1。介绍
肺移植是唯一有效的治疗终末期肺部疾病患者。一年期的肺移植受者存活率显著改善了不到45%至近90%在过去的40年里,由于手术技术的进步,预防和治疗术后感染,免疫抑制疗法,和围手术期护理
1 ]。然而,肺移植了一个贫穷的长期预后与移植后平均存活时间限制在6.5年。慢性肺部同种异体移植物功能障碍(复合)是死亡的主要原因是在肺移植受者移植后第一年内。闭塞的毛细支气管炎(OB)共同的表型特点是小气道腔的狭窄归因于外部压缩的炎症和纤维化过程(
2 ]。闭塞性细支气管炎综合征(BOS), OB的临床表现,包括先进的细支气管阻塞,小气道功能障碍、呼吸道阻塞。肺移植患者的5年生存率BOS只有30 - 40%,也就是大约30%不到肺移植的患者没有BOS [
3 ]。
有三阶段OB发生和发展的过程:第一步是肺上皮细胞损伤引起的急性排斥反应,淋巴细胞性细支气管炎、巨细胞病毒感染、胃食管反流;然后,炎症级联触发,多种细胞因子和趋化因子是调节;重复性损伤后炎症反应、组织重构的细支气管发生导致纤维化和闭塞的气道腔(
4 - - - - - -
6 ]。
慢性排斥反应的主要发病机制是OB。慢性移植排斥肺移植患者,监管和效应细胞明显展示了不同通路的激活。理解复杂的T细胞和B细胞之间的串扰,在肺泡和外围的水平,是必要的,以提高这些细胞的生物学在肺移植后排斥反应。T细胞和监管的平衡,包括亚和新表型Bregs等可以提供洞察同种异体移植物排斥反应(
7 ]。同时,多种细胞因子参与了发病机理。促炎细胞因子interleukin-18(地震)加强自然免疫和后天免疫器官移植中发挥了重要作用。地震刺激淋巴细胞产生干扰素-
γ 和调节巨噬细胞的活动,从而增加促炎细胞因子包括il - 1的表达
β 、il - 6、亚兰、CXCL2, CCL2。发现的地震信号通路导致血管移植,ischemmia /再灌注急性肾损伤,肾脏和肝脏/心脏移植急性排斥反应。中和地震地震-结合蛋白的抑制剂能有效抑制injury-associated细胞因子il - 6等的生产,TNF -
α 干扰素-
γ CXCL10 (IFN -
γ 诱导蛋白10),CX3CL1 (fractalkine)和改善同种异体移植物功能。提出变更的地震水平作为预测持续的同种异体移植物的生物标志物的结果(
8 - - - - - -
10 ]。角色的地震- OB发生和发展仍不清楚。
细胞因子参与了肺上皮细胞的损伤机制在OB的发展。评估表明,细胞因子基因的遗传多态性与肺移植后对发展BOS。单核苷酸多态性(SNP)芯片的细胞因子基因可能是一个有前途的方法来预测BOS的风险,可以帮助临床医生建立个性化管理BOS的预防和治疗
11 ]。Interleukin-17 (IL-17)是一个OB-related分子经许多研究[
12 - - - - - -
14 ]。缺少IL-17镇压M1巨噬细胞极化和函数。巨噬细胞浸润被拒绝的主要原因。IL-17 - / -小鼠的病理损伤程度轻于WT接受者的小鼠异位气管移植模型(
12 ]。在另一项研究中,一个高度可再生的OB的临床前模型,移植的小histoincompatible肺C57BL / 10小鼠C57BL / 6小鼠,是使用。IL-17A mRNA转录和血清蛋白水平,增加细胞因子家族中的一员,只有在老鼠发达OB。中和IL-17可以防止OB (
13 ]。干扰素-
γ 慢性排斥反应密切相关。多态性在干扰素的位置+ 874 -
γ 基因显著增加的风险BOS发展后肺移植(
15 ]。干扰素-
γ 参与tissue-restricted自体抗原的免疫反应——(凹陷)诱导气道炎症和纤维化肺移植后
16 ,
17 ]。
基质金属蛋白酶(MMPs)参与组织重塑和提升OB的形成。在BOS MMP-8和MMP-9水平更高。同种异体移植到MMP-9 - /收件人没有出现闭塞的呼吸道疾病(外形尺寸)
