双盲、安慰剂对照、随机研究比较0.0003%骨化三醇为0.1%他克莫司软膏治疗地方性白糠疹

摘要

出身背景在热带地区，白色糠疹（PA）是一种常见的会诊原因，因为它的慢性病程、频繁复发以及儿童深色皮肤人群中臭名昭著的色素减退病变。目前，没有广泛接受的治疗方法。客观的．评估0.0003%骨化三醇和0.1%他克莫司软膏与安慰剂治疗地方性PA的疗效。方法.28名年龄在3-17岁之间、有56个对称病变和IV-V型照片的儿童被随机分配接受面部目标病变的治疗。在基线检查时和8周后，通过临床和受影响区域的数字量化、色度学和经皮皮肤失水（TEWL）评估改善情况。结果他克莫司和骨化三醇软膏的平均改善率为68%，安慰剂为44%。我们发现PA病变的TEWL升高。在治疗后的斑块中，受影响区域的减少与色素沉着和TEWL的改善相关。结论．骨化三醇和他克莫司在地方性PA病变中引起类似的再着色。这些药物的黑色素、抗炎和屏障缺损修复特性可以解释这些发现。

1.介绍

白斑糠疹(PA)是一种良性炎症性皮肤病，约5%的儿童受其影响[1.,2.］．虽然它在世界各地都有分布，但在世界的热带地区很常见;因此，它在肤色较深的人身上表现得更为明显，尽管它存在于所有皮肤类型中[1.–5.]有两种类型的PA，一种是流行性的，影响发展中国家低社会经济条件的婴儿和儿童，另一种是与炎症后色素减退相关的特应性皮炎[6.］．这个实体有许多同义词(例如，慢性脓疱病，链基因红斑)。它的特征是色素降低，不规则斑块，边界清楚或不清楚，偶尔被细鳞片覆盖;它主要影响面部、四肢，有时也影响胸部[1.–3.].其病因尚不清楚；尽管其感染机制[3.,6.]，以及营养不足[1.,7.,8.]已被牵连，因果关系尚未被确认。过度和无保护的阳光照射被认为是一个相关因素[1.,2.,8.].另一个重要的危险因素是干燥症[1.,2.,4.,5.].来自PA病变角质层的研究描述了吸水性和持水能力的缺陷，可通过吸水-解吸试验检测到，这表明该情况是由皮炎改变引起的，其色素减退可能是一种炎症后机制[9］．

治疗包括局部使用保湿剂[1.]，皮质类固醇[10),防晒霜3.和防腐剂[10]最近，免疫抑制剂（即他克莫司、吡美莫司）在特应性相关PA中表现出良好的反应[11,12]然而，没有临床试验证实其在地方性PA中的有效性。骨化三醇（1,25-二羟维生素D3）是维生素D的内源性激素活性衍生物。角质形成细胞中的骨化三醇受体调节分化和炎症[13–17］．它激活黑色素细胞，促进黑色素合成[18]，并具有免疫调节特性[16,17］．这些特征可能对地方性PA的治疗有用。红斑和刺痛等副作用的发生率较低[19，与其他治疗选择相比，它的使用并不意味着长期的致癌风险或皮肤萎缩。因此，我们比较了0.1%他克莫司软膏、0.0003%骨化三醇软膏和安慰剂治疗地方性PA的疗效。

2.材料和方法

２.１.研究设计

这项研究是一项为期8周的随机、双盲、分面安慰剂对照试验。该研究在墨西哥圣路易斯波托西市中心医院皮肤科（北纬22°09′，海拔1877米）进行。在进入研究前，获得患者和家长的知情同意，并获得当地伦理委员会的批准。该试验在美国国立卫生研究院临床试验注册处注册，注册号为NCT01388517。

2.2.病人

我们的门诊患者包括2至18岁的男女患者。受面部对称性PA病变影响的受试者为2至6岁 厘米^2.被选中。最初评估面部色素减退区域，并确定目标病变进行随访。排除其他皮肤病患者，包括特应性皮炎，以及在过去6周内使用过任何全身或局部药物的患者。患者人口学资料见表1.．

2.3.治疗

将局部药物放置在类似的容器中，并以双盲方式随机分配患者接受0.0003%骨化三醇（法国高德姆）、0.1%他克莫司（美国阿斯特拉斯制药公司）或安慰剂（美国西格玛-奥尔德里奇凡士林）针对目标病灶。所有受试者均被指示每天使用两次治疗。未指示使用防晒霜，但不允许对病灶使用任何类型的清洁剂或化妆品。记录所有不良反应。

2.4.评估

在第2、4、6和8周对患者进行检查。主要结果测量是受影响区域的缩小。通过数字图像配准（正面、右侧和左侧视图）评估临床改善情况使用ImageJ v1.4软件对图像进行分析，以量化靶斑的尺寸。如前所述，病变在基线检查时得分为0%，在研究结束时获得第二个百分比值[20］．一名独立观察员进行医师整体评估(PGA)，评分为差(0-25%)、轻度(26-50%)、良好(51-75%)和极好(>75%)。

使用色度计（色度计CR-300，日本大阪美能达）对色素变化进行客观评估（亮度），其中100表示全白，0表示全黑；以及(红斑)轴从0到50。改进通过获得轴的区别()在目标区域和周边区域之间().皮肤至少有1 在研究期间，每次访视时，均将距明显病变5厘米处视为病灶周围。

第二个结果测量包括皮肤屏障的完整性，在基线时的评估和治疗后的修改。用蒸发仪(Dermalab, Cortex Technology, Denmark)测量经表皮水分流失(TEWL)。每个菌斑的失水量以g/m计^2./小时。测量前，志愿者在相对湿度为40-45%的环境中，在19-21°C条件下休息至少20分钟。通过目标病灶区和病灶周围区域的TEWL差异来评估角膜完整性变化(）．

