通过转录组分析鉴定神经肽作为潜在的交叉连接综合征和牙周炎

摘要

出身背景本生物信息学研究旨在探讨牙周炎（PD）和唐氏综合征（DS）之间潜在串扰基因、相关神经肽和生物学过程的关系。方法。PD（GSE23586、GSE10334和GSE16134）和DS（GSE35665）的数据从NCBI基因表达综合数据库（GEO）下载。PD数据标准化和合并后，进行差异表达分析(值<0.05和 ）.PD和DS之间常见的失调基因被认为是串扰基因。利用差异显著的基因构建共表达网络，进一步鉴定共表达基因模块。为获得显著模块，利用模块中基因的显著表达水平来分析各模块中基因的富集情况。从NeuroPedia数据库中评估神经肽。将神经肽基因和串音基因合并并定位到PPI网络中，确定串音基因的相关系数(Spearman)。结果．预测了138个串音基因。功能富集分析表明，这些基因显著调控不同的生物过程和途径。富集分析中，DS显著模块为粉色模块，PD显著模块为绿松石模块。获得4个常见串扰基因，分别是CD19、FCRL5、FCRLA和HLA-DOB。在复杂的网络中，INS和IGF2与CASP3和TP53相互作用，通常调控MAPK信号通路。此外，TP53与IGF2和INS相互作用，诱导PI3K-Akt信号通路失调。UBL与两种疾病的串扰基因呈正相关。LEP是一种神经肽基因，同时也是一种串音基因，并与其他串音基因呈正相关。结论不同的串扰基因，相关的神经肽，以及PD和DS之间的生物学途径和过程被揭示，这可以作为未来研究的理论基础。

1.背景

牙周炎是牙齿周围牙周组织的炎症性疾病，包括边缘牙龈、牙周膜和牙槽骨[1.]这种主要与生物膜相关的多因素疾病导致软组织和硬组织的破坏，最终导致牙齿脱落[1.]．牙周病的发生与发展除了口腔菌群的失调外，还受一些一般因素的影响;因此，全身性疾病可以发挥关键作用，近年来牙周病的分类对全身性疾病的牙周表现进行了界定[2.]．其中，唐氏综合征(Down Syndrome, DS)被列为一种与免疫紊乱相关的疾病，由于受影响的牙周炎症，对牙周骨丢失有很大的影响[2.]．因此，退行性椎体滑移患者往往早发侵袭性牙周炎，导致年轻时牙齿脱落[3.,4.]．这可能是由几个原因造成的。首先，口腔微生物组成的改变已被报道，因此，众所周知的潜在牙周致病菌，例如，Porphyromonas gingivalis或有核梭杆菌与新提出的类群一起，例如，Filifactor,Fretibacterium或Desulfobulbus发现了6个属[5.,6.]．甚至在3-7岁的儿童中也有报道[7.]．第二，退行性椎体滑移患者中基因表达的不同可能与牙周炎症有关，包括炎症相关基因[8.]、干扰素及与干扰素有关的基因[9]，或白细胞介素-10信号通路基因[10]此外，一些免疫学特征，如MMP-8和TIMP-2之间关系的改变[11]或外周单核细胞的氧化爆发活性[12]此外，共同因素的影响，如肥胖，可能对牙周病的严重程度和进展产生额外影响[13]．

总之，牙周炎和退行性椎体滑移之间的关系看似合理，但很复杂。因此，最近一篇系统综述文章指出，大多数牙周炎与退行性椎体滑移相关性的研究存在方法学上的问题，需要在该领域进行进一步的研究[14]因此，本研究旨在通过应用生物信息学分析来评估牙周炎和DS之间的串扰。应从潜在串扰基因的角度以及在两种疾病之间的相互联系中检查不同的相关神经肽的角度来研究这一主题。假设存在CRO牙周炎和DS之间的柄，神经肽在其中起着潜在的作用。

2.材料和方法

2．1．数据集

首先，从NCBI Gene Expression Omnibus (GEO)中下载牙周炎(PD)和牙周炎(DS)相关数据。因此，我们获得了3个PD数据集(GSE23586, GSE10334, GSE16134)和1个DS数据集(GSE35665)内的外周血单核细胞(PBM)样本1.）.

