Ipilimumab，一种有前途的免疫疗法，随着转移性黑色素瘤的整体存活增加？

摘要

恶性黑色素瘤(MM)是最具侵袭性的皮肤癌之一。对于晚期MM的治疗选择仍然有限，而那些直接针对肿瘤细胞的治疗到目前为止并没有带来主要的生存优势。免疫疗法是另一个有针对性的选择。Ipilimumab是一种针对细胞毒性T细胞上CTLA-4的单克隆抗体，可增强免疫力，特别是抗mm活性。在治疗下，MM转移瘤患者的总体生存期中度但显著增加。免疫相关的不良反应可能是严重的，并危及生命。

1.介绍

恶性黑色素瘤(MM)是最难治疗的肿瘤之一。与大多数常见癌症不同的是，在过去20年里，转移性MM患者的全身治疗并没有真正的改善。目前，转移性MM患者的中位生存期通常限制在6-9个月[1，2］.然而，存在一些临床和组织病理学证据，提供清晰的免疫疗法能力从早期到MM的晚期阶段中介导回归的能力[3.- - - - - -5］.抗mm淋巴细胞由CD4+和CD8+ T细胞组成，部分表现为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。其中，各种细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的克隆是特异性抗mm反应的关键细胞[6，7］.

在过去的十年中，我们见证了对涉及MM增殖、侵袭和转移的免疫系统和其他生物系统复杂性和冗余性的理解取得了很大进展[8- - - - - -11］.一系列针对相关途径的新药已经开发出来[12］.近年来进行了一些转移性MM的免疫治疗试验，包括细胞因子、疫苗、过继免疫治疗和它们的组合[13］.一种新的有前景的MM治疗方法正在基于抗体的特异性靶向领域出现[14，15］.尝试直接针对MM细胞或参与抗MM活性的免疫细胞。

2. CTLA-4

对应于CD152的细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）在一些T细胞的表面上表达。CTLA-4是免疫球蛋白超家族的成员[13- - - - - -15]作为免疫系统的下调剂，并在抑制抗癌疫苗中发挥关键作用[16］.除CD4+CD25+外，Foxp3+ t调节性细胞(Tregs)静息淋巴细胞不表达CTLA-4。在CTL表面刺激CTLA-4可抑制其增殖。

在ctl表面表达的CTLA-4与抗原提呈细胞上的B7-1和B7-2 (CD80和CD86)配体对结合。它们的相互作用激活了一个细胞信号级联，导致ctl的细胞周期阻滞[16］.这一机制导致t细胞无力，并干扰IL-2的分泌和IL-2受体的表达，进而抑制t细胞启动和免疫逃逸，从而允许肿瘤生长[17］.它通过抑制t细胞反应产生免疫控制，从而促进自身抗原的耐受[18］.相比之下，CD28与B7-1和B7-2结合会刺激CTL增殖和产生IL-2。由于其在树突状细胞、效应T细胞和调节性T细胞上的表达，CTLA-4在免疫反应的不同阶段表现出多种作用。

阻断CTLA-4被认为改变了免疫反应的平衡，增强了对肿瘤抗原的识别和肿瘤消退[17］.因此，这一过程降低了对自身抗原的耐受性，导致自身免疫[5，18］.CTLA-4阻断导致treg和CD8+ TCLs之间的比例动态变化，最终导致肿瘤的有效免疫识别[19］.该事件记录在用CTLA-4封闭的肿瘤治疗的肿瘤的后处理活检中记录，并与治疗介导的肿瘤坏死进行相关[20.，21］.

3.Tremelimumab

Tremelimumab是一种全人IgG2抗CTLA-4单克隆抗体。最初报告部分反应（PR）举行延长8.9至29.8个月的期限达到6.6％[22，23］.尽管存在此类早期承诺，但最近的III期试验未能表现出比传统化疗更高的生存效益。随后被遗弃。

4. ipilimumab.

Ipilimumab (MDX-010: Medarex，百时美施贵宝)是一种完全人源化的针对CTLA-4的IgG1单克隆抗体[13- - - - - -15，19- - - - - -21，24- - - - - -29］.结合完全缓解(CR)和PR的客观缓解率在5-20%范围内[15，29］.疾病控制率（Cr + Pr +稳定疾病）均报告平均15-30％。相反，由FDA，高剂量白细胞介素-2和达卡巴尿嘧啶批准的两种疗法各自与响应速率仅为10％至20％，少量CR相关。他们没有被认为改善整体生存（OS）[30.］.

涉及较高剂量IPILIMIMAB的研究与较高的反应率相关，但毒性增加[19，24- - - - - -26］.Ipilimumab是首个显示转移性MM患者OS延长(中位OS: 10.1个月)的治疗药物。这一数据必须与此类患者群体的中位生存期(目前其他治疗通常达到6-9个月)进行比较[1，2，28］.

对IPILIMIMAB，特别是自身免疫事件的不良反应的速率似乎是剂量和安排依赖性的。与Ipilimumab相关的毒性不同于通常与常规细胞毒性化疗相关的毒性[31- - - - - -33]，他们在诊断和临床管理中创造出独特的挑战[34］.伊匹单抗的大多数不良事件是免疫介导的，对应于所谓的“免疫相关不良事件(irAEs)”[35，36］.伊拉氏影响了一系列器官，包括皮肤，胃肠道和内分泌腺。抗核抗体（ANA）与IRAE无关，并且它们在该设置中没有诊断价值，因为许多MM患者显示ANA滴度的基线升高。

IpiLimumab Iraes是依赖的，时间表相关的和累积[34］.20-30%的患者报告了3级和4级irAE。需要密切的临床和实验室监测，以便及早发现和及时开始免疫抑制治疗。在皮质治疗下，大多数ires是可管理的，通常是可逆的。III期试验在2年随访中报告了需要治疗的长期残留irae，主要与皮肤影响(皮疹、白癜风和瘙痒)、结肠炎/腹泻和内分泌相关不良事件相关[25］.此外，约2%接受伊匹单抗治疗的患者出现危及生命的肠穿孔(免疫结肠炎引起的肠穿孔)和治疗相关死亡率。有时需要额外的免疫抑制[37，38］.多达50%的治疗相关死亡与ires有关[29］.

5.结论

免疫疗法，特别是CTLA-4途径阻断，已经证明了对先进MM的影响。IPILIMIMAB是第一代理证明治疗转移MM的承诺。积极但适度的操作系统福利需要更多的调查。似乎对最有可能受益的患者定制治疗方案至关重要，特别是因为治疗与频繁有关，有时威胁危及生命的iRAE。Overall, the inherent risks of immunotherapy require judicious use in appropriately selected patients by well-informed clinicians and patients.

致谢

这项工作得到了列日大学医院“Fonds D'Investissement de La Recherche Scientifice”的补助金。没有其他资金来源用于协助编制本文。作者没有与本综述内容直接相关的利益冲突。作者们欣赏IDA LECLERCQ夫人的优秀秘书处。

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