文摘
急性胰腺炎(AP)是一种常见的急性腹部疾病的死亡率约为30%。急性肺损伤(ALI)是一种常见的急性胰腺炎,系统性的并发症与进行性低氧血症和呼吸窘迫为主要表现,可发展为急性呼吸窘迫综合征,甚至多器官功能障碍综合征(插件)在严重的情况下,危害人类的健康。在AP模型,肺的病理生理过程可以概括为氧化应激损伤,炎症因子浸润,肺泡细胞凋亡。然而,据美联社的内在机制,以及它如何导致阿里并不完全理解。在这篇文章中,我们总结最近相关文章美联社导致阿里,包括信号转导途径和AP-ALI的生物标志物。有因素或通路加重阿里JAK2-STAT3信号通路,NLRP3 / NF -κB通路,增殖蛋白激酶,PKC途径,中性白细胞蛋白酶(NP) -LAMC2-neutrophil通路,P2X7通路,有NRF2信号转导途径的重要转录因子可以让研究人员更好地理解底层机制控制AP和阿里奠定基础,最终固化诱导美联社。
1。介绍
急性胰腺炎(AP)是一种急性胰腺的炎症过程,不仅可以伤害当地胰周组织但远程器官和系统1]。胰腺的急性炎症状态通常是感染,可能导致多系统器官功能障碍,包括急性肺损伤(ALI) (2- - - - - -4]。在这个病理生理过程,在大量细胞因子和炎症介质释放,激活多种信号通路对身体造成损害。然而,这种现象的潜在机制仍不完全清楚。近年来,信号通路介导的发生严重的美联社(SAP)变得更出名,它已经表明,生物过程涉及多个信号通路的肺泡内皮细胞增殖,分化和细胞凋亡引起的。在这篇文章中,我们总结的角色七通路和相关生物标志物在AP-ALI增加了我们理解疾病的发展,为其治疗提供了新的治疗方法。
2。JAK2-STAT3信号通路
Janus激酶/信号传感器和激活转录(JAK / STAT)通路曾在肿瘤发生中发挥作用。白细胞介素- 6 (il - 6)是一个优先的促炎细胞因子激活STAT3和作用开始,加剧了炎症过程。在炎症、粘附分子、物质表达于内皮细胞(ECs),导致招聘和白细胞迁移到皮下基质(5]。
美联社可以诱导的表达细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)通过JAK2 / STAT3信号通路,以及诱导ICAM-1与白细胞粘附和迁移,导致内皮细胞损伤和炎症反应的放大。此外,美联社可以激活白介素和肿瘤坏死因子(TNF)α,进一步激活JAK2 / STAT3通路,导致ICAM-1激活和促进upregulation核因子-κB (NF -κB),进而诱发阿里的发展(6]。
有人建议,高水平的肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和核转录因子-κB (NF -κB)可能诱发ICAM-1的表达,从而参与SAP-ALI[的发展6]。地塞米松治疗变弱SAP-induced upregulation TNF -α和NF -κB (7]。地塞米松治疗可以减少细胞因子的生产通过抑制ICAM-1,这可能是其抗炎效果的一个原因(6]。il - 6抑制增殖,促进细胞凋亡,导致肺损伤通过激活JAK2 / STAT3信号通路(8- - - - - -10]。短的hydrostatin-SN10突变肽(肽序列,DEQHLETELH)从蛇毒中提取抑制AP-ALI通过抑制il - 6诱导JAK2 / STAT3信号(图1)。
3所示。NLRP3 / NF -κB通路
蛋白3 (NLRP3) inflammasome的物质含有纳赫特,远程雷达和PYD域导致il - 1的生产β和地震遥感病原体和danger-related分子模式(pamp和抑制)(11]。NF -κB信号是一个重要的最初的一步启动NLRP3激活,和活性氧(ROS)生成的NF -κB-mediated炎症也是一个危险信号NLRP3激活(12]。NLRP3激活后跟ASC招聘、激活半胱氨酸protease-1 (caspase-1)和pro-IL-1感应β或pro-IL-18处理和成熟13,14]。因此,这两个信号,NLRP3和NF -κB,共同行动诱导细胞因子(例如,il - 1的激活β)促进阿里。
缺乏功能性toll样受体4 (TLR4)导致减少NF -κB反应和减少促炎介质的生产,改善小鼠肺部炎症和肺泡巨噬细胞(15]。此外,单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)已被证明是一个重要的因素诱导美联社NF -的直接目标κB (16,17]。