对于PD和DS数据集，分别基于GPL 570和GPL5175进行探针id到基因符号的映射。对于相同的基因，将样本的平均值作为唯一值计算。如果某些基因的表达值为零，且该基因在病例样本或对照样本中的样本量超过总样本量的一半，则删除这些基因。随后，采用R项目的标度法对基因表达值进行归一化。

2.2.差异表达分析

对于PD，获得GSE10334、GSE16134、GSE23586的共同基因。这些数据集与R项目的ComBat包合并。然后提取常见基因的基因表达谱。为了减少组合样本的批间差异，采用R项目中“sva”包的Combat方法对组合数据进行批校正。用R项目的“limma”软件包对PD和DS进行差异表达分析。的基因值<0.05和 同时，利用R项目的clusterProfiler对GO和KEGG通路的功能进行了分析，并利用值<0.05是显著的。

2.3.串扰基因的预测

为了预测PD和DS之间的交叉功能，首先将PD和DS的DEG交叉，将常见的DEG视为串扰基因。为了扩展潜在的串扰基因，从DisGeNET v6.0下载PD或DS相关基因(http://www.disgenet.org/）.最后，将已知的疾病相关基因和PD与DS之间的共同DEGs作为潜在的串扰基因进行处理。

２.４.加权基因共表达网络中的串扰基因

的基因选取PD和DS差异表达分析中的值< 0.05，提取基因表达值，使用PD联合数据集。分别构建PD和DS的共表达网络。利用R程序的“wgcna”包构建共表达网络，进一步鉴定共表达基因模块。WGCNA分析的步骤如下:首先，利用基因对的Pearson相关系数，以连接强度邻接矩阵为基础，初步建立无监督共表达关系。的力量β使用“pickSoftThreshold”函数计算。的参数( , , , )为满足共表达网络无标度拓扑特性的需要，选择了。基于无标度拓扑准则，得到了最优功率β被选中是为了放大基因之间的强连接，惩罚较弱的连接。

采用混合动态树切割方法对PD ( , )和DS( , ）.为了获得显著模块，利用模块中基因的显著表达水平分析每个模块中基因的富集程度。随后，从PD和DS的显著模块中提取串扰基因。然后，进行功能富集分析，以确定生物过程和KEG通过Cytoscape软件的clueGO实现G通路值<0.05是显著的。

2.5.串扰和神经肽

为了探索串扰基因在生物网络中的作用，从7个数据库下载了已知的PPI关系，包括HPRD(http://www.hprd.org/index_html)，BIOGRID(http://thebiogrid.org/),下降(http://dip.doe-mbi.ucla.edu/dip/Main.cgi)、薄荷(http://mint.bio.uniroma2.it/mint/Welcome.do)，门特(http://mentha.uniroma2.it/index.php)，皮纳(http://cbg.garvan.unsw.edu.au/pina/), InnateDB (http://www.innatedb.com/)，并指示(http://instruct.yulab.org/index.html)提取了串扰基因的PPI关系，并用Cytoscape软件构建了串扰基因的PPI网络。

人类神经肽是从神经介质中评估出来的(http://proteomics.ucsd.edu/Software/NeuroPedia/)为了探索串扰基因和神经肽之间的关系，将神经肽基因和串扰基因合并并映射到PPI网络中。此外，还评估了由串扰基因和神经肽共同调节的通路。最后，整合PPI和通路基因的关系，为串扰基因和神经肽构建一个功能复杂的网络。

