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研究文章|开放获取
胡锦涛Wei-na Han-xi叮,徐黔Xue-ying张大同,Yuan-zhe金, ”长非编码RNA段H19多态性之间的关系和冠状动脉疾病的风险在中国人口:病例对照研究”,疾病标记, 卷。2020年, 文章的ID9839612, 11 页面, 2020年。 https://doi.org/10.1155/2020/9839612
长非编码RNA段H19多态性之间的关系和冠状动脉疾病的风险在中国人口:病例对照研究
Wei-na胡,1 Han-xi叮,2 钱徐,2 Xue-ying张,1 杨大同,3 和 Yuan-zhe金
1
1心脏病学、中国医科大学第四附属医院,沈阳,辽宁,110034年中国
2肿瘤病因和筛选癌症研究所和普通外科,中国医科大学第一附属医院重点实验室的癌症病因和预防(中国医科大学),辽宁省级教育部门,沈阳,辽宁,110001年中国
3中国医科大学,中国
文摘
背景/目的。冠状动脉疾病(CAD)是一个主要的健康问题,具有较高的发病率和死亡率在世界各地。近年来,长非编码RNA段H19报道影响血管细胞的增殖和凋亡,而直接或间接导致动脉粥样硬化。我们进行了病例对照研究,探索段H19基因多态性之间的关系(rs2735971, rs2839698, rs3024270)和CAD的风险。方法。我们收集了辽宁省的732个样本,中国,和三个多态性在长非编码RNA段H19基因分型使用KASP平台。结果。我们的数据表明,段H19 rs2735971 rs3024270变体基因型和风险降低的CAD (rs2735971, , , ;rs3024270, , , )。没有发现重大的风险与CAD段H19 rs2839698多态性( )。在单体型分析中,段H19的多态性rs2735971-rs2839698-rs3024270 A-C-C单体型CAD的风险减少了0.61倍( , , )。此外,我们发现rs2839698与吸烟( ),根据多因素降维分析,三因子模型包括段H19 rs2839698-smoking-drinking是最好的模型CAD(测试平衡的风险 )。结论。我们的研究表明,一些段H19基因型rs2735971 rs3024270多态性,以及rs2735971-rs2839698-rs3024270 A-C-C单体型,与CAD的风险有关中国人口,这些基因型有潜力成为CAD预测风险的生物标志物。我们还发现rs2735971-rs2839698-rs3024270 A-C-C CAD的风险显著降低。rs3024270的隐性遗传模型可以预测冠心病的严重程度。
1。介绍
冠状动脉疾病(CAD)是一个主要的健康问题,与世界各地的高发病率和死亡率(1]。心血管疾病的报告于2017年在中国(2]表明CAD仍在上升。此外,1100万中国人民有CAD, 340万年将在未来20年死于该病。
CAD是一种多因素疾病与修改和nonmodifiable风险因素。遗传因素占50%的易感性CAD根据全基因组关联研究(GWAS),建立了遗传因素在CAD的重要作用[3- - - - - -5]。
长非编码RNA (lncRNAs)是重要的非编码RNA的家人,已经成为一个热门话题在生命科学领域的研究近年来6- - - - - -9]。研究在过去的几年里已经发现多个lncRNAs,即MIAT, ANRIL, lincRNA-p21, AC100865.1, OTTHUMT00000387022, NONHSAT112178, Novlnc6, MALAT1 LIPCAR和SRA重要功能在CAD (10]。然而,lncRNAs的作用仍不清楚。
作为lncRNA家族的重要成员,lncRNA段H19报道影响血管细胞的增殖和凋亡,这直接或间接导致动脉粥样硬化(11]。段H19基因位于人类染色体11 p15.5地区和长大约2300个基点(12]。段H19是一个典型的父方和母亲般地表达基因。诱导胚胎期和出生后降低但仍在成人骨骼肌和心脏。最近的研究表明,段H19表达在人类动脉粥样硬化斑块和血管钙化在老鼠模型中(10- - - - - -13),这表明它可能参与CAD的发展。因此,我们认为段H19可能参与CAD的发展和段H19单核苷酸多态性(snp)可能与CAD的风险。
因此,我们进行了病例对照研究的候选段H19基因的多态性和CAD的中国人口。本研究的目的是为CAD风险识别预测生物标志物,建立实验基础来提高我们对CAD的病因和机制的理解。
2。材料和方法
2.1。病人
伦理委员会批准的中国医科大学第四附属医院的这个研究项目,并从所有参与者得到书面知情同意。所有临床调查根据描述的原则进行了《赫尔辛基宣言》。我们招募了732名参与者在这项研究中,包括366 CAD病人和366个匹配控制。CAD诊断是基于心电图、超声心动图、血液测试,冠状动脉造影,心导管检查。CAD的严重性评估冠状动脉和Gensini积分(14,15]。性别和年龄组( )是从一个招募社区健康筛查程序在同一地区,辽宁省,中国,从2012年到2014年。周围静脉血标本收集从参与者和储存在−20°C到使用。
2.2。SNP基因分型结果选择和