18 - - - - - -
20. ]。至关重要的是确定的mRNA和蛋白表达基质金属蛋白酶OB探索小说的角色的参与者。
目前,没有令人满意的治疗用于OB。他克莫司是一种广泛使用的肺移植后免疫抑制药物。他克莫司剂量依赖性的方式抑制外形尺寸,和早期政府逮捕了外形尺寸进展,后期政府放缓外形尺寸进展(
21 ]。阿奇霉素是另一个替代药物OB。随机对照试验表明,阿奇霉素治疗改善患者FEV1 BOS和出现优于安慰剂
22 ]。的影响他克莫司和阿奇霉素BOS和OB-related分子是不清楚。
在这项研究中,地震作用的发生,发展,和药物治疗的OB探索利用RNA干扰,动物模型,病理评估。已知OB-related分子,如IL-17,干扰素-
γ 、MMP-8 MMP-9,纳入本研究。我们旨在提供OB的小说及其分子机制。
2。材料和方法
2.1。动物
雄性C57BL / 6和BALB / c小鼠饲养在特定无菌(SPF)条件从上海购买SLAC实验动物有限公司(上海,中国)。当时的实验中,这些老鼠重
20.
±
2
g。所有动物实验符合实验动物保健原则的指导方针(NIH出版25卷,28号1996年修订)和上海肺科医院动物保健和使用委员会的指导方针。
2.2。模型建立的小鼠异位气管移植
小鼠异位气管移植是公认的动物模型,模拟的病理生理学OB。在同基因移植物模型中,气管的捐赠者BALB / c小鼠移植BALC / c接受者,而捐助C57BL / 6小鼠气管移植到BALB / c接受者在同种异体移植模型。下的老鼠与注射氯胺酮麻醉(100毫克/公斤)在腹腔操作过程。整个气管,环状软骨下边缘的气管分叉,通过颈部正中切口被曝光。供者气管通过流程包括成就、收获与冷无菌生理盐水冲洗,保持在4°C。手术接受者的过程包括以下:一个小切口是在背肩胛上;皮下隧道是由钝分离;供者气管放置在隧道;切口缝合了中断7 Vicryl。
受体小鼠被分为5组根据捐赠者鼠标菌株和药物治疗,和每组包含12个老鼠。同基因移植物组:BALB / c捐助者的气管移植BALB / c接受者;同种异体移植物组:气管C57BL / 6捐助者被移植到BALB / c接受者;同种异体移植物+他克莫司组:气管C57BL / 6捐助者移植BALB / c收件人,和收件人收到他克莫司(1毫克/公斤/天)由胃内的政府一天两次;同种异体移植物+阿奇霉素组:气管C57BL / 6捐助者移植BALB / c收件人,和收件人收到阿奇霉素(15毫克/公斤/天)由胃内的政府每隔3天;同种异体移植物+他克莫司+阿奇霉素组:C57BL / 6捐赠气管移植BALB / c收件人,和收件人收到他克莫司(1毫克/公斤/天,一天两次)和阿奇霉素(15毫克/公斤/天,每隔3天),胃内的管理。治疗他克莫司和阿奇霉素执行从第一个手术后27天。所有组织都是解剖收集血清和ELISA检测外周血;移植从接受者的老鼠在移植后28天组织病理学和免疫印迹分析。
2.3。质粒构建和siRNA-IL-18转染
小核RNA)对小鼠的地震(siRNA-IL-18)合成了Sangon生物科技(上海)有限公司,有限公司和用于沉默的地震表达式。CCCTCTCCTGTAAGAACAA siRNA针对老鼠的地震序列。细胞转染试剂使用Lipofectamine siRNA-IL-18 2000(英杰公司)根据制造商的协议。
Lentivirus-mediated siRNA-IL-18向量(108微升/ 15
μ l)注入皮下隧道的同种异体移植物小鼠异位移植气管micropuncture装置在术后第1天,14和21。空白的慢病毒载体(108微升/ 15
μ 左)和磷酸缓冲溶液(PBS, 15
μ l)作为阴性对照组和空白对照组。每组进行了10个重复。
2.4。气管移植物闭塞率的评估