此外，还分析了TF在串扰基因和神经肽之间的调节作用(https://www.grnpedia.org/trrust)，cGRNB(https://www.scbit.org/cgrnb)，HTRIdb(http://www.lbbc.ibb.unesp.br/htri/)，奥尔蒂(http://orti.sydney.edu.au/about.html)，及TRANSFAC(http://gene-regulation.com/pub/databases.html）.随后，在复杂网络中评估串话基因与神经肽的tf -靶标关系，并使用Cytoscape软件构建串话基因与神经肽的tf -靶标网络。为进一步探讨神经肽和串话基因的作用，提取DS和PD疾病样本中神经肽和串话基因的表达值，计算相关系数(Spearman)。

3.结果

３．１．PD和DS中DEGs异常的鉴别

我们发现GSE10334、GSE16134、GSE23586在批校正前存在差异(图)1（a）)，而校正后合并数据中样本间的差异显著减小(图1（b））.1125度PD(图2 (b))和897度DS（图2(一个))。此外，PD和DS之间有72个共同的DEGs被确认为潜在的串扰基因(图)2（c））.

利用R项目的“clusterProfiler”软件包，结果显示72种常见的DEG显著调节不同的生物和免疫途径，例如抗原受体介导的信号途径和造血细胞谱系（图3（a）和3（b））.

3.2.串扰基因预测

DS样品中pd相关基因表达情况如图所示4(一)， PD样本中ds相关基因表达情况如图所示4.B.此外，将四个基因集（已知PD相关基因和DEG、已知DS相关基因和DEG）的任何DS基因集和任何PD基因集组合，以获得它们的交叉基因作为最终串扰基因集（图4 (c)）.最后，预测了138个串音基因。功能富集分析显示，138个串音基因显著调控不同的生物过程和通路，如图所示4 (d)和4 (e)．

3.3.筛选潜在串扰基因的共表达模块

构建PD和DS的WGCNA模块，结果表明 通过DS的拟合指数大于0.85，可以获得无标度拓扑（图5(一个)),而 PD的拟合指数大于0.85(图5 (b))。使用WGCNA的scaleFreePlot绘制给定连通性直方图的对数图，并拟合线性模型加上可选的截断指数模型拟合度可被视为DS和PD网络拓扑的尺度自由度指数（图5 (c)和5 (c)）.最后，采集到的DS和PD模块如图所示5（e）和5（f）随后，将不同表达水平富集到每个模块中。通过富集分析，发现DS的显著模块（图5（g）)是粉红色模块，绿松石模块在PD中显著（图5（h））.

模块中基因的相互作用，构建的DS和PD的PPI网络如图所示6(一)和6 (b)在PD和DS的重要模块中，共获得16个串扰基因和4个常见串扰基因（CD19、FCRL5、FCRLA、HLA-DOB）随后，发现16个串扰基因显著调节B细胞活化、吞噬体、PI3K Akt信号通路和造血细胞谱系（图6（c））.ROC分析结果显示，HLA - DOB在DS和PD中的预测准确率均高于其他三个基因(图)6（d）和6（e））.

3.4.串扰基因和神经肽之间的关系

图形7（a）显示了构建的串扰基因PPI网络，包括3784个节点和5972条边。表中显示了按度降序排列的前30个节点的拓扑特征2.从串扰基因的PPI网络中，结果表明TP53和FN1在整个生物网络中起着重要作用。

为了探索串扰基因和神经肽之间的关系，将神经肽基因和138个串扰基因合并。随后，将合并的基因映射到PPI网络。此外，还评估了由串扰基因和神经肽共同调节的通路。最后，将PPI和通路基因的关系整合到o为串扰基因和神经肽构建功能复杂网络（图7（b）)在复杂的网络中，有10个神经肽基因与串扰基因相互作用。INS和IGF2与CASP3和TP53相互作用，后者共同调节MAPK信号通路。此外，结果表明TP53与IGF2和INS相互作用，导致PI3K Akt信号通路失调。

为了探索TF在串扰基因和神经肽之间的调节作用，提取了复杂网络中11个串扰基因和10个神经肽的TF靶关系，并使用Cytoscape软件构建了串扰基因和神经肽的TF靶网络（图1）7（c）)结果表明，TP53比其他串扰基因受更多的TF调控。同时，TP53也是TF，对其他基因也有调节。IGF2和CLU比其他神经肽受更多的TF调控。

