UV）的环境试剂引发，其诱导黑素细胞染色体中的遗传/表观遗传改变。在人黑色素瘤中，RAS / RAF / MEK / ERK（MAPK）和PI3K / PTEN / AKT（AKT）信号传导途径是两个主要信号通路，并通过遗传改变组成脑激活。RAF，RAS和PTEN的突变导致黑色素瘤发育和进展的抗痘病，异常增殖，血管生成和侵袭。为了了解患者的疗法更好的方法，了解这些MAPK和黑色素瘤发育的信号传导机制和进展是重要的。在这里，我们审查与黑色素瘤开发和进展相关的MAPK和AKT信号传导网络。

细胞信号传导途径不仅对癌症进展的理解很重要，还对所有寿命现象，包括调节细胞生长和死亡，迁移和血管生成[1- - - - - -4］.此外，这些事件是由各种细胞内信号转导分子精确控制的[2，5- - - - - -7］.在癌症进展中，信号过度激活和/或不可逆地沉默。这些信号转导中不可逆的控制丧失使癌症获得肿瘤进展特异性表型，如抗凋亡、异常增殖、血管生成和侵袭。先前的研究表明，信号控制的崩溃是由遗传和环境因素共同引起的[8- - - - - -12.］.

从真菌到灵长类动物，在漫长的进化过程中获得的黑色素产生细胞在生存策略方面具有许多有利的功能[13.- - - - - -19.]黑色素细胞是黑色素瘤起源的黑色素产生细胞，由具有多种细胞信号通路和基因表达的神经嵴细胞发育而来[15.，20.- - - - - -22.］.人黑色素瘤分类为基于其发育过程的痣相关的黑素瘤和De Novo Melanomas。Nevus相关的黑色素瘤是预先存在的良性病变的转化体，它们的恶性转换以多体的方式进行了[23.- - - - - -26].新发黑色素瘤的发生没有预先存在的良性病变[6，27- - - - - -29］.在人类中，大多数黑色素瘤被认为是从头开始发展的。RFP-RET转基因小鼠304/B6 (RET小鼠)是分析已存在良性病变的黑色素瘤的强大工具[6，30.，31］.在RET小鼠中，黑色素瘤通过无瘤、良性、恶性和恶性阶段发展的整个过程与人类黑色素瘤的多步骤形成相对应[32］.最近，我们通过对RET小鼠肿瘤的分析，鉴定出ZFP 28、CD109和c-RET为黑色素瘤相关分子[4，33，34］.

黑色素瘤的进展与致癌变化密切相关:(1)遗传改变(DNA序列的可遗传变化，如基因突变、缺失、扩增或易位)和(2)表观遗传改变(通过DNA甲基化和/或染色质改变调节转录活性)。许多与黑色素瘤发展相关的信息，如基因突变、基因表达模式改变和蛋白质活性的信息已被报道。

RAS/RAF/MEK/ERK通路是黑色素瘤进展中最著名的通路之一，它是由受体酪氨酸激酶、细胞因子和异三聚g蛋白偶联受体调控的[35］.小G蛋白RAS (hra、喀斯特和国家管制当局方面人类)局部等离子体膜和激活下游因子,英国皇家空军(ARAF, BRAF和人类CRAF)顺序激活MEK和ERK紧随其后,最后这个信号转导的转录监管核(图1）[36］.该通路由生长因子构成性激活，如干细胞因子(SCF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肝细胞生长因子(HGF)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF) [37，38]，尽管黑素细胞中该信号的激活较弱。

图1

_3. 黑色素瘤发展和进展中的信号转导。细胞外信号（配体）通过酪氨酸激酶（RTK）等受体触发细胞内信号。触发信号通过多种因子（包括酪氨酸激酶、磷酸酶、抑制剂、辅因子和转录因子）转导，并影响黑色素瘤的发展和进展。缩写：AKT胸腺瘤病毒原癌基因；MDM2转化小鼠3T3细胞双分钟2；雷帕霉素的mTOR机制靶点；PI3K磷酸肌醇潮汐3-激酶磷脂酰肌醇（3，4，5）-三磷酸；PTEN磷酸酶和张力蛋白同系物。

