组成 皮肤医学研究与实践 1687 - 6113 1687 - 6105 Hindawi出版公司 182157年 10.1155 / 2012/182157 182157年 评论文章 Ipilimumab,承诺与总体存活率增加转移性黑色素瘤免疫治疗? Pierard 杰拉尔德·E。 1、2 奥宾 弗朗索瓦 2、3、4 亨伯特 菲利普 2、3、5 Quatresooz 帕斯卡尔 1 部皮肤病理学 列日大学医院 4000年Lieg 比利时 chuliege.be 2 皮肤病学系 贝桑松大学医院 25000年贝桑松 法国 besancon-cardio.org 3 什孔泰大学 25000年贝桑松 法国 univ-fcomte.fr 4 贝桑松EA3181 IFR133 25000上 法国 5 贝桑松Inserm U645 IFR133 25000上 法国 2012年 23 10 2011年 2012年 30. 05年 2011年 23 08年 2011年 2012年 版权©2012杰拉尔德·e·Pierard et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

恶性黑色素瘤(MM)是一个最激进的皮肤癌。先进的MM的治疗选择仍然有限,那些针对肿瘤细胞没有了主要的生存优势。免疫疗法是另一种有针对性的选择。Ipilimumab,单克隆抗体针对CTLA-4出现在细胞毒性T细胞增强免疫力,特别是其anti-MM活动。接受治疗,患者的总体生存MM转移是适度但显著增加。immuno-related副作用可能严重,甚至会威胁生命。

 1。介绍

恶性黑色素瘤(MM)是一种最难以治疗的肿瘤。与最常见的癌症,过去的20年里并没有见过真正的改善系统性治疗转移性MM患者。目前转移MM患者的生存中值是一般限制在6 - 9个月( 1, 2]。然而,一些临床和组织病理学证据提供明确的免疫疗法的调解能力回归从早期到晚期的MM ( 3- - - - - - 5]。anti-MM淋巴细胞由CD4 +和CD8 + T细胞在展示一部分tumour-infiltrating淋巴细胞(直到)。其中,不同克隆的细胞毒性T淋巴细胞(ctl)是关键细胞特定anti-MM响应( 6, 7]。

过去的十年目睹了太多的进步的理解的复杂性和冗余在免疫和其他生物系统参与MM扩散,入侵和转移( 8- - - - - - 11]。一系列新药开发专门针对相关通路( 12]。大量的转移毫米包括细胞因子、免疫疗法试验疫苗,过继免疫治疗,他们的组合进行了近年来( 13]。新的有前途的MM的治疗是新兴领域的基于抗体的特定目标( 14, 15]。试图在针对MM细胞直接或免疫细胞参与anti-MM活动。

 2。CTLA-4

细胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)对应于CD152在一些T细胞表面的表达。CTLA-4是免疫球蛋白超家族的一员 13- - - - - - 15)作为免疫系统的downregulator和发挥关键作用的抑制抗癌免疫( 16]。除了CD4 + CD25 + Foxp3 + t调节细胞亚群)静息淋巴细胞不表达CTLA-4。CTLA-4刺激的细胞毒性t淋巴细胞表面的抑制增殖的结果。

ctl的CTLA-4表示表面结合B7-1和B7-2 (CD80和CD86)配体对出现在抗原递呈细胞”。他们的交互激活细胞信号级联导致ctl的细胞周期阻滞 16]。这种机制导致t细胞无力和干扰- 2分泌和受体- 2表达,进而抑制t细胞启动和免疫逃逸,从而使肿瘤增长( 17]。它产生的免疫控制抑制t细胞反应导致自体抗原公差( 18]。相比之下,CD28绑定B7-1 B7-2导致细胞毒性t淋巴细胞增殖的刺激和2的生产。因为它的表情树突细胞,效应T细胞,和调节性T细胞,CTLA-4展品多个角色在不同阶段的免疫反应。