3.5.PD和DS中神经肽和串扰基因之间的相关性

将11个串音基因和10个神经肽合并到复杂的网络中，并对PD和DS重要模块中常见的4个串音基因进行评估。最后，对25个基因进行了进一步分析。首先提取DS和PD疾病样本中25个基因的表达值(图)8（a）和8（b）)结果表明，DS患者神经肽基因表达水平高于PD患者。HLA-DOB和HLA-DQA2是DS和PD患者的串扰基因。

使用Spearman相关系数分析DS和PD中神经肽和串扰基因的相关系数，如图所示8（c）．因此，PD中神经肽基因与串扰基因的相关性低于DS。UBL与DS和PD的串扰基因均呈正相关，并调节神经活性配体与受体的相互作用。LEP既是一种神经肽基因，也是一种串音基因。结果表明，在DS和PD中，LEP与其他大部分神经肽基因呈负相关，与串扰基因呈正相关。

4.讨论

4．1.主要结果

获得牙周炎与DS之间4个常见的串扰基因，即CD19、FCRL5、FCRLA和HLA-DOB，其中后者预测精度最高。b细胞活化、吞噬体、PI3K-Akt信号通路和造血细胞系是最相关的通路。神经肽INS、IGF2与CASP3、TP53相互作用，可能影响MAPK信号通路，TP53与IGF2、INS相互作用，诱导PI3K-Akt信号通路失调。LEP被发现是神经肽和串音基因。

4．2．文学与诠释的比较

这是第一个生物信息学研究，研究退行性椎体滑移和牙周炎之间潜在的串音。牙周炎和退行性椎体滑移之间的遗传串音已在文献中反复讨论[8.–10,15,16]目前的研究对此进行了评估，从而证实了这两种疾病之间存在潜在串扰的假设。因此，最近的一项病例对照研究确定了单核苷酸多态性（SNP）与DS患者的牙周病显著相关，强调了共同遗传机制的相关性[15]．在临床研究中也发现，不同的代谢途径，包括PI3K-Akt信号通路，将在此背景下发挥重要作用[15]．这也是目前研究的结果，串扰基因TP53和相互作用神经肽IGF2、INS与PI3K-Akt信号通路相关。结果表明，PI3K-Akt信号通路可能与牙龈毒力因子(牙龈痛)有关Porphyromonas gingivalis(P.g。)，一种常见的潜在牙周病原体[17]临床研究中已报告DS患者口腔微生物成分发生改变[5.,6.].一项比较性临床试验发现P.g。伴有牙周炎的DS患者[18]。INS的作用可由以下事实支持，即潜在牙周病原体的上清液。，P.g。和连翘被发现有可能刺激胰腺的胰岛素分泌β-细胞，通过激活PI3K/AKT信号通路促进促炎分子的诱导[19]．IGF2也参与了牙周韧带细胞的不同生物学过程[20]此外，TP53对牙齿干细胞的增殖和分化有影响[21]．由此可见，神经肽、串音基因和通路之间的关系可能与常见的潜在牙周病原体的作用以及相关的免疫和代谢反应有关。

研究发现，LEP既是一种串扰基因，也是一种相关的神经肽。瘦素与生殖和神经内分泌信号一样，在代谢控制中起着重要作用[22]由于代谢综合征、肥胖症和糖尿病与牙周病之间的关系在文献中有很好的记载，因此在这种情况下，已经反复研究了LEP的作用[23–25]一项病例对照研究没有发现LEP与牙周炎之间的关联[23，另一项研究发现低脂饮食与较差的牙周参数之间存在正相关[24]考虑到这一点，一项前瞻性观察性研究的结果显示DS患者的肥胖与牙周炎之间存在关联，这项研究似乎特别令人感兴趣[13]．