表面活性剂蛋白D (SP-D)抑制SAP-induced阿里和胰腺损伤。这样做也会通过抑制NLRP3的激活途径,inflammasome, NF -κB信号(18]。Isoflavonopoietin (ISL),来自甘草类黄酮,可以通过激活Nrf2抑制NLRP3通路,抑制NF -κB,也抑制NLRP3激活(19,20.]。Ethylpyruvate抑制NF -κB激活,会使下游炎症细胞因子表达在SAP大鼠和变弱严重pancreatitis-associated阿里(21)(图2)。
4所示。增殖蛋白激酶(MAPK)
增殖蛋白激酶(MAPK),包括P38MAPK c-Jun n端激酶(物)和细胞外signal-regulated激酶(ERK),属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族和扮演重要的角色在炎症,肿瘤发生、细胞增殖、凋亡、分化、和压力反应(22- - - - - -25]。ERK激活缺血性损伤,如出血性休克和中风,它的激活可能会导致细胞损伤和死亡26]。p38MAPK是一个重要的信号转导酶调节基因转录和翻译的转导到细胞和细胞外信号主要是参与炎性细胞因子的释放/介质在阿里等炎症性疾病的发病机理和美联社25,27]。AP-activated TNF -α诱发阿里通过p-JNK / MAPK和p-ERK / MAPK在肺,而p38MAPK可以激活多种细胞外刺激,如炎症介质、热损伤和紫外线。p38MAPK被激活,趋化因子后增加出血性休克和有助于阿里的发展28]。
MAPK激活出血性休克后会引起multiorgan功能障碍(插件)29日,30.]。因此,预防和控制MAPK信号通路可能是一个重要的方法来防止出血性触觉阿里和multiorgan功能障碍。bml - 111块物的磷酸化ERK和p38MAPK在出血性休克31日]。AT-Lipoxin A4抑制p-JNK / MAPK和p-ERK / MAPK通路(32]。P物质(SP) / neurokinin-1受体(NK1R)可能调节胰腺炎白三烯B4 (LTB4)生产通过MAPK信号通路和LTB4可能调节中性粒细胞反向transendothelial迁移(rTEM)美联社,这进一步促进AP-ALI [32,33]。Upregulation微- 542 - 5 - p会使P21-associated激酶的表达1 (PAK1) PAK1的差别,对这些可能有助于抑制MAPK信号通路(33]。脂蛋白A4 (LXA4)块阿里通过抑制NF -的炎症通路κB和p38MAPK和移植cytoprotective血红素oxygenase-1 (HO-1) [34)(图3)。
5。PKC途径
蛋白激酶C (PKC)是一个家庭成员的phospholipid-dependent丝氨酸/苏氨酸激酶。它由至少几个亚型(35,36]。传统的PKC等位基因(α,β我,β二世,β),小说PKC (δ,ε,η,θ),和其他PKC (λ子类,γ子类),以及四个PKC (α,δ,ε,ζ),每个都有一个独特的激活模式,已确定在胰腺滤泡细胞(37]。实验研究表明,炎症介质通过PKC-dependent肺部过度生产和释放途径(38]。PKC途径是一个重要的信号通路,可以激活炎性细胞因子。src-inhibited C激酶衬底(SSeCKS), PKC衬底和主要炎症反应的蛋白质明显在阿里,选择性地结合信号蛋白质如PKC破坏内皮细胞通透性(39]。PKC途径调节细胞骨架蛋白活性和内皮细胞屏障功能通过调节其下游底物SSeCKS。PKC-mediated upregulation SSeCKS激活的f -肌动蛋白,从而导致NF -κB在HPMEC激活,导致阿里(40]。因为拯救水通道蛋白5 (AQP-5)和基质金属蛋白酶9 (MMP-9)和抑制细胞凋亡可能导致NF -κB衰减(41),我们推测,NF -κB可能是细胞凋亡的关键中介,AQP-5 / MMP-9和PKC在AP-induced阿里/ SSeCKS / f -肌动蛋白信号通路。
通过PKC SP调节LTB4生产α/ MAPK通路,进而促进AP-ALI通过中性粒细胞rTEM [42]。LXA4有效地促进f -肌动蛋白重塑和调节其表达肺微血管内皮细胞在体内和体外都通过抑制PKC / SSeCKS信号通路(43)(图4)。
6。NPs-LAMC2-Neutrophil通路