从切除气管移植受体小鼠,立即在4%福尔马林固定24小时在室温下,然后嵌入石蜡。石蜡包埋的气管移植组织切成4块
μ 米的部分。气管的结构和炎症浸润的变化观察用苏木精和伊红染色光学显微镜下(圆))。闭塞地区比横截面的气管导管闭塞率。组织学评价都是由两个独立观察员蒙蔽的方式。
2.5。信使rna表达的细胞因子和基质金属蛋白酶实时PCR检测到
总RNA分离小鼠气管上皮细胞和捐赠气管组织使用试剂盒试剂(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)根据制造商的协议。合成第一链cDNA从1
μ 使用RevertAid g总RNA为模板合成第一链cDNA工具包(MBI Fermentas维尔纽斯,立陶宛)。实时PCR的地震,干扰素-
γ EMMPRIN, MMP-8, MMP-9上执行一个应用生物系统公司™ViiA™实时PCR系统(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)根据制造商的指示。GAPDH作为内生控制。
2.6。蛋白表达的细胞因子和基质金属蛋白酶通过免疫印迹试验检测
免疫印迹进行评估地震-蛋白表达在小鼠气管上皮细胞和蛋白表达IL-17,地震,干扰素-
γ 、MMP-8 MMP-9气管移植的不同组的小鼠异位气管移植模型。蛋白质提取使用radioimmunoprecipitation化验(里帕)(罗氏公司、德国)。蛋白质浓度被皮尔斯BCA测量试验设备(热科学、美国)。蛋白质sds - page分离的electrophoretically转移到PDVF膜(美国Bio-Rad)。干扰素-
γ 抗体购自biorbyt(剑桥,剑桥郡,英国)。地震,主要抗体IL-17 MMP-8, MMP-9从Abcam购买(美国Cambridge, MA)。肌动蛋白作为加载控制。二次抗体DyLight 800山羊anti-rabbit免疫球蛋白(H + L)(美国KPL)。美国奥德赛红外成像系统(LI-COR生物科学)被用于定量西方的污点。
2.7。检测血清细胞因子和基质金属蛋白酶的浓度
血清细胞因子的浓度(IL-17、地震和干扰素-
γ )和基质金属蛋白酶(MMP-8、MMP-9 EMMPRIN)是检测到酶连锁免疫吸附测定(ELISA)。操作程序严格按照设备说明书进行测试(美国研发公司,明尼阿波利斯,美国)。吸光度(
一个
)值每个孔的测量在450 nm波长和零空白孔。在标准曲线,发现血液样本的内容从标准曲线。
2.8。统计分析
SPSS19.0统计软件(美国、IBM公司,纽约Armonk)和GraphPad棱镜8 (GraphPad软件、圣地亚哥、钙、美国)被用于数据分析和图表制作。所有测量数据了
意味着
±
扫描电镜
。执行统计分析使用一个单向方差分析Bonferroni-Holm校正和紧随其后
t
以及。一个
p
< 0.05被认为是具有统计学意义的价值。
3所示。结果
3.1。siRNA-IL-18对mRNA和蛋白表达的影响的地震-气管上皮细胞
气管上皮细胞的同种异体移植物治疗小鼠异位移植气管siRNA-IL-18(实验组),空白的向量(负对照组),磷酸缓冲溶液(PBS、空白对照组)。每组进行了10个重复。相对表达式的地震- siRNA-IL-18组,阴性对照组和空白对照组
0.32
±
0.04
,
1.10
±
0.03
,
1.07
±
0.03
,分别。地震的mRNA siRNA-IL-18组明显低于阴性对照组和空白对照组(
p
<
0.0001
)。地震的信使rna阴性对照组和空白对照组没有明显不同(
p
=
0.4721
)(图
1(一) )。蛋白质免疫印迹分析表明,地震的siRNA-IL-18组低于阴性对照组和空白对照组(图
1 (b) )。
图1