以前很少有研究发现在牙周炎的DS患者中差异表达的基因[8.–10,15]。在这些研究中，当前研究中发现的四个串扰基因（CD19、FCRL5、FCRLA和HLA-DOB）中没有一个被发现。然而，尽管有三项研究只检测了选定的基因，不包括当前研究中的串扰基因[8.–10]，另一项可用的研究检测了唾液样本[15]然而，在当前研究中检测到的串扰基因的临床相关性存在一定的合理性。HLA-DOB已被证明与乳糜泻和强直性脊柱炎的自身免疫有关[26,27].因为牙周炎与自身炎症有关[28，这种串音基因的相关性似乎是合理的。HLA类抗原在患有牙周炎的退行性椎体滑移患者中的潜在相关性已经在一项比较研究中得到强调[16]．因此，退行性椎体滑移患者(自身)炎症活动的增加可能是其高牙周负担的进一步解释。这可能与CD19作为串音基因的作用有关;CD19阳性breg细胞被发现与牙周病进展相关，并被报道为牙周病和全身炎症之间的可能联系[29]类似地，CD19已经在免疫系统过早老化和DS促炎症特征的背景下进行了检测[30]．

综上所述，根据目前的研究结果，牙周炎和退行性椎体滑移之间有三种潜在的联系方式:(i)退行性椎体滑移患者的口腔微生物环境发生改变。潜在牙周病原体及其毒力因子水平的升高可能会影响TP53与IGF2和INS的相互作用，从而导致PI3K-Akt信号通路的失调。(ii)肥胖、代谢综合征和LEP可能在牙周炎与DS的关系中发挥作用。(iii)退行性椎体滑移患者的促炎或自身炎症表现在早期引起严重牙周炎。也许，这些机制的组合是存在的;然而，这仍然是推测性的。

4．3．优势和局限性

这是第一次对牙周炎和退行性椎体滑移之间的联系进行生物信息学研究。串音基因、神经肽和通路的组合是非常全面的，直到现在在文献中是独一无二的。其他工作小组[31,32]已经成功地应用了类似的方法来揭示牙周病和全身疾病之间的联系。然而，也存在一些限制。退行性椎体滑移患者的样本量相当小，远小于牙周炎的样本量。此外，这些组在年龄、性别和共病方面差异很大。因此，对不同的退行性椎体滑移患者和不同的牙周炎患者分别进行分析。仅考虑外周血样本，这是进一步的限制。这里需要提到的主要一点是，这些发现需要临床验证来证实。除了这些局限性外，本研究的结果可以为未来该领域的研究提供良好的理论基础。

5.结论

牙周炎与退行性椎体滑移之间存在不同的串音基因、相关神经肽、生物学途径和过程。因此，PI3K-Akt信号通路、瘦素相关的代谢过程和免疫系统的促炎谱可能预测退行性椎体滑移患者早期发展为严重侵袭性牙周炎。这些方法还需要进一步的临床验证。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求从相应作者处获得。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

