白细胞介素-18：灭错支气管炎的发生，发育和药物治疗的新参与者

抽象的

背景．阻塞性毛细支气管炎(OB)是肺移植受者在移植后第一年后长期预后恶化的主要原因。促炎细胞因子白细胞介素-18 (IL-18)增强人体自然免疫和获得性免疫，在器官移植中发挥重要作用。IL-18在OB的发生、发展及药物治疗中的作用尚不清楚。方法．采用小鼠IL-18小干扰RNA (siRNA)抑制IL-18的表达。采用小鼠异位气管移植模型模拟OB，受体小鼠分为5组( ）根据供体小鼠品系及药物治疗情况:同种移植组、同种移植组、同种移植+他克莫司组、同种移植+阿奇霉素组、同种移植+他克莫司+阿奇霉素组。病理评价管腔闭塞率。采用real-time PCR、western blot、酶链免疫吸附法(ELISA)检测细胞因子和基质金属蛋白酶(MMPs)的表达。结果．SiRNA-IL-18组的IL-18的腔闭合率明显低于阴性对照组（ ）空白对照组( ）.MRNA表达IFN-γsiRNA-IL-18组的EMMPRIN、MMP-8、MMP-9明显低于阴性对照组和空白对照组。同种异体移植组未发生气管阻塞。同种异体移植物组、同种异体移植物+他克莫司组、同种异体移植物+阿奇霉素组、同种异体移植物+他克莫司+阿奇霉素组气管阻塞率分别为 ％， ％， ％， 和 分别为%。4组间有显著差异( ）.血清IL-17蛋白表达( ），IL-18（ ），干扰素-γ（ ），和MMP-9 ( ）与同种异体移植组相比，同种异体移植+躯干+二十霉素组中显着降低。结论．IL-18可能是参与OB发生、发展和药物治疗的新分子。

1.介绍

肺移植是治疗终末期肺病的唯一有效方法。肺移植受者的1年生存率在过去40年里从不足45%显著提高到近90%，这是由于手术技术的进步、术后感染的预防和治疗、免疫抑制方案和围手术期护理的进步[1］．然而，肺移植远期预后较差，移植后中位生存时间限制在6.5年。慢性同种异体肺移植功能障碍(CLAD)是肺移植受者在移植后第一年死亡的主要原因。闭塞性毛细支气管炎(OB)是一种常见的CLAD表型，其特征是小气道管腔狭窄，归因于炎症和纤维化过程的外部压迫[2］．细支气管炎闭塞综合征(BOS)， OB的临床表现，包括支气管进行性闭塞、小气道功能障碍和呼吸阻滞。肺移植合并BOS患者的5年生存率仅为30-40%，比无BOS患者低约30% [3.］．

OB的发生发展过程分为3个阶段:最初阶段是急性排斥反应引起的肺上皮细胞损伤、淋巴细胞性毛细支气管炎、巨细胞病毒感染和胃食管反流;然后引发炎症级联，多种细胞因子和趋化因子上调;炎症反应反复损伤后，细支气管发生组织重塑，导致气道管腔纤维化和闭塞[4- - - - - -6］．

慢性排斥反应是OB的主要发病机制，在慢性排斥反应肺移植患者中，调控细胞和效应细胞明显表现出不同的激活途径。了解T细胞和B细胞之间在肺泡和外周水平的复杂的串扰是必要的，以改善这些细胞在肺移植后排斥反应中的生物学特性。T细胞和调节细胞的平衡，包括treg和新的表型，如Bregs，可以为异体移植排斥提供见解[7］．多种细胞因子也参与了发病机制。促炎细胞因子白细胞介素-18 (IL-18)增强人体自然免疫和获得性免疫，在器官移植中发挥重要作用。IL-18刺激淋巴细胞产生IFN-γ并调节巨噬细胞活性，从而增加包括IL-1在内的促炎细胞因子的表达β，IL-6，CCL4，CXCL2和CCL2。结果发现IL-18信号传导途径有助于血管移植，缺血/再灌注，急性肾损伤，肾/肝脏/心脏移植的急性排斥反应。通过其抑制剂IL-18结合蛋白中和IL-18可以有效地抑制损伤相关细胞因子，例如IL-6，TNF-α干扰素-γCXCL10 (IFN -γ- 可耗材蛋白质10），和Cx3Cl1（骨烷基）和改善同种异体移植函数。IL-18水平的改变被提出为预测持续同种异体移植结果的生物标志物[8- - - - - -10］．IL-18在OB发生发展中的作用尚不清楚。