siRNA-IL-18对地震的影响气管上皮细胞的信使rna和蛋白质。(a) siRNA-IL-18对地震的影响气管上皮细胞和(b)的mRNA siRNA-IL-18对地震的影响气管上皮细胞的蛋白质。
(一)
![]()
(b)
![]()
3.2。siRNA-IL-18对利率的影响小鼠异位的气管阻塞气管移植模型
腔闭塞率的地震- siRNA-IL-18组,阴性对照组和空白对照组
33.30
±
10.74
%,
64.50
±
12.78
%,
67.30
±
19.22
分别为%(图
2 )。没有显著区别阴性对照组和空白对照组(
p
=
0.7297
)。腔闭塞的地震速度siRNA-IL-18组明显低于阴性对照组(
p
<
0.0001
)和空白对照组(
p
=
0.0002
)。
图2
siRNA-IL-18对供者气管闭塞的小鼠异位气管移植模型(hematoxylin-eosin染色)。(一)siRNA-IL-18集团(×40),(b) siRNA-IL-18集团(×400),(c)空向量组(×40),(d)空向量组(×400),(e)空白对照组(×40),和(f)空白对照组(×400)。
(一)
![]()
(b)
![]()
(c)
![]()
(d)
![]()
(e)
![]()
(f)
![]()
3.3。siRNA-IL-18对mRNA的表达干扰素-γ<斜体> < /斜体>,EMMPRIN MMP-8, MMP-9
相对干扰素-
γ siRNA-IL-18集团mRNA的表达阴性对照组和空白对照组
0.45
±
0.04
,
1.09
±
0.06
,
1.00
±
0.04
,分别。siRNA-IL-18集团相对EMMPRIN mRNA的表达阴性对照组和空白对照组
0.60
±
0.04
,
1.03
±
0.03
,
1.00
±
0.02
,分别。siRNA-IL-18集团相对MMP-8 mRNA的表达阴性对照组和空白对照组
0.36
±
0.01
,
0.98
±
0.04
,
1.00
±
0.02
,分别。siRNA-IL-18集团相对MMP-9 mRNA的表达阴性对照组和空白对照组
0.67
±
0.02
,
0.87
±
0.06
,
1.00
±
0.02
,分别。信使rna干扰素的表达
γ EMMPRIN MMP-8,和MMP-9 siRNA-IL-18组明显低于那些消极的和空白对照组(图
3 )。
图3
siRNA-IL-18对干扰素的mRNA表达的影响
γ EMMPRIN, MMP-8, MMP-9气管上皮细胞治疗siRNA-IL-18集团空向量(负控制)和PBS(空白控制)。(一)干扰素的表达差异
γ 信使rna在三个细胞组。(b)中EMMPRIN mRNA表达差异三个细胞组。(c) MMP-8 mRNA表达的差异三个细胞组。(d) MMP-9 mRNA表达的差异三个细胞组。
(一)
![]()
(b)
![]()
(c)
![]()
(d)
![]()
3.4。气管闭塞的速率不同组的小鼠异位气管移植模型
没有气管阻塞发生在同基因移植物组的移植。同种异体移植物组的气管闭塞的利率,同种异体移植物+他克莫司组,同种异体移植物+阿奇霉素组和同种异体移植物+他克莫司+阿奇霉素组
72.17
±
4.66
%,
40.33
±
3.00
%,
38.50
±
2.08
%,
23.33
±
3.24
分别为%。4组之间有显著差异(
p
<
0.001
)。他克莫司和阿奇霉素的闭塞率显著降低在同种异体移植小鼠异位移植气管气管移植模型(
p
=
0.0012
和0.0011,分别)。他克莫司和阿奇霉素的影响仅在组合优于他克莫司和阿奇霉素(
p
=
0.0239
(图和0.0002,分别)
4 )。
图4
