GDF-15在预测心脏手术后延长重症监护时间中的预后价值:一项初步研究

摘要

介绍．心脏手术后重症监护病房住院时间和预后的预测目前是基于临床参数。新的生物标志物可以用来改进预测模型。材料和方法．我们在心脏手术患者的术前血液样本中进行了细胞因子的定性筛选，以确定高表达的生物标志物。在鉴定了一种高表达的生物标志物生长分化因子15 (GDF-15)后，进行了定量ELISA。比较术前GDF-15水平，包括重症监护住院时间、体外循环时间、器官功能障碍指标。结果．术前，GDF-15与其他几个低表达的生物标志物一起高表达。定性分析后，我们可以显示，术前GDF-15水平升高与ICU停留超过48 h呈正相关(中位数为713 vs 1041 pg/ml， ）.它也与延长机械通气和严重脓毒症发生率有关，但与透析率或体外循环时间无关。在单因素回归分析中，GDF-15水平升高预示ICU住院时间延长(OR 1.01, 95%置信区间1-1.02,and ）.ROC曲线显示，GDF-15可预测延长ICU住院时间( ，95%置信区间0.71-0.99 ）.结论．GDF-15显示出潜在的心脏手术后重症监护时间延长的预测指标，这可能对风险分层模型有价值。

1.介绍

外科和医疗技术的进步以及重症监护治疗的创新降低了心脏手术期间和术后的死亡率[1]．相反，发病率增加了，主要是由于老年人和更脆弱的患者越来越多地使用心脏手术，原有疾病的数量越来越多，导致更复杂的重症监护治疗[2]．心脏手术后长期呆在重症监护病房(ICU)是一种严重的疾病负担。高达26%的患者在心脏手术后会在ICU呆3天以上，这反过来与器官功能障碍、机械通气时间延长和预后受损有关[3.]．

为了克服这些情况，延长ICU住院时间的预测模型是有帮助的，应该实施，以有效利用ICU资源[4]．然而，尽管进一步纳入了患者和疾病特征，目前的风险分层模型的预测能力并没有提高[5]．一种改进这些模型的新方法可能是将生物标志物纳入干预前风险分层。现有和新兴的生物标志物，如CRP和GDF-15的使用，已显示出作为心肌梗死和心力衰竭预后预测的重要前景[6，7]．此外，生物标志物的测量是一个可靠的变量，不容易受到不准确的病史或临床判断的影响。虽然一些生物标志物已被研究用作心脏手术患者死亡率和发病率的预测因子，但没有研究考虑它们在预测ICU住院时间方面的价值[8，9]．它们可以作为一种额外的工具，为这组脆弱患者的术前优化和术后结果的准确预测提供信息。生物标志物，特别是细胞因子，可以用来显示潜在的生理和病理生理过程。例如，生物标志物已经在肾脏学中广泛用于预测肾衰竭[10]．

本研究的主要目的是探讨心脏手术患者术前血液样本中新型细胞因子对延长ICU住院时间(PICULOS)的预测作用。随后，我们进一步分析了高表达的细胞因子及其与PICULOS的关系。次要目标包括确定高表达细胞因子在预测严重脓毒症、机械通气时间、肾脏替代治疗、谵妄和死亡率方面的有效性。

2.材料和方法

2．1．研究设计和患者选择

这项前瞻性观察研究使用了从心脏手术患者收集的血液样本的现有生物银行(亚琛工业大学亚琛医院伦理委员会，亚琛，德国亚琛工业大学，参考编号EK 151/09)。主要录取标准是2017年1月至2017年7月在亚琛大学医院进行体外循环时进行的心脏手术，包括冠状动脉旁路移植术(CABG)、主动脉瓣或CABG/主动脉瓣联合手术(AVR)。排除标准为其他类型的心脏手术、不完整的医疗记录和丢失的血液样本。所有患者均提供书面知情同意书，并在分析前删除其身份信息。术前1天、入院后直接采血、术后24和48小时采血。血浆标本4℃离心10分钟后-80℃冷冻。