阻塞CTLA-4被认为是免疫反应的平衡转变,增强识别肿瘤抗原和肿瘤回归( 17]。因此,这一过程减少公差自体抗原,从而导致自身免疫( 5, 18]。CTLA-4封锁导致动态转移亚群之间的比率和CD8 + tcl最终有效的免疫识别肿瘤( 19]。这个事件被记录在治疗后的肿瘤活检接受CTLA-4封锁和与therapy-mediated tumoral坏死( 20., 21]。

 3所示。Tremelimumab

Tremelimumab是一个完整的人IgG2 anti-CTLA-4单克隆抗体。局部反应(PR)最初报道达到6.6%一段时间延长8.9至29.8个月( 22, 23]。尽管早期的承诺,一个最近的第三阶段试验未能证明更大生存比传统的化疗中获益。药物后来放弃了。

 4所示。Ipilimumab

Ipilimumab (mdx - 010: Medarex公司,百时美施贵宝)是一个完全人性化IgG1单克隆抗体针对CTLA-4 [ 13- - - - - - 15, 19- - - - - - 21, 24- - - - - - 29日]。客观反应率结合完全缓解(CR)和公关都在5 - 20%的范围 15, 29日]。疾病控制利率(CR + PR +稳定的疾病)据报道平均15 - 30%。相比之下,两个治疗获得FDA批准,大剂量白介素2,和达卡巴嗪都只有10到20%的反应率和CR的一小部分。他们不认为提高总生存期(OS) ( 30.]。

研究涉及更高的剂量ipilimumab提高响应率有关,但与毒性( 19, 24- - - - - - 26]。Ipilimumab是第一个治疗代理显示长时间操作系统(OS中位数:10.1个月)患者转移毫米。这个数字必须在生存中值相比,这样的患者人群与其他电流疗法通常达到6 - 9个月( 1, 2, 28]。

ipilimumab比率的不良反应,特别是自身免疫性事件,似乎剂量和schedule-dependent。毒性与ipilimumab不同于那些通常与普通细胞毒性化疗( 31日- - - - - - 33),他们在诊断和临床管理(创建独特的挑战 34]。大多数的不良事件ipilimumab是免疫介导的,对应于所谓的“免疫相关不良事件(ira)”[ 35, 36]。爱尔兰共和军影响一系列器官,包括皮肤、胃肠道、内分泌腺。抗核抗体(ANA)不与爱尔兰共和军,和他们没有诊断价值在此设置,因为很多MM患者显示基线ANA滴度的高度。

ipilimumab ira存在剂量依赖的相关性,schedule-related,累积 34]。等级3和4可以在20 - 30%的患者报告。密切的临床和实验室监测的早期发现和及时的启动需要治疗免疫抑制疗法。大多数爱尔兰共和军是可控的,通常corticotherapy下可逆。长期残留ira需要治疗被报道在三期试验的2年的跟踪,主要对应于皮肤效果(白癜风皮疹,瘙痒)结肠炎/腹泻,endocrine-related不良事件( 25]。此外,危及生命的ira(肠穿孔由于免疫结肠炎)和治疗相关死亡率ipilimumab-treated约2%的患者被报道。有时需要更多的免疫抑制( 37, 38]。多达50%的治疗相关的死亡与爱尔兰共和军( 29日]。

 5。结论

免疫疗法,尤其是CTLA-4通路的封锁,已经被证明对先进的MM产生影响。Ipilimumab是第一个代理证明承诺治疗转移性毫米。积极但温和的操作系统需要更多的调查中获益。似乎有必要调整治疗方案,患者最可能的好处,特别是因为治疗与频繁,有时危及生命的可以。总的来说,固有风险免疫疗法需要适当选择明智地使用病人的消息灵通的临床医生和病人。

 确认

这项工作是支持的资助“溺爱d 'Investissement de la任职”列日大学医院的。没有其他的资金来源被用来协助准备。作者没有直接利益冲突的相关综述的内容。作者欣赏优秀的秘书协助Ida勒克莱尔太太。

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