陈悦是第一作者、通讯作者、资深作者。

参考文献

1. D.F.Kinane、P.G.Stathopoulou和P.N.Papapanou，“牙周病，”自然评论。疾病引物，第3卷，第17038页，2017。视图:出版商网站|谷歌学者
2. S.Jepsen，J.G.Caton，J.M.Albandar等人，“系统性疾病的牙周表现以及发育和获得性条件：2017年牙周和种植体周围疾病和条件分类世界研讨会第3工作组的共识报告，”临床牙周病学杂志，第45卷，补编20，S219-S229页，2018年。视图:出版商网站|谷歌学者
3. M. Baus-Domínguez, R. Gómez-Díaz, J. R. Corcuera-Flores等人，“金属硫蛋白在种植牙失败和牙周炎唐氏综合征患者中的作用”，基因（巴塞尔），第10卷，第5期。9，第711页，2019。视图:出版商网站|谷歌学者
4. M.A.A.Nuernberg，C.A.Ivanaga，A.N.Haas等人，“唐氏综合征患者的牙周状况：社会人口、行为和家庭认知影响，”智力残疾研究杂志，第63卷，第10期，第1181-1192192019页。视图:出版商网站|谷歌学者
5. L. Nóvoa, m.d. C. Sánchez, J. Blanco等人，“唐氏综合征和牙周炎患者的牙龈下微生物群”，临床医学杂志，第9卷，第5期。8，第2482页，2020。视图:出版商网站|谷歌学者
6. J. R. Willis, S. Iraola-Guzmán, E. Saus等人，“唐氏综合征的口腔微生物群及其对口腔健康的影响，”口腔微生物学杂志，第13卷，第2期1，第1865690条，2020年。视图:出版商网站|谷歌学者
7. C.Faria Carrada、F.Almeida Ribeiro Scalioni、D.Evangelista Cesar、K.Lopes Devito、L.C.Ribeiro和R.Almeida Ribeiro，“唐氏综合征儿童和青少年的唾液牙周病细菌，”公共科学图书馆一号，第11卷，第10号，第e0162988条，2016年。视图:出版商网站|谷歌学者
8. M.Baus Domínguez，R.Gómez-Díaz，D.Torres Lagares等人，“患有或不患有牙周病的唐氏综合征患者炎症相关基因的差异表达，”炎症介质文章编号4567106,2019年6页。视图:出版商网站|谷歌学者
9. 田中，吉罗，卡瓦尔坎特等，“干扰素的表达”-γ，干扰素-α以及唐氏综合症和牙周炎患者的相关基因，”细胞因子，第60卷，第3期，第875-881页，2012年。视图:出版商网站|谷歌学者
10. L.B.Cavalcante，M.H.Tanaka，J.R.Pires等人，“唐氏综合征和牙周炎患者白细胞介素-10信号通路基因的表达，”牙周病学杂志，第83卷，第7期，第926-9352012页。视图:出版商网站|谷歌学者
11. G.Tsilingaridis、T.Yucel Lindberg和T.Modéer，“唐氏综合征青少年龈沟液中MMP-8和TIMP-2之间关系的改变，”国际牙周病学研究杂志，第48卷，第48期5, pp. 553-562, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
12. A. Khocht, B. Russell, J. G. Cannon, B. Turner, M. Janal，“唐氏综合征中周围吞噬细胞的氧化破裂强度和牙周炎”，国际牙周病学研究杂志，第49卷，第49期。1，第29-35页，2014。视图:出版商网站|谷歌学者
13. E.Culebras Atienza，F.J.Silvestre和J.Silvestre Rangil，“唐氏综合征患者肥胖与牙周炎之间的可能关联，”口腔药典，第23卷，第2期。3，页:e335-e343, 2018。视图:出版商网站|谷歌学者
14. F. a . R. Scalioni, C. F. Carrada, C. C. Martins, R. a . Ribeiro, S. M. Paiva，“唐氏综合征患者的牙周病:系统综述”，美国牙科协会杂志，第149卷，第2期。7, 628 - 639页。e11, 2018年。视图:出版商网站|谷歌学者
15. M.Fernández，A.de Coo，I.Quintela等人，“唐氏综合征中牙周病的遗传易感性：一项病例对照研究，”国际分子科学杂志第22卷第2期12，第6274页，2021。视图:出版商网站|谷歌学者
16. D.C.Søhoel、A.C.Johannessen、T.Kristofersen和R.Nilsen，“唐氏综合征患者边缘牙周炎中HLA II类抗原的表达，”欧洲口腔科学杂志，第103卷，第4期，第207-213页，1995年。视图:出版商网站|谷歌学者