气管移植物的病理组织学变化不同组的小鼠异位气管移植模型(hematoxylin-eosin染色,左边的放大图40中,右侧的放大图400)。(一)同基因移植物组;(b)同种异体移植物组;(c)同种异体移植物+阿奇霉素组;(d)同种异体移植物+他克莫司组;(e)同种异体移植物+他克莫司+阿奇霉素组。
(一)
![]()
(b)
![]()
(c)
![]()
(d)
![]()
(e)
![]()
3.5。蛋白表达的细胞因子和基质金属蛋白酶的气管移植不同组的小鼠异位气管移植模型由免疫印迹分析
蛋白质的表达IL-17,地震,干扰素-
γ 、MMP-8 MMP-9气管移植的同种异体移植物组高于同基因移植物组。蛋白质的表达IL-17,地震,干扰素-
γ 、MMP-8 MMP-9气管移植的同种异体移植物+他克莫司组低于同种异体移植物组。地震的蛋白表达和MMP-9气管移植的同种异体移植物+阿奇霉素是低于同种异体移植物组。蛋白质的表达IL-17,地震,干扰素-
γ 、MMP-8 MMP-9气管移植的同种异体移植物+他克莫司+阿奇霉素组低于同种异体移植物组(图
5 )。
图5
IL-17的蛋白表达,地震,干扰素-
γ 、MMP-8 MMP-9气管移植的不同组的小鼠异位气管移植模型由免疫印迹分析。(一)同基因移植物组;(b)同种异体移植物组;(c)同种异体移植物+他克莫司组;(d)同种异体移植物+阿奇霉素组;(e)同种异体移植物+他克莫司+阿奇霉素组。
![]()
3.6。血清细胞因子和基质金属蛋白酶的不同组的小鼠异位气管移植模型由ELISA
血清蛋白的表达IL-17 (
p
=
0.0043
)、地震(
p
=
0.0051
),MMP-8 (
p
=
0.0464
)和MMP-9 (
p
=
0.0262
)在同种异体移植物组相比显著增加同基因移植物组。血清蛋白的表达的地震(
p
=
0.0351
)和MMP-9 (
p
=
0.0482
显著降低同种异体移植物+阿奇霉素组相比,同种异体移植物组。血清蛋白的表达IL-17 (
p
=
0.0141
)、地震(
p
=
0.0073
)和MMP-9 (
p
=
0.0404
显著降低同种异体移植物+他克莫司组相比,同种异体移植组。血清蛋白的表达IL-17 (
p
=
0.0017
)、地震(
p
=
0.0036
),干扰素-
γ (
p
=
0.0102
)和MMP-9 (
p
=
0.0194
显著降低同种异体移植物+他克莫司+阿奇霉素组相比,同种异体移植物组(表
1 )。
表1
血清细胞因子和基质金属蛋白酶的不同组的小鼠异位气管移植模型。
同基因移植物组(
n
=
12
)
同种异体移植物组(
n
=
12
)
同种异体移植物+阿奇霉素组(
n
=
12
)
同种异体移植物+他克莫司组(
n
=
12
)
同种异体移植物+他克莫司+阿奇霉素组(
n
=
12
)
p
一个
p
b
p
c
p
d
IL-17 (
μ g / L)
31.92
±
1.16
37.77
±
1.38
34.34
±
0.99
32.80
±
0.96
30.81
±
0.96
0.0043
0.0531
0.0141
0.0017
地震(
μ g / L)
95.66
±
3.21
115.3
±
4.12
103.4
±
2.43
98.42
±
2.79
96.77
±
2.75
0.0051
0.0351
0.0073
0.0036
IFN-r (ng / L)
68.04
±
2.99
75.51
±
2.72
70.03
±
2.58
69.07
±
2.60
65.73
±
2.69
0.0606
0.1124
0.0783
0.0102
MMP-8 (
μ g / L)
170.1
±
8.89
196.3
±
4.39
181.0
±
7.93
171.6
±
8.98
180.0