我们将延长重症监护住院时间(PICULOS)定义为大于48小时的时间段，因为其他心脏外科研究表明48小时内即可恢复，此后出现并发症[11]．从电子患者数据记录系统(medico//s, Siemens, Germany)和患者数据管理系统(IntelliSpace Critical Care and Anesthesia, ICCA Rev. F.01.01.001, Philips Electronics, Netherlands)检索患者特征和临床参数。使用了《第三次脓毒症和脓毒症休克国际共识定义》中对严重脓毒症的定义[12]．术后谵妄由CAM-ICU定义[13]．根据KDIGO指南，急性肾衰竭定义为3期肾损伤[14]．EuroSCORE II是使用在线工具计算的[15]．我们随机选取4例ICU住院时间正常的患者作为对照组(non-PICULOS)，即住院时间小于48小时的患者，以及4例ICU住院时间大于48小时的患者作为对照组(non-PICULOS)。

2．2.细胞因子筛选

一种包含105种细胞因子的细胞因子和趋化因子检测阵列(Proteome Profiler™Human XL cytokine array Kit, R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)被用于筛选4份随机选择的PICULOS患者术前血液样本。随机选择4名非piculos患者进行配对。血浆样本没有汇集。稀释和过夜孵育后冲洗检测膜，加入检测抗体。应用链霉素- hrp和化学发光检测试剂，捕获产生的信号。使用ImageQuant TL软件(8.1版，GE Healthcare)测量平均光斑密度。这些值根据测试套件说明书中描述的校准测量进行归一化。在此测量之后，我们将组内每个细胞因子的平均斑点密度取平均值，以便在PICULOS和非PICULOS血液样本之间进行比较。

２．３．GDF-15的测量和进一步定量分析的患者选择

在确定GDF-15是组间差异最大的一种细胞因子后，我们进行了定量测量。进一步的病人选择( ）将我们的排除标准扩大到肾小球滤过率(GFR)低于50 ml/min或有任何炎症迹象的患者，因为这两种情况也会导致GDF-15升高[16，17]．每组随机选取12例，共24例。按照制造商的协议，将储存的血浆解冻并使用市售酶联免疫吸附试验(Duoset®ELISA开发系统，人GDF-15，目录编号DY957, R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)进行分析。由于GDF-15的预期水平和检测试剂盒的敏感性，样品按照制造商的说明书稀释至1:50。

２.４.统计分析

离散变量以绝对值和百分比表示。由于大多数参数的偏态分布和便于比较，连续变量被表示为中位数和四分位范围(IQR)。两组间的差异采用曼-惠特尼法进行评估检验和卡方检验。

采用受试者-操作者特征(Receiver-operator characteristic, ROC)曲线分析，评估PICULOS中GDF-15的临界值(即敏感度和特异度之和最大的值)。曲线下面积(AUC)也得到了。

通过单因素logistic分析评估GDF-15预测PICULOS的预后价值。概率值<0.05被认为是显著的。采用GraphPad Prism 7 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA)和SPSS 25 (SPSS, Chicago, IL, USA)进行统计学分析。

3.结果

３．１．细胞因子筛选

在248例样本存储在生物样本库的心脏手术患者中，有129例因手术程序不同于CABG或AVR或样本可用性有限而被排除在外。共纳入细胞因子筛查119例(图)1）.在筛查的患者中，42例患者在ICU监护时间少于48小时，代表非PICULOS组，77例患者在ICU监护时间超过48小时(PICULOS组)。在PICULOS组中随机抽取4份术前样本，在非PICULOS组中随机抽取4份对照样本，使用Human XL cytokine Array Kit进行细胞因子筛选。

我们发现在PICULOS患者心脏手术后，GDF-15是一种新的细胞因子，其术前表达较高。如图所示2在PICULOS组中，平均GDF-15的表达是非PICULOS患者的两倍多。其他细胞因子在PICULOS组中也有较高的表达，尤其是几丁质酶-3-like-1、IGFPB-2、IL-18 Bpa和TIM-3，但明显低于GDF-15。有趣的是，蛇蛋白- e1和维生素D BP的表达降低。其他98种细胞因子的表达水平相似或无法检测到。图中显示了PICULOS和非PICULOS细胞因子阵列及其后续分析的例子3.．