细胞因子参与了OB发生过程中肺上皮细胞的损伤机制，研究表明细胞因子基因的遗传多态性与肺移植后发生BOS的易感性有关。细胞因子基因单核苷酸多态性(SNP)芯片可能是预测BOS风险的一种有前途的方法，并可能帮助临床医生建立预防和治疗BOS的个性化管理[11］．白介素-17 (IL-17)是一种被许多研究证实的ob相关分子[12- - - - - -14］．IL-17的缺失抑制了M1巨噬细胞的极化和功能。巨噬细胞浸润已被证实是排斥反应的主要原因。小鼠异位气管移植模型中，IL-17-/-小鼠的病理损伤程度较WT小鼠轻[12］．在另一项研究中，使用了一种高重复性的OB临床前模型，即从C57BL/10小鼠中移植少量组织不相容的肺到C57BL/6小鼠中。IL-17A是细胞因子家族的成员，其mRNA转录本和血清蛋白水平仅在发生OB的小鼠中升高。中和IL-17可以预防OB [13］．干扰素-γ与慢性排斥反应密切相关。IFN-的+874位点多态性γ基因显著增加肺移植后BOS发生的风险[15］．干扰素-γ参与肺移植后对组织限制性自身抗原(SAg-)诱导的气道炎症和纤维化的免疫应答[16，17］．

基质金属蛋白酶（MMPs）参与组织重塑，促进OB的形成。在BOS中MMP-8和MMP-9的水平较高。移植到MMP-9-/-受体的同种异体移植物没有发生闭塞性气道疾病（OAD）[18- - - - - -20.］．确定MMPs的mRNA和蛋白表达对探索OB新参与者的作用至关重要。

目前，OB尚无令人满意的治疗方法，他克莫司是肺移植后应用广泛的免疫抑制剂之一。他克莫司可以剂量依赖的方式抑制OAD，早期给药可阻止OAD进展，晚期给药可减缓OAD进展[21］．阿奇霉素是OB的另一种替代药物。一项随机对照试验显示，阿奇霉素治疗可改善BOS患者的FEV1，似乎优于安慰剂[22］．他克莫司联合阿奇霉素对BOS和ob相关分子的影响尚不清楚。

在本研究中，使用RNA干扰，动物模型和病理评估探讨了OL-18在发生，发育和药物治疗中的作用。已知的OB相关分子，例如IL-17，IFN-γ， MMP-8和MMP-9被纳入本研究。本研究旨在提供OB的新分子及其作用机制。

2。材料和方法

2．1．动物

SPF条件下繁殖的雄性C57BL/6和BALB/c小鼠购自上海SLAC实验动物有限公司(中国上海)。在实验的时候，这些老鼠的体重是 g。所有动物实验均符合《实验动物护理原则》(NIH出版物第25卷第28号，1996年修订)和上海市肺科医院动物护理和使用委员会指南。

2.2。小鼠异位气管移植模型建设

小鼠异位气管移植是一种识别的动物模型，用于模拟OB的病理生理学。在Isograpt模型中，将供体Balb / C小鼠的气管移植到Balc / C受体中，而将供体C57bl / 6小鼠的气管移植到同种异体移植模型中的Balb / C受体。小鼠在手术过程中注射腹腔内的乙胺（100mg / kg）的麻醉。从红外线软骨的下边缘到气管分叉的整个气管，通过颈部中间切口暴露。通过在4℃下将供体气管收获，含有切除，冲洗和用冷菌盐水在4℃下保持。接受者的外科手术过程包括：在背面初步肱骨区域进行了一个小切口;皮下隧道是由分离的钝而构建的;供体气管被置于隧道中;用中断的7-0 vicryl缝合切口。