±
7.48
0.0464
0.0999
0.0567
0.0690
MMP-9 (
μ g / L)
44.28
±
3.18
59.42
±
2.58
51.71
±
2.38
51.45
±
2.24
50.81
±
2.42
0.0262
0.0482
0.0404
0.0194
p
一个 :统计同基因移植物组和同种异体移植物组之间的差异,
p
b :统计同种异体移植物组和同种异体移植物+阿奇霉素组之间的差异,
p
c :统计差异同种异体移植物组和同种异体移植物+他克莫司组、和
p
d :统计差异同种异体移植物组和同种异体移植物+他克莫司+阿奇霉素组。
4所示。讨论
闭塞性细支气管炎综合征(BOS), OB的临床表现,代表长期的同种异体移植物功能障碍的最重要原因,肺移植后死亡率。增强免疫抑制是一种有效的治疗减缓或逆转的恶化OB某一部分的患者;然而,其他患者无效。探索OB的分子机制有利于预防和治疗BOS [
23 ]。地震是一种细胞因子可以刺激多种细胞类型执行多效性的功能。地震诱发干扰素,
γ 自然杀伤细胞和CD4 T辅助淋巴细胞。另外,地震还调制Th2和Th17细胞反应,以及CD8细胞毒性细胞和中性粒细胞的活性,在许多microenvironment-dependent方式。地震是涉及不同的疾病,如过敏,肾脏疾病,代谢性疾病,癌症,器官移植。地震可能是目标免疫治疗或预防性干预传染性和非传染性的疾病
8 ,
24 ,
25 ]。在目前的研究中,角色的地震- postlung移植OB透露。
小鼠异位气管移植是在这项研究中使用的动物模型。异位的气管移植在小型啮齿动物已经被证明分享许多特点的发展闭塞的毛细支气管炎(OB)在诊所,因此提供了一个合适的动物模型研究OB。该模型促进了疾病的发病机理的考试说明的细胞和分子机制参与其发展。模型提供了一个更少的技术要求选择整个肺移植在小型啮齿动物,导致更快的识别可能预防的新疗法的发展posttransplantation OB在诊所(
26 - - - - - -
28 ]。我们的实验结果显示,地震mRNA的表达和蛋白质的siRNA-IL-18组低于对照组,和鲁米那siRNA-IL-18集团的闭塞率明显低于对照组。
与此同时,我们还发现mRNA的表达干扰素-
γ EMMPRIN MMP-8,减少气管移植和MMP-9 siRNA-IL-18组与对照组相比。一项研究表明,地震诱发气道高反应性和肺纤维化干扰素-
γ 和IL-13生产。地震-活性表现在记忆类型1 T辅助细胞和诱导气道高反应性和炎症,由支气管旁浸润为特征的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。同时,这届政府诱导肺纤维化。Th1细胞与抗原刺激(Ag)和地震-然后分泌一些细胞因子,包括干扰素-
γ 和支气管细胞因子IL-13。中和IL-13或干扰素-
γ 在Ag) +地震-挑战抑制嗜酸性渗透的结合,肺纤维化和periostin沉积或中性粒细胞浸润和气道高反应性,分别为(
29日 ]。另一项研究炎症的谱定义,实质、气管和血管病变所引起的肺的地震。地震引发1型、2型和干扰素- 17型细胞因子
γ 抑制巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞聚集而刺激破坏肺泡和基因与细胞的细胞毒性和IL-13和IL-17A诱导粘液化生,气道纤维化,血管重建(
30. ]。地震- /干扰素-
γ 轴可能起到至关重要的作用在气道炎症和纤维化的过程。
调节MMP-8地震对表达的影响和MMP-9可能是由细胞外基质金属蛋白酶诱导物(EMMPRIN)。地震和EMMPRIN cross-regulatory互动调查人类单核细胞。表达水平的地震与EMMPRIN在单核细胞的表达水平呈正相关。在试管中EMMPRIN表达的增加单核细胞处理的地震;地震-增加单核细胞的分泌EMMPRIN对待。RNAi EMMPRIN表达的差别,对这些小干扰RNA减少单核细胞分泌的地震和MMP-9 [