３.２．GDF-15测量

3.2.1之上。病人的特点

为了进一步量化术前GDF-15水平，我们分析了12例PICULOS患者和12例非PICULOS患者的GDF-15血清水平。非PICULOS组的中位年龄为67岁，PICULOS组的中位年龄为79岁，差异有统计学意义( ）.此外，PICULOS组的EuroSCORE II显著升高，为3.85%，而非PICULOS组为1.34% ( ）.所有其他术前基线特征组间无差异，见表1．

术后，患者在ICU住院期间的特点有许多显著差异，见表2．所有PICULOS组患者的SAPS II、Apache II和SOFA风险分层评分均显著高于PICULOS组。此外，机械通气持续时间更长(8小时vs. 200小时， ）抗利尿激素使用时间(12小时vs. 200小时， ）.严重脓毒症在PICULOS组更常见，因为需要透析和谵妄。有趣的是，与对照组相比，体外循环时间并不影响ICU住院时间。

3.2.2。GDF-15和结果

与非PICULOS患者相比，PICULOS患者术前血样中GDF-15浓度升高，PICULOS组中GDF-15浓度显著升高(中位数为713 vs 1041 pg/ml， ，数字4）.

最常见的手术是冠状动脉旁路移植术。另外，9例患者接受了冠状动脉搭桥和主动脉瓣置换术的联合手术。非PICULOS患者体外循环的中位时间为106分钟，PICULOS患者为125分钟。术前升高的GDF-15水平与体外循环持续时间延长无关(图)5）.

术前GDF-15水平升高的患者接受机械通气的时间更长。至于进一步的临床结果，如图所示，GDF-15水平升高的患者需要更长时间的升压治疗，更频繁地发生严重脓毒症6．急性肾衰竭患者的肾脏替代治疗率并不因GDF-15水平升高而增加。最后，谵妄率与GDF-15水平升高显著相关(中位数为718 vs . 1491 pg/ml， ）.

３．３．GDF-15预测

如方法所述，我们对GDF-15进行了logistic回归分析，以预测ICU住院时间和其他值。单变量分析显示GDF-15水平(优势比1.01,95%置信区间1-1.02，和 ）可以预测延长ICU住院时间此外，年龄、EuroSCORE II、SAPS II和SOFA评分也是延长ICU住院时间的预后因素。然而，当进行多变量分析时，没有发现进一步的预测价值(表3.）.

在我们的人群中，术前升高的GDF-15水平在预测PICULOS方面明显优于EuroSCORE II。GDF-15和PICULOS的ROC曲线分析显示，AUC为0.86(95%置信区间0.71-0.99， ）临界值>905.8 pg/ml(敏感性83.33%，特异性83.33%)。EuroSCORE II和PICULOS的分析显示AUC为0.81(95%置信区间0.65-0.99， ）截断值为2.82%的死亡率(敏感性75%，特异性75%)。

4.讨论

我们的研究旨在研究潜在的新型细胞因子预测心脏手术后延长ICU住院时间。我们可以证明，在ICU住院时间超过48小时的患者与住院时间少于48小时的患者细胞因子表达是不同的。特别是在定量和定性分析后，与非PICULOS患者相比，PICULOS患者术前GDF-15表达显著升高。此外，PICULOS组的严重脓毒症发生率、血管加压素支持和MV时间显著增加。此外，在单因素logistic回归分析中，GDF-15水平升高可预测ICU住院时间延长。不断增加的心脏手术可得性被不断增加的既往疾病和病人的虚弱所抵消。此外，大多数医院ICU资源匮乏。为了解决这一难题，需要更好的预测模型来进行充分的风险分层，特别是在心脏手术患者中。然而，传统的术前风险分层模型，如EuroSCORE II，不包括任何生物标志物。其他结构上的弱点是由于编码不匹配或风险因素定义引起的观察者之间的可变性[18]以及对临床验证方法的关注[19]．生物标志物作为生物应激的指标，如炎症，可以用来预测临床结果。它们可以用来预测器官功能障碍、衰弱和生物老化。因此，在风险分层模型中纳入一个或多个生物标志物可以提高准确性和易用性。