2.5.统计分析

我们计算出，假设标准差为25，置信区间为95%，两条尾巴，每次干预的样本量为16个病灶，则有效治疗组和对照组之间PA改善面积的差异为25%（即，治疗组为60%，安慰剂组为35%），α0.05和β0.8。因此，考虑到中途退出率为15%，需要28个对称病灶来确保48个可评估病灶。使用排列块随机分组对病灶进行治疗。采用配对方差分析进行统计分析测试中,测试（费希尔如果)显著性水平设置为5%的相关性检验。PGA使用一致性kappa检验进行标准化。测试使用JMP软件8.0（美国北卡罗来纳州卡里市）进行。

3.结果

该研究招募了28名受PA影响的儿童，其中骨化三醇组19例，他克莫司组18例，安慰剂组19例。中位年龄为9岁(范围3-17岁)。人口统计资料、PA的平均持续时间、平均受影响地区和测量值如表所示1.．

骨化三醇组和他克莫司组的PA病灶较基线减少，表示为从第4周到第8周，百分比变化显著高于安慰剂组(）．在研究结束时，骨化三醇组和他克莫司组与安慰剂组相比，PA病变明显减少基线病变变化百分比:,和，分别（图1.）．该数据显示，两种药物在PA改善区均无统计学意义(）．

关于靶病变的PGA评分，45.4%、50%和14.2%接受骨化三醇、他克莫司或安慰剂治疗的患者在第8周获得了良好的疗效评级（图1）2.）．总共40.9%、40%和23.8%的患者在各自的干预措施中认为病变良好。因此，三组患者的反应范围从低于20%到超过90%。数据3.和4.显示骨化三醇和他克莫司显著改善的病变。

在研究结束时，平均比色变化由骨化三醇和他克莫司(和安慰剂治疗的病变组之间没有差异()，（表2.).尽管存在这些差异，但我们观察到数字测量的改善面积百分比与减少面积之间存在着臭名昭著的关系骨化三醇、他克莫司和安慰剂的值。相关系数为(),(),()分别为。

在研究开始时，PA病变的TEWL水平大约比病灶周围皮肤高30%。未受影响皮肤的平均水分流失值为 克/米^2./h, PA值为 克/米^2./h,， 克/米^2./小时,骨化三醇组、他克莫司组和安慰剂组().8周时，平均TEWL变化（TEWL)表示用骨化三醇和他克莫司治疗的病变显著减少(和相应地），但在那些接受安慰剂治疗的患者中没有()这些数据表明，骨化三醇、他克莫司和安慰剂的TEWL的平均降低率分别为67%、57%和12.5%。

我们发现在PA治疗的病变中，再着色和TEWL降低之间存在着显著的关系。这通过TEWL值进行了分析和骨化三醇，他克莫司和安慰剂治疗的病灶。相关系数为(),, ()，及()，分别（图5.）．

关于副作用，在他克莫司治疗的病灶中有4名患者出现短暂的烧灼感。但是，我们没有观察到视觉红斑，也没有观察到明显的疼痛变化比色值()在任何干预措施的基线检查时、研究期间或研究结束时，PA斑块上（表1）2.）．

4.讨论

这是第一项描述骨化三醇与他克莫司或凡士林作为安慰剂治疗儿童地方性PA的疗效的研究。该研究表明，在治疗8周后，骨化三醇的临床疗效与他克莫司相当。凡士林的疗效也被注意到，但较低与这些活性药物相比。

有报道称他克莫司是治疗特应性PA的有效方法[11]因此，目前的文献表明PA的病因可能主要是炎症[2.,9］．然而，在我们的研究中，PA斑块的红色比色值没有升高()这可能涉及严重的炎症，但我们发现PA中的通透性屏障明显受损。TEWL作为屏障功能的标志物在所有PA病变中都比不明显受影响的皮肤增加。有趣的是，对显示色素沉着增加的干预措施作出反应的病变同时显示TEWL显著降低。这表明PA可能存在局部皮肤屏障缺陷，该缺陷可能与皮脂腺萎缩和脂质缺乏有关，这可能导致长期和频繁复发[3.,4.］．

骨化三醇和他克莫司在PA患者中观察到的改善可以解释为它们在黑素细胞发育和黑素生成中的调节作用[18,21,22]除了主要由凡士林组成的软膏载体的保护作用外，还通过诱导屏障功能缺陷的恢复，而不仅仅是其抗炎特性。此外，这些特征及其细胞增殖调节特性[14–17]局部应用骨化三醇能够通过激活皮肤维生素D途径恢复表皮通透性和抗菌屏障，并增加表皮和抗菌肽[23]这些药理学特征可以解释骨化三醇治疗侧的改善。

另一个重要的事实是，我们既没有指出使用防晒霜，也没有影响晒太阳的习惯，但我们观察到了臭名昭著的改善；这表明除紫外线辐射外的最重要因素可能参与了这种疾病的发病机制。这些结果让我们怀疑类固醇或免疫抑制剂是否有理由用于这种疾病s疾病，除了考虑其报告的不良影响（即皮肤萎缩、致癌风险或感染）[24,25］．

虽然PA有一个慢性的过程，但由于其自身的局限性和不太严重的健康影响，它还没有被广泛研究。因此，我们缺乏对照研究，对其治疗和发病机制了解有限。基于我们的研究结果，我们可以认为骨化三醇至少与他克莫司一样有效，并且在地方性PA中优于凡油，为儿科人群提供了一些临床优势。与他克莫司相比，除了可能避免致癌风险外，还不存在皮肤灼烧感和免疫抑制等副作用。

这些发现与理论框架中的预期相符，但需要在更大、更长期的研究中得到确认。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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