31日 ]。MMP-9是一个重要的效应分子在组织重构的发生过程OB。地震开始释放MMP-9外周血单核细胞(
32 ]。Cross-regulation地震和EMMPRIN在单核细胞可能放大炎症级联,负责增加单核细胞的MMP-9和MMP-8血清水平,导致OB发生和发展。
在这项研究中,影响他克莫司和阿奇霉素OB-related分子了。他克莫司和阿奇霉素的闭塞率显著降低在同种异体移植小鼠异位移植气管气管移植模型。他克莫司和阿奇霉素的综合效应优于他克莫司和阿奇霉素。已知OB-related分子,IL-17,干扰素-
γ 、MMP-8 MMP-9,被证明是他克莫司和阿奇霉素的效应分子anti-OB疗法。地震-他克莫司和阿奇霉素治疗后表达降低,可能是一个小说OB的目标分子。
在这项研究中,他克莫司在1毫克/公斤/天剂量显著降低小鼠异位的气管阻塞气管移植模型。根据鼠科动物药代动力学研究中,理想的他克莫司剂量的1毫克/公斤/天腹腔血槽水平产生在人类治疗范围(5 - ng / ml) (
33 ]。前瞻性,随机国际试验在肺移植的疗效和安全性评估两个免疫抑制,他克莫司和环孢霉素,防止BOS。结果显示,他克莫司的使用被发现是BOS的风险显著降低
年级
≥
1
在3年与环孢霉素相比,尽管类似急性排斥反应率(
34 ]。根据参与Cochrane系统回顾413成人肺移植受者,似乎他克莫司关于BOS的发病率明显优于环孢菌素(
35 ]。各种免疫抑制剂的影响,他克莫司和西罗莫司,在气道上皮细胞在动物模型研究布朗挪威捐赠气管被heterotopically的大网膜移植到刘易斯。他克莫司和西罗莫司抑制peritracheal炎症浸润和腔的消亡。他克莫司治疗更有效保护腔的上皮覆盖比西罗莫司治疗(
36 ]。基于上述研究,最有效的免疫抑制剂他克莫司似乎OB治疗。
阿奇霉素已成为标准治疗在治疗肺移植后BOS。阿奇霉素的缓解效应在小鼠异位观察气管阻塞气管移植模型在目前的研究。尽管阿奇霉素的剂量每公斤体重在小鼠模型4次正常剂量用于患者,这是一个低剂量管理(15毫克/公斤/天)阿奇霉素小鼠异位气管移植模型根据先前文献[
37 )和阿奇霉素对气管阻塞的影响。IL-17的表达和MMP-9 BOS阿奇霉素可能减弱。MMP-9支气管肺泡灌洗气道嗜中性和BOS水平增加。IL-17扮演了一个角色在肺同种异体移植物排斥反应(
37 ]。一项研究是确定阿奇霉素在气道上皮屏障的作用在体外模型和哮喘患者。主要人类支气管上皮细胞(HBECs)生长在空气液体界面(ALI)和利用铜绿假单胞菌脂多糖的挑战。阿奇霉素在不同阶段添加和屏障完整性评估使用transepithelial FITC-dextran电阻(te)和渗透率。用ELISA MMP-9水平测定。阿奇霉素增强屏障完整性(te / FITC-dextran),厚度增加,抑制粘蛋白生产和MMP-9释放在正常上皮屏障体外的形成。提供翻译的结果,10 moderate-severe哮喘患者招募和接收250毫克阿奇霉素为6周一天一次。支气管活检进行预处理和postazithromycin治疗没有表明上皮屏障厚度增加或减少粘蛋白的生产。同样,支气管冲洗样品没有显示MMP-9水平降低(
38 ]。
总之,地震是一个新颖的参与OB的发生和发展,及其机制是地震-干扰素的积极的监管作用
γ 、MMP-8 MMP-9。地震也可能是目标对他克莫司和阿奇霉素治疗产科医师治疗。进一步临床研究地震的作用应该OB发病率和治疗结果的预测;另外,这些药物剂量效应关系和地震还有待揭示。本研究将有助于精确OB肺移植术后的预防和治疗。