根据供体小鼠品系和药物治疗情况将受体小鼠分为5组，每组12只。同种移植组:BALB/c供体气管移植至BALB/c受者;同种异体移植组:将C57BL/6供体气管移植至BALB/c受者;同种异体移植+他克莫司组:将C57BL/6供体气管移植给BALB/c受者，受者灌胃给予他克莫司(1 mg/kg/d)，每日2次;同种异体移植+阿奇霉素组:将C57BL/6供体气管移植给BALB/c受者，受者给予阿奇霉素(15 mg/kg/d)，每3天灌胃1次;同种异体移植+他克莫司+阿奇霉素组:将C57BL/6供体气管移植给BALB/c受者，受者灌胃给予他克莫司(1 mg/kg/d, 2次/d)和阿奇霉素(15 mg/kg/d, 3次/d)。术后1 ~ 27天给予他克莫司和阿奇霉素治疗。各组均解剖采集血清和外周血，ELISA检测;在移植后28天从受体小鼠身上获得移植物，进行组织病理学和western blot检测。

2．3.siRNA-IL-18质粒的构建与转染

生工生物技术(上海)有限公司合成抗小鼠IL-18小干扰RNA (Small interfering RNA, siRNA)，用于沉默IL-18的表达。靶向小鼠IL-18的siRNA序列为CCCTCTCCTGTAAGAACAA。按照制造商的方案，使用Lipofectamine 2000 Reagent (Invitrogen)转染siRNA-IL-18细胞。

慢病毒介导的siRNA-IL-18载体(108 pfu/15)μL)于术后第1、14、21天用微穿孔机注射入同种异体小鼠异位气管移植的皮下隧道。空白慢病毒载体(108 pfu/15)μl)和磷酸盐缓冲液(PBS, 15μL)为阴性对照组和空白对照组。每组重复10次。

２.４.气管移植闭塞率的评估

从受体小鼠切除气管移植物，立即在室温下在4％的福尔马林中固定在4％的福尔马林中，然后嵌入石蜡中。将石蜡包埋的气管移植组织块切成4 μM部分。在光学显微镜下使用苏木精和曙红（H＆E）污渍观察气管结构和炎症渗透的变化。气管横截面的闭塞区域与腔缺失率的比率。所有组织学评估都以两个个体观察者以盲化的方式进行。

2．5．Real-Time PCR检测细胞因子和基质金属蛋白酶mRNA表达

使用TRIzol Reagent (Invitrogen公司，Carlsbad, CA, USA)按照制造商的方案从小鼠气管上皮细胞和供体气管组织中分离总RNA。第一链cDNA由1μ使用REVERTAID第一链CDNA合成试剂盒（MBI FERMENS，vilnius，立陶宛）作为模板的总RNA。IL-18的实时PCR，IFN-γ， EMMPRIN, MMP-8和MMP-9在Applied Biosystems™ViiA™实时PCR系统(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)上进行，根据制造商的说明。以GAPDH作为内源对照。

2.6。Western Blot法检测细胞因子和基质金属蛋白酶的蛋白表达

Western blot检测小鼠气管上皮细胞中IL-18蛋白表达及IL-17、IL-18、IFN-蛋白表达γMMP-8、MMP-9在不同组小鼠异位气管移植模型中的表达。采用放射免疫沉淀法(RIPA)提取全蛋白(罗氏，德国)。用Pierce BCA蛋白测定试剂盒(Thermo Scientific, USA)测定蛋白浓度。SDS-PAGE分离的蛋白电泳转移到PDVF膜上(Bio-Rad，美国)。干扰素-γ抗体购自英国biorbyt (Cambridge, Cambridgeshire, United Kingdom)。抗IL-17、IL-18、MMP-8和MMP-9的一抗购自Abcam公司(Cambridge, MA, USA)。肌动蛋白作为负荷对照。二抗为DyLight 800山羊抗兔IgG (H+L) (KPL, USA)。采用奥德赛红外成像系统(LI-COR Biosciences, USA)进行定量western blot。

2.7.检测细胞因子和基质金属蛋白酶的血清浓度

血清中细胞因子(IL-17、IL-18、IFN-)的浓度γ)和MMPs (MMP-8、MMP-9、EMMPRIN)采用酶链免疫吸附法(ELISA)检测。操作程序严格按照试剂盒说明书进行测试(美国研发公司，明尼阿波利斯，美国)。吸光度( ）在450nm波长下测量每个孔的值，用空白孔为零。制作标准曲线，从标准曲线中求出血液样品的含量。

2.8。统计分析

采用SPSS19.0统计软件(IBM Corporation, Armonk, NY, USA)和GraphPad Prism 8 (GraphPad software, San Diego, CA, USA)进行数据分析和图表制作。所有测量数据显示为 ．采用单因素方差分析进行统计分析，然后进行Bonferroni-Holm校正 -测试。一个<0.05的值被认为是统计学上显着的。