一般来说，在心脏外科手术中，使用生物标志物进行风险分层的评估较少。Brown等人之前的研究[20.结果表明，纳入4个额外的生物标志物(心肌肌钙蛋白T、NT-ProBNP和CRP)并不能提高风险分层模型的预测能力。另一项研究表明脑利钠化合物(BNP)可用于预测心脏手术后的术后死亡率[21]．Polineni等人的一篇论文指出，术前ST2、Galectin-3和NT-ProBNP水平升高可预测住院死亡率[8]．我们的研究包括细胞因子筛选过程中的CRP和ST2。CRP在我们所有的患者中均高表达，可能是由于细胞因子阵列谱仪的高敏感性以及大量的病理和非病理高表达的有机原因。另一种细胞因子ST2在PICULOS组中仅略微升高，因此不值得进一步量化。总之，存在着广泛的生物标记物，这些生物标记物已经针对不同的临床问题进行了评估。然而，在心脏手术后延长ICU时间方面，没有特定的生物标记。

重症监护病房提供高水平的复杂和昂贵的护理，特别是在心脏手术后。许多因素与术后ICU住院时间延长有关。随后，急性生理和慢性健康评估(APACHE)评分系统被修订为最新版本的APACHE IV。APACHE IV使用129个变量，但没有单一的生物标志物来预测死亡率和估计住院时间[22]．此外，APACHE IV用于评估心脏手术患者。其他ICU预测模型，如SAPS2 [23]及SOFA [24]仅用于预测ICU死亡率，因此在预测ICU住院时间方面用处不大。这两种模型分别在入住ICU后24 ~ 48小时内计算。使用6 - 48小时作为“正常”ICU住院时间的风险分层模型分析[25]．本研究还显示，由于缺乏验证和基准不足，各种重症监护风险分层模型(APACHE、SOFA、SAPS)的准确性较差，预测能力较差。

我们的研究表明，术前升高的GDF-15水平与心脏手术后延长ICU住院时间有关。GDF-15在医学实践中被广泛分析为心功能障碍的标志[26]．在冠状动脉疾病患者中，与健康对照组相比，GDF-15血清水平显著升高[27]．它有望作为st段抬高急性心肌梗死后的生物标志物，预测短期和长期结果[6]．Kuster等人最近的另一项研究表明，GDF-15在预测稳定性心衰中期事件方面是有用的[7]．Heringlake等人之前的一项研究表明，术前GDF-15水平升高是心脏搭桥手术后预后的独立预测因素[9]．他们表明，在风险分层模型(EuroSCORE II)中，包括术前升高超过1.8 ng/ml的GDF-15水平，提高了预测价值，特别是与NT-ProBNP相比，NT-ProBNP未导致重分类。Guenancia等人和Heringlake等人的进一步研究表明，术前升高的ggf -15水平与冠状动脉搭桥术后急性肾损伤相关[28，29]．具体来说，两项研究都显示延长ICU住院时间是次要结果。这些发现与我们的结果一致，并强调了GDF-15在心脏手术患者/风险分层中的有效性。我们可以发现，无论体外循环时间长短，GDF-15水平均有类似的升高。这说明心脏手术的实际复杂性对术前GDF-15水平没有影响。

患者预后与GDF-15水平升高的关联并不仅限于心脏手术和ICU设置。GDF-15又称MIC-1，是一种应激诱导的细胞因子，属于转化生长因子-超家族β(TGF -β) ［30.]．它在所有生理条件下都弱表达[31]．GDF-15的正常范围有报道为150-1150 pg/ml [32]和733-999 pg/ml [33]．肾衰竭患者体内GDF-15水平升高[16]和各种癌症，如结肠癌[34)、前列腺癌(35，或黑素瘤[36]．