层粘连蛋白γ2 (LAMC2)和Serpin家庭成员1 (SERPINA1)与collagen-containing细胞外基质,leukocyte-cell粘连,调节肽链内切酶44]。有人建议,LAMC2片段是NP酶的发布的乳沟;重要的是,反过来促进中性粒细胞释放LAMC2片段招聘(45]。这将引起NP在急性期的生产。LAMC2已经报道过表达,与阿里的早期阶段有关。因此,NPs LAMC2,中性粒细胞在SAP-ALI的发病机制可能形成正反馈循环。Upregulation SAP-ALI LAMC2表达式的肺组织可能是由于增加的表达在SAP-ALI LAMC2肺部组织。SERPINA1丝氨酸蛋白酶抑制剂,负调节NPs的活动。丝氨酸蛋白酶抑制剂的高表达水平B1 (serpinB1) SAP-ALI肺组织及其可能的关联和聚合大量中性粒细胞和单核细胞的肺表明它可能是疾病严重程度的一种新的生物标志物。大黄素可能产生一种保护作用的负调节和阻塞NPs-LAMC2 SAP-ALI NP活动。Neutrophil-altered循环明显减弱AP-induced阿里(46)(图5)。
7所示。P2X7通路
SAP是一种无菌炎症疾病的特点是大量的促炎细胞因子的释放从受损腺滤泡细胞47]。purinergic P2X7受体属于ATP-gated P2X家族的阳离子通道和一个重要的分子参与炎症反应(48]。激活P2X7刺激多个信号通路如活性氧(ROS), MAPKs, NF -κB,产生大量炎症介质(49,50]。最近的研究表明,P2X7能有效刺激炎症激活NLRP3 [51- - - - - -53]。众多研究表明,P2X7R主要表达在啮齿动物胰腺导管细胞和调节钙信号和离子运输(54- - - - - -56]。Cabili等人发现NLRP3受体也表达动物的外分泌腺。肺泡在胰腺中表现出低功能和明显缺乏P2X7受体purinergic受体信号,但胰管细胞表达大量的各种P2受体,尤其是P2X7受体(57]。此外,SAP最初通常是无菌,易诱发腺滤泡细胞的坏死(58]。无菌炎症反应由有关分子模式(潮湿)释放坏死腺滤泡细胞容易使动物胰腺损伤,它通过质膜P2X7受体(59]。此外,P2X7 / NLRP3通路被激活后12 h胰腺损伤。然而,炎症在很大程度上是依赖时间进程,这表明诱导P2X7与胰腺炎的严重程度(图相关联6)。
8。NRF2信号转导通路
核因子erythroid-2-related因子2 (Nrf2)途径被认为是一种生存途径减轻氧化损伤。Nrf2是一种保护性的抗氧化剂,可以调节细胞氧化和还原体内平衡,氧化应激,Nrf2通路可以调制治疗SAP (60- - - - - -62年]。激活Nrf2抑制ROS的生成是一个重要的策略和控制氧化应激。此外,Nrf2是一个重要的监管机构在阿里63年- - - - - -65年]。在基础条件下,Nrf2存在于细胞的细胞质中作为组件和结合Kelch-like ECH-associated蛋白1 (Keap1),最终退化。然而,当有机体在氧化应激,Nrf2 Keap1分离,这一过程可通过各种机制,如半胱氨酸的氧化改性硫醇在经典Keap1和特定的氨基酸残基磷酸化Nrf2通过多种蛋白激酶通路(66年]。
细胞内能量传感器活化蛋白激酶(AMPK)是一个被认为是上游激酶Nrf2和感兴趣的,因为与氧化还原体内平衡和能量代谢的关系67年]。此外,另一个机制AMPK-mediated Nrf2激活可能包括一种蛋白激酶激酶和糖原合成酶激酶3β(GSK3β)[68年]。肿瘤坏死因子-α可以激活Nrf2基因信号通路及其下游HO-1;此外,LXA4 HPMEC,小说作为一个有效的抗炎和抗氧化中介,可以进一步促进Nrf2表达式。LXA4可能减弱AP-induced炎症和ROS通过调节Nrf2通路。腹腔内注射时,isoliquiritigenin,查耳酮结构(4 20 40-trihydroxy查耳酮),可以治疗ALI /急性呼吸窘迫综合征(ARDS)与革兰氏阴性细菌感染通过激活Nrf2 [69年)(图7)。
9。总结与展望
美联社导致连续激活不同的信号通路在阿里,见最近的研究;阿里是评估指标列在表中所示1。通过抑制AP-ALI加剧的转导通路,促进减毒AP-ALI的转导通路,可以减少促炎因子的分泌,可以减少肺水肿,可以实现一定的治疗效果。精确和有效的目标抑制剂的发现仍然取决于基因和蛋白质的研究参与的途径,但炎症疾病的诊断基因和蛋白质组学的研究仍处于初步阶段。因此,阿里引起更多的外科重症监护条件需要更彻底地探索,尤其是在缺血/再灌注(70年,71年),脓毒症(72年),创伤73年),和输血74年,75年]。在未来,我们打算分析各种蛋白质和基因之间的相互作用,深化我们对炎性疾病的机制的理解,并提供有效的诊断和治疗。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
佳林周和周Pengcheng贡献同样这项工作。
确认
本文得到了中国国家自然科学基金(81701965)和辽宁省自然科学基金(20180550116和2019 - ms - 069)。