3.结果

3.1。siRNA-IL-18对气管上皮细胞IL-18 mRNA和蛋白表达的影响

用siRNA-IL-18(实验组)、空白载体(阴性对照组)、磷酸盐缓冲液(PBS，空白对照组)处理同种异体小鼠异位气管移植的气管上皮细胞。每组重复10次。siRNA-IL-18组、阴性对照组、空白对照组IL-18相对表达量分别为 ， ，和 ，分别。siRNA-IL-18组IL-18 mRNA显著低于阴性对照组和空白对照组( ）.阴性对照组和空白对照组的IL-18 mRNA差异无统计学意义( ）(图1(一)）.Western印迹分析表明，siRNA-IL-18组的IL-18蛋白低于阴性对照组和空白对照组的蛋白质（图1 (b)）.

3．2.siRNA-IL-18对小鼠异位气管移植模型气管阻塞率的影响

SiRNA-IL-18组，阴性对照组和空白对照组的IL-18的腔湮灭速率 ％， ％， 和 分别为%(图2）.阴性对照组与空白对照组之间差异无统计学意义( ）.siRNA-IL-18组IL-18管腔湮灭率明显低于阴性对照组( ）空白对照组( ）.

3.3。siRNA-IL-18对IFN的mRNA表达的影响γ、EMMPRIN、MMP-8和MMP-9

相对干扰素-γsiRNA-IL-18组、阴性对照组、空白对照组的mRNA表达量均为 ， ，和 ，分别。siRNA-IL-18组，阴性对照组和空白对照组的相对Emmprin mRNA表达 ， ，和 ，分别。siRNA-IL-18组、阴性对照组、空白对照组MMP-8 mRNA相对表达量均为 ， ，和 ，分别。siRNA-IL-18组，阴性对照组和空白对照组的相对MMP-9 mRNA表达 ， ，和 ，分别。MRNA表达IFN-γ，SiRNA-IL-18组的Emmprin，MMP-8和MMP-9显着低于阴性和空白对照组（图3.）.

3.4。不同小组异位气管移植模型的气管闭塞率

同种异体移植组未发生气管阻塞。同种异体移植物组、同种异体移植物+他克莫司组、同种异体移植物+阿奇霉素组、同种异体移植物+他克莫司+阿奇霉素组气管阻塞率分别为 ％， ％， ％， 和 分别为%。4组间有显著差异( ）.单用他克莫司和阿奇霉素显著降低同种异体小鼠异位气管移植模型移植气管的闭塞率( 和0.0011,分别)。他克莫司联合阿奇霉素的疗效优于单用他克莫司联合阿奇霉素( 和0.0002)(图4）.

3．5．Western Blot分析不同组小鼠异位气管移植模型中细胞因子和基质金属蛋白酶的蛋白表达

IL-17、IL-18、IFN-蛋白表达γ同种异体气管移植组MMP-8、MMP-9含量均高于同种异体气管移植组。IL-17、IL-18、IFN-蛋白表达γ同种异体移植物+他克莫司组气管移植物的MMP-8、MMP-9明显低于同种异体移植物组。同种异体气管移植+阿奇霉素组IL-18、MMP-9蛋白表达低于同种异体气管移植组。IL-17、IL-18、IFN-蛋白表达γ同种异体移植物+他克莫司+阿奇霉素组气管移植物的MMP-8、MMP-9均低于同种异体移植物组(图)5）.

3.6。ELISA确定的血清细胞因子和不同组小鼠异位气管移植模型的MMP

血清IL-17蛋白表达( ），IL-18（ ），MMP-8（ ），和MMP-9 ( ）与异丙移植组相比，同种异体移植组显着增加。IL-18的血清蛋白表达（ ）和MMP-9 ( ）与同种异体移植组相比，同种异体移植+氮霉素组在同种异体+氮霉素组中显着降低。血清IL-17蛋白表达( ），IL-18（ ），和MMP-9 ( ）与同种异体移植物组相比，同种异体移植物+他克莫司组显著降低。血清IL-17蛋白表达( ），IL-18（ ），干扰素-γ（ ），和MMP-9 ( ）同种异体移植+他克莫司+阿奇霉素组较同种异体移植组明显降低(表1）.