有趣的是，我们可以证明，GDF-15在ICU住院时间方面存在显著差异，较高的GDF-15水平预示着更多的ICU天数。这也与机械通气持续时间显著延长呈正相关。此外，在术前GDF-15水平升高的患者中，严重脓毒症的发生率和血管加压素的使用显著升高。据我们所知，这是第一个表明这种联系的研究。然而，我们不能证明透析率增加，这是发人深省的，因为GDF-15是预测肾衰竭的生物标志物[37]．研究表明，术前GDF-15是术前心脏手术患者肾功能障碍和肌肉萎缩的一个生物标志物，这反过来会导致延长ICU住院时间[38]．

术前升高的GDF-15水平可能表明细胞对晚期炎症已有反应[17]．在小鼠模型中，发现心肌分泌的GDF-15具有保护和抗肥厚作用[39]．此外，心肌梗死后，GDF-15诱导通过限制多形核白细胞(PMN)的募集而允许梗死愈合。机制上，GDF-15的抗炎作用是由干扰趋化因子信号引起的[40]．

通过单因素分析，我们证明了GDF-15水平是延长ICU住院时间的预测指标。我们还表明，ICU入院时的EuroSCORE II、SOFA和SAPS2评分和年龄可预测ICU住院时间的延长。GDF-15升高与年龄增长有关[41，42]．我们可以在观察中证实这一发现。当我们进行多变量分析时，我们无法证明进一步的预测价值，可能是由于样本量小。Wiklund等人指出，一般来说，GDF-15是全因死亡率的标志[43]．它与年龄和许多病理生理过程有关，使它成为人类生物学年龄和压力的一个相当不明确的标记。

5.限制

我们的研究有局限性，需要加以解决。我们的患者中GDF-15水平的升高也可能是由其他合并症引起的，尽管进行了选择。炎症、肾功能、心血管疾病和恶性肿瘤对GDF-15表达的影响尚不清楚。两组之间的年龄也有差异，这是一个混淆因素，特别是考虑到GDF-15随年龄增长。这种影响在多变量分析后显示为缺乏预测能力。一般而言，单因素logistic回归预测能力低，多元回归预测能力不足是本研究的不足之处。其原因是样本量有限。进一步的限制是前瞻性观察性研究的特点，但需要对数据进行回顾性分析。在单一中心进行，没有随机化。同时，我们也没有探讨患者的长期预后。 Finally, the data might not directly be transferable to other patient groups. However, we particularly focused on cardiac surgery, as this group is known to have a most pronounced perioperative risk.

6.结论

我们对新的细胞因子进行了广泛的探索性分析。这使我们能够排除没有预测价值的细胞因子，但也识别出有希望作为新型生物标志物的细胞因子。我们对GDF-15在延长ICU住院时间方面进行了定性和定量评估，并证实了其在心脏手术患者中的预测价值。我们的研究首次证明了术前GDF-15水平升高与延长ICU住院时间之间的关系。未来的研究可能包括进一步的、前瞻性的验证GDF-15作为延长ICU住院时间的预测指标，这一预测指标适用于特定人群，如心脏手术患者和普通人群。评估其他临床预测指标和生物标志物，如BNP和GDF-15，将是一个有用的进一步研究。GDF-15对于阳性和阴性预测值的临床效用需要确定预定的住院时间。此外，可以通过风险分层模型进一步探索其他细胞因子的升高或降低。最后，应以随机、前瞻性临床试验的形式进行评估，进一步评估GDF-15作为预测性生物标志物的价值。

数据可用性

本研究中使用和分析的数据集均可根据要求从通讯作者处获得。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

HB, JB, DO, CS和AOL参与了研究的概念和设计。HB和EZ收集数据并进行统计分析。RZ获得了伦理许可并管理了生物库。HB写的稿件，JB和TP修改所有作者都同意出版。作者阅读并批准了最终的手稿。

致谢

非常感谢Nadine Frank在细胞因子初步筛选中的协助。

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