遗传多态性筛选利用人类基因组单体型图数据库。Haploview 4.2用于选择在北京中国汉族人群中一个不平衡的R2值大于0.8,最小等位基因频率大于5%。F-SNP软件(http://compbio.cs.queensu.ca/F-SNP/)是用来预测可能的这些选择的网站功能。最后,我们选择段H19标记snp根据文献[8,16]。最常见的snp段H19基因是rs2735971 rs2839698、rs3024270 rs217727。
使用以前公布的基因组DNA提取方法和稀释的工作浓度20 L ng−1基因分型。基因有限公司(上海,中国)进行了分析使用allele-specific PCR和卡斯帕·(KASP)试剂(英国Hoddesdon LGC基因组学)。质量控制,我们反复的基因样本总数的10%。这些重复的样本的和合率达到100%,这表明基因分型结果可靠。每个样本的百分之五用于测序。
2.3。统计分析
性差异以及哈迪温伯格平衡比较使用执行测试和方差分析对年龄的变化。多元逻辑回归和调整年龄和性别是用来显示选定的基因多态性与CAD之间的关系风险。每个基因的单体型分析使用SHEsis软件(17]。所有段H19基因多态性确定最好的模型使用MDR基因基因交互计算软件(3.0.2版本)。选择SNP-SNP交互作用的综合效应的最佳模式是由多元逻辑回归调整年龄和性别。基因多态性之间的关系和临床参数进行使用测试;在临床参数间的差异不同的多态性组比较使用 - - - - - -测试。一个小于0.05被认为是具有统计学意义的价值。
3所示。结果
3.1。研究对象的基线特征
人口特征的CAD和对照组补充表所示S1。年龄没有显著差异( vs。 )或CAD之间的性别(男性75.7%比76.0%)和对照组。
3.2。协会和lncRNA段H19基因单核苷酸多态性与CAD之间的风险
我们组四个lncRNA段H19基因的多态性,但rs217727多态性是野生型CC CAD和对照组相同。这种多态性是因此不考虑后续的分析。
我们调查了段H19多态性之间的关系和CAD(表的风险1)。三个多态性所有符合哈迪温伯格平衡。我们也分析了测试的有效性。rs2735971, 和 ,这建议重大关联。我们发现患者段H19 rs2735971变体GA基因型CAD的风险降低了0.59倍( , , )。隐性和等位基因模型还显示CAD的风险减少了0.61和0.68倍,分别为( , , ; , , ,分别)。段H19 rs3024270多态性是风险低0.65倍隐性的CAD模型( , , )。然而,我们没有发现显著的段H19 rs2839698多态性和CAD的风险之间的联系( )。
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一个逻辑回归调整按性别和年龄。b哈迪温伯格平衡的人口。CAD:冠状动脉疾病;置信区间:置信区间;反对:控制;NCBI Ref。这些多态性研究的引用数量在中国北京汉族人口在NCBI数据库中;或:优势比。 |
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3.3。lncRNA段H19多态性与冠心病危险分层的个人特征
探索协会上的其他因素的影响,我们进一步进行分层分析根据不同CAD因素(表2)。我们认为的绝对值分层比值比(或)接近零比总体还是更重要。在占主导地位的模型中,rs2735971多态性表现出更重要的协会与CAD的女性(风险较低 , , ),不抽烟的人( , , ),nondrinker ( , , ),和年轻的年龄( , , )子组。的等位基因模型rs4102217显示女性(CAD的风险降低 , , )和nondrinker ( , , )子组。此外,我们发现在占主导地位的模型中,段H19 rs2839698多态性与CAD的风险增加有关女性( , , ),老人( , , ),和不抽烟的人( , , )子组。rs2839698的等位基因模型显示,女性(CAD的风险增加 , , )和从未吸烟者( , , )。此外,在隐性的模型中,段H19 rs3024270多态性证明男性(CAD的风险降低 , , ),年轻的年龄( , , ),和曾经吸烟者( , , )子组。rs3024270的等位基因模型显示,男性(CAD的风险降低 , , )和吸烟者( , , )。
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一个逻辑回归调整按性别和年龄。ACS:急性冠脉综合征;置信区间:置信区间;反对:控制;或:优势比。 |
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3.4。段H19 snp的单体型和CAD风险之间的联系
单体型频率小于0.03的被排除在分析(表3)。单体型分析表明rs2735971-rs2839698-rs3024270 A-C-C CAD的危险显著降低( , , )比其他单的总和。
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SHEsis软件(http://analysis.bio-x.cn/)是用于分析。CAD、冠状动脉疾病;CI,置信区间;或者,比值比。 |
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3.5。上位性效应的两两相互作用因素对CAD的风险