4.讨论

OB的临床表现为闭塞性毛细支气管炎综合征(BOS)，是引起肺移植术后移植器官长期功能障碍和死亡的最主要原因。增强免疫抑制是减缓或逆转部分患者OB进展的有效治疗方法;然而，其他患者无效。探讨OB的分子机制有助于防治BOS [23］．IL-18是一种能刺激多种细胞类型发挥多效功能的细胞因子。地震诱发干扰素,γ在天然杀伤细胞和CD4 T辅助杆1淋巴细胞。此外，IL-18还调节TH2和TH17细胞反应，以及CD8细胞毒性细胞和中性粒细胞的活性，以宿主微环境依赖性方式。IL-18涉及多种疾病，例如过敏，肾病，代谢障碍，癌症和器官移植。IL-18可以是传染性和非侵入性疾病中免疫治疗或预防性干预的靶标[8，24，25］．在本研究中，揭示了IL-18在后期移植ob中的作用。

小鼠异位气管移植是本研究中使用的动物模型。小啮齿动物的异位气管同种异体移植物已被证明在临床中分享了许多特征，并且在诊所中的灭错支气管炎（OB）的发育，因此为OB的研究提供了合适的动物模型。该模型促进了对疾病发病机制的检查，并阐明了其发展中涉及的细胞和分子机制。该模型在小啮齿动物中提供了较低的技术要求的肺癌，并应导致更快地鉴定可能阻止诊所后持续性展开的新治疗方法[26- - - - - -28］．我们的实验结果表明，SiRNA-IL-18组的IL-18 mRNA和蛋白质的表达低于对照组的表达，SiRNA-IL-18组的腔缺失率明显低于那些对照组。

同时，我们也发现了IFN-的mRNA表达γ与对照组相比，siRNA-IL-18组气管移植物的EMMPRIN、MMP-8、MMP-9降低。研究表明，IL-18可通过IFN-诱导气道高反应性和肺纤维化γ和IL-13生产。IL-18鼻腔施用在记忆型T辅助杆1细胞上并诱导气道高反应性和炎症，其特征在于用中性粒细胞和嗜酸性粒细胞血糖浸润。此外，该管理诱导肺纤维化。用抗原（Ag）和IL-18刺激Th1细胞，然后分泌几种细胞因子，包括IFN-γ和支气管原性细胞因子IL-13。中和IL-13或IFN-γAg + IL-18分别抑制嗜酸性细胞浸润、肺纤维化和骨膜蛋白沉积或中性细胞浸润和气道高反应性[29］．另一项研究定义了由肺IL-18引起的炎症、实质、气道和血管改变的频谱。IL-18通过IFN-诱导1型、2型和17型细胞因子γ- 抑制巨噬细胞，淋巴细胞和嗜酸性粒细胞累积，同时刺激与细胞细胞毒性和IL-13和IL-17A相关的肺泡破坏和基因，诱导粘液元素，气道纤维化和血管改造[30.］．地震- /干扰素-γ轴可能在气道炎症和纤维化过程中发挥至关重要的作用。

IL-18对MMP-8和MMP-9表达的调控作用可通过细胞外基质金属蛋白酶诱导剂(EMMPRIN)介导。在人单核细胞中研究IL-18和EMMPRIN之间的交叉调节作用。IL-18在单核细胞中的表达水平与EMMPRIN的表达水平呈正相关。在体外，IL-18处理的单核细胞EMMPRIN表达增加;EMMPRIN处理后单核细胞IL-18分泌增加。RNAi小干扰RNA下调EMMPRIN表达可减少IL-18和MMP-9单核细胞的分泌[31］．MMP-9是OB发生过程中组织重塑的重要效应分子，IL-18启动外周血单核细胞释放MMP-9 [32]单核细胞中IL-18和EMMPRIN之间的交叉调节可能放大炎症级联反应，并导致单核细胞MMP-9和MMP-8血清水平升高，从而促进OB的发生和发展。

本研究考察他克莫司和阿奇霉素对ob相关分子的影响。他克莫司和阿奇霉素均能显著降低同种异体小鼠异位气管移植模型移植气管的闭塞率。他克莫司联合阿奇霉素的疗效优于单用他克莫司联合阿奇霉素。已知ob相关分子，IL-17, IFN-γMMP-8和MMP-9是他克莫司和阿奇霉素抗ob治疗的效应分子。IL-18在他克莫司和阿奇霉素治疗后表达降低，可能是一种新的OB靶分子。