17. M.Nakayama、T.Inoue、M.Naito、K.Nakayama和N.Ohara，“牙龈卟啉单胞菌牙龈蛋白RgpA、RgpB和Kgp对磷脂酰肌醇3-激酶/Akt信号通路的衰减，”生物化学杂志，第290卷，第8期，第5190-52022015页。视图:出版商网站|谷歌学者
18. N. Ahmed, H. Parthasarathy, M. Arshad, D. J. Victor, D. Mathew, and S. Sankari，“唐氏综合征受试者和系统健康受试者牙龈卟啉单胞菌和放线菌聚集菌的评估:比较临床试验”，印度牙周病学会杂志第18卷第2期6, pp. 728-733, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
19. L. L. Ramenzoni, R. A. Zuellig, A. Hussain等人，“细菌上清液提高大鼠胰腺INS-1系和胰岛的葡萄糖依赖性胰岛素分泌β-细胞通过PI3K/AKT信号通路，”分子与细胞生物化学第452期1-2，第17-27页，2019。视图:出版商网站|谷歌学者
20. A.Konermann，S.Lossdörfer，A.Jäger，Y.Chen和W.Götz，“体外牙周膜细胞中胰岛素样生长因子2和胰岛素样生长因子结合蛋白6的自动调节，”年报的解剖学第195卷第1期6, pp. 527-532, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
21. O.Felthaus、S.Viale Bouroncle、O.Driemel、T.E.Reichert、G.Schmalz和C.Morsczeck，“转录因子TP53和SP1与牙干细胞的成骨分化，”分化，第83卷，第83期1, pp. 10-16, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
22. J.Auwerx和B.Staels，“瘦素”柳叶刀，第351卷，第2期。1998年。视图:出版商网站|谷歌学者
23. P. Borilova Linhartova, J. Janos, H. Poskerova et al，“慢性牙周炎患者的脂肪因子基因变异和血浆水平——病例对照研究”，巴西口腔研究，第33卷，第e034条，2019年。视图:出版商网站|谷歌学者
24. R.Nepomuceno，B.F.Vallerini，R.L.da Silva等人，“血脂异常、2型糖尿病和慢性牙周炎患者炎症和脂质代谢相关基因的系统表达，”糖尿病与代谢综合征:临床研究与评论，第13卷，第2期4, pp. 2715-2722, 2019。视图:出版商网站|谷歌学者
25. Zheng B.， J. Jiang, Y. Chen et al.，“瘦素在骨髓基质细胞中过度表达促进骨质疏松模型大鼠牙周再生”，牙周病学杂志第88期8, pp. 808-818, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
26. G.Pietz，R.De，M.Hedberg等人，“儿童乳糜泻的免疫病理学——肠上皮细胞的关键作用，”公共科学图书馆一号，第12卷，第2期第9条e0185025, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
27. Y.Polo，J.La Borda，M.Szczypiorska等人，“发病时伴有周围性关节炎的强直性脊柱炎患者的临床和遗传特征，”临床和实验风湿病学，第37卷，第2期2, pp. 215-221, 2019。视图:谷歌学者
28. J.L.Ebersole，C.L.Graves，O.A.Gonzalez等人，“衰老、炎症、免疫和牙周病，”牙周病学2000，第72卷，第1期，第54-75页，2016年。视图:出版商网站|谷歌学者
29. H.F.Hetta，I.M.Mwafey，G.E.Batiha等人，“牙周炎中的CD19+CD24hi CD38hi调节性B细胞和记忆性B细胞：与促炎和抗炎细胞因子的关系。”疫苗(巴塞尔)，第8卷，第2期，第340页，2020年。视图:出版商网站|谷歌学者
30. M.B.Trotta、J.B.Serro Azul、M.Wajngarten、S.G.Fonseca、A.C.Goldberg和J.E.Kalil，“唐氏综合征成人的炎症和免疫参数，”免疫与衰老，第8卷，第2期1, p. 4, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
31. “慢性牙周炎与口腔鳞状细胞癌的共同遗传和表观遗传机制”，口腔肿瘤，第86卷，第216-224页，2018年。视图:出版商网站|谷歌学者
32. Jin，M.Guang，A.C.Ogbuehi等，“通过转录组学分析揭示阿尔茨海默病和牙周炎之间的共同分子机制，”生物医学研究国际， 2021年，第22页，第6633563条。视图:出版商网站|谷歌学者

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