ERK在90%的黑色素瘤中过度激活[39通过生长因素[40]通过上游因子、RAS和RAF蛋白的基因改变[41］.在人类，国家管制当局方面和BRAF人类黑色素瘤的基因分别有15%至30%和50%至70%发生突变，导致其永久激活[41]其次是促进黑色素瘤的增殖、存活、侵袭和血管生成[42，43］.BRAF信令也与NF相关联κB子活动。抑制BRAF信号使NF降低κB启动子活性与黑色素瘤形成的存活、侵袭性和血管生成相关[44，45］.

含有磷酸酶结构域的PTEN在12%的黑色素瘤中通过突变或甲基化而失活[46］.一种PTEN的底物，磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP_3.)并使AKT磷酸化[47]，通过mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶点）和NF激活细胞存活、增殖、促癌和抗凋亡信号-κ黑色萝卜的B途径（图1）[48- - - - - -51］.RAS还可以绑定和激活PI3K，导致AKT活动增加[52］.MDM2是一种泛素连接酶，以p53(一种凋亡相关的肿瘤抑制蛋白)为降解目标，在6%的发育不良痣、27%的原位黑色素瘤和56%的侵袭性原发性和转移性黑色素瘤中高表达[53］.MDM2也是AKT的底物[54- - - - - -56］.采取这些结果表明AKT / MDM2途径参与黑素瘤进展（图1)．

最近，许多持续的研究开发了治疗黑色素瘤的方法和药物。针对黑色素瘤患者的2期研究通过联合使用血管生成抑制剂贝伐单抗和依维莫司(mTOR抑制剂，PI3K/PTEN/AKT信号通路的下游靶点)进行测试。在这项研究中，12%的恶性黑色素瘤患者获得了主要应答[57］.Plexxikon (PLX4032)是一种新型的BRAF选择性抑制剂^V600E，一种主要的激活突变，在60%的人类黑色素瘤中观察到[41］.这种抑制剂对74-80%的BRAF患者有效^V600E- 阳性黑色素[58- - - - - -60].然而，几乎所有患者在初次接受PLX4032治疗7个月后，肿瘤再次生长和进展[58，60].最近的研究表明，PLX4032治疗激活了一种新的途径，通过旁路BRAF信号，导致肿瘤再生和重分化，从而使肿瘤获得对BRAF抑制剂的耐药性[61- - - - - -65].基于分子的靶向治疗通常只对一部分患者有效，需要进行预测性分子测试，以识别具有激活靶向途径的肿瘤，并选择有良好反应机会的患者。另一方面，硼替佐米治疗，一种NF-κB抑制剂，单独或联合紫杉醇和卡铂在2期研究中对恶性黑色素瘤患者无临床效果，即使NF-κB是RAF和AKT的下游目标[66，67］.这些有限的效应表明恶性黑色素瘤的信号通路可能相互补偿，从而对分子靶向治疗产生抗性。因此，黑色素瘤的发展和进展的分子机制是复杂的，黑色素瘤的治疗仍然不完整。需要进一步的研究和更好的了解黑色素瘤的发展和进展，以建立有效的治疗方法，几乎没有有害的副作用。

致谢

本出版物由科学研究补助金(B) (no。20406003)、探索研究资助(编号:20406003)23650241)，私立大学的COE项目(健康科学山)(no. 23650241)。青年科学家资助(B) (no. S0801055);22791041、22791092、18790738)、日本科学促进协会AA科学平台计划、三井物产株会社、环境基金(R08-C097)、东京生化研究财团研究基金(TBRF)、中部大学科学技术研究所研究基金、内藤基金会自然科学奖学金，中部大学A、B、CG助学金。

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