本研究中，他克莫司1 mg/kg/d剂量显著降低小鼠异位气管移植模型的气管阻塞率。根据小鼠药代动力学研究，理想剂量为1 mg/kg/天的他克莫司腹腔内产生的血谷水平在人类治疗范围(5-12 ng/ml) [33］．在肺移植中预期，随机的国际试验评估了两种免疫抑制，他克莫司和环孢菌素的疗效和安全性，以防止博斯。结果显示的结果是发现Tacrolimus使用与BOS的显着降低的风险有关 与环孢菌素相比3年，尽管急性排斥率类似[34］．根据Cochrane一项共涉及413名成年肺移植受者的系统综述，他克莫司在BOS发生率方面似乎明显优于环孢素[35］．在棕色挪威供体气管的动物模型中检查了各种免疫抑制剂，他克莫司和西罗莫司对气道上皮的影响。他克莫司和西罗莫司均抑制血膜炎炎症浸润和腔缺失。Tacrolimus治疗比西罗莫司治疗更有效地保护腔上皮覆盖率[36]基于上述研究，他克莫司似乎是治疗OB最有效的免疫抑制剂。

阿奇霉素已成为肺移植后BOS治疗的护理标准。在本研究中，在小鼠异位气管移植模型中观察到氮霉素对气管闭塞的缓解作用。虽然小鼠模型中氮霉素的每千克体重的剂量为患者正常剂量的4倍，但根据以前的文献，它是我们小鼠异位气管移植模型的低剂量给药（15mg / kg /天）的氮霉素[37及阿奇霉素对气管阻塞的影响。阿奇霉素可降低BOS中IL-17和MMP-9的表达。MMP-9支气管肺泡灌洗水平在气道中性粒细胞和BOS中升高。IL-17在肺移植排斥反应中发挥作用[37］．一项研究旨在确定阿奇霉素对体外模型和哮喘患者气道上皮屏障的影响。原代人支气管上皮细胞(HBECs)在气液界面(ALI)生长，并使用铜绿假单胞菌脂多糖攻击。在不同阶段加入阿奇霉素，利用经上皮细胞电阻(TEER)和对fitc -葡聚糖的渗透性评估屏障的完整性。采用ELISA法检测MMP-9水平。阿奇霉素增强了体外正常上皮屏障形成过程中的屏障完整性(TEER/ fitc -葡聚糖)，增加了厚度，抑制了粘蛋白的产生和MMP-9的释放。为了提供研究结果的翻译，我们招募了10名中度-重度哮喘患者，每天服用250mg阿奇霉素，持续6周。阿奇霉素治疗前后的支气管活检未显示上皮屏障厚度增加或粘蛋白生成减少的证据。同样，支气管洗涤样本并没有显示MMP-9水平降低[38］．

总之，IL-18在OB的发生和发展中是一种新的参与者，其机制是IL-18发挥了IFN-的积极监管作用γ，MMP-8和MMP-9。IL-18也可以是ob治疗中他克莫司和氮霉素治疗的目标。对IL-18在预测OB发病率和治疗结果预测中的进一步临床研究;此外，这些药物和IL-18之间的剂量效应关系仍有待揭示。本研究将有助于在肺移植后精确预防和治疗OB。

数据可用性

没有数据支持本研究。

伦理批准

所有适用的国际、国家和/或机构指导方针都遵循了人类标本的护理和使用。

的利益冲突

提交人声明他们没有竞争利益。

作者的贡献

张晓青和玉平李构思和设计了这项研究。张晓青张，平舒，延飞张，延锋赵进行了实验和数据分析。魏章促成了对调查结果的解释。张晓青起草了稿件。所有作者均贡献了修订并读并批准了最终草案。平舒和魏张同样地贡献了这项工作。

致谢

该研究得到了上海市自然科学基金会（17 ZR1423300，致晓庆）支持;上海交通大学医学院的新冠状病毒传染性肺炎有关药物管理和合理利用的研究项目（JDYX20202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020202020）;和青年医疗人才 - 临床药剂师计划，上海“医疗人才崛起”青年发展计划（至张晓青）。

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