我们分析了上位性效应对之间的相互作用的单核苷酸多态性和CAD(表的风险4)。段H19 rs2735971, AA + AG基因型被发现与风险较低的CAD ( , , ),但只有在段H19 rs2839698 CC基因型的存在。段H19 rs2735971,占主导地位的模式被发现与CAD的风险下降( , , ),但只有在GC在段H19 rs3024270 + GG基因型。段H19 rs2839698, CT + TT基因型被发现与风险较低的CAD ( , , )在段H19 rs3024270 CC基因型的存在。相反,对于段H19 rs3024270, CC基因型被发现与CAD(风险较低 , , )在段H19 rs2839689 CT + TT基因型。
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所有的测试调整年龄和性别。统计上显著的关联以粗体突出显示(
)。CAD:冠状动脉疾病;置信区间:置信区间;反对:控制;或:优势比;SNP:单核苷酸多态性。 |
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3.6。多维分析SNP-SNP段H19和CAD之间的相互作用
首先,我们使用多元逻辑回归分析探讨段H19 SNPs和CAD风险之间的相互作用,发现rs2839698与吸烟(表5)。接下来,为了探索段H19的locus-locus交互和CAD,我们使用多因素降维(MDR)软件验证的良性互动的最佳模式,如表所示6。MDR分析表明,最好的交互模型是三因子模型包括段H19 rs2839698 polymorphism-smoking-drinking;最大测试精度为0.6979,最大交叉验证一致性是10/10。此外,我们认为段H19 rs2839698 polymorphism-smoking-drinking风险基因型。根据数量的风险,病人被分为四组:0,1,2,和3风险基因型组1、组2、3组,分别和组4。调整按性别和年龄,口服补液盐是2.32(1.46 - -3.70),1.70(1.03 - -2.81),和0.89 (0.50 - -1.58)。由于 ,我们只能观察趋势段H19 rs2839698 polymorphism-smoking-drinking与CAD(表的风险7)。
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通过逻辑回归调整按性别和年龄。CAD:冠状动脉疾病;反对:控制。 |
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最好的模型,即。,that with the maximum testing accuracy and maximum CV consistency, was selected.一个在这项研究中,最好的交互模型的三因子模型段H19 rs2839698 polymorphism-smoking-drinking。简历的一致性:交叉验证一致性;MDR:多因素降维。 |
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一个调整按性别和年龄。置信区间:置信区间;或:优势比;SNP:单核苷酸多态性。 |
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3.7。段H19多态性与临床参数之间的联系
如补充表所示S2,占主导地位的模型选择了段H19 rs2735971和rs2839698多态性,而隐性模型选择rs3024270多态性。结果表明,triacylglycerides低在rs2735971 mutate-type (GA + AA)比野生型组(组 vs。 ; )。此外,野生型低密度脂蛋白水平降低rs3024270 ( vs。 ; )。然而,没有发现重大协会与高血压、糖尿病、脑血管疾病、高脂血症、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、肌酐、尿素氮、或trioxypurines其中三个多态性。此外,我们分析了协会段H19单核苷酸多态性与冠心病的严重程度。我们并没有发现任何显著的冠状动脉病变的数量之间的关联分支和三个多态性,rs3024270的隐性遗传模式下时,Gensini积分显著降低的突变体比GG + GC基因型(CC基因型 vs。 ; )。
4所示。讨论
的段H19基因,其中包含5个外显子和3个内含子,位于11 p15.5。这条染色体有多个转录因子的结合位点CCAAT / enhancer-binding蛋白家族(18,19]。作为lncRNA,段H19缺乏一个开放阅读框,不编码蛋白质;它的最终产品是一种RNA序列(20.]。然而,它仍然可以发挥作用作为监管RNA和参与编码小分子核糖核酸。
证据显示段H19与心血管疾病密切相关。金等。10,11,13,18- - - - - -21)表明,段H19基因参与血管发育、分化和血管平滑肌的表型转换。此外,汉等人发现段H19在人类动脉粥样硬化斑块中表达的基因是高度13),这可能表明,导致动脉粥样硬化的危险因素,如半胱氨酸,可以显著提高血管段H19的表达(22]。最近的一项研究发现,段H19的目标miR-103/107 Fas-associated与死亡域蛋白参与心肌梗死的规定(23]。这些发现表明段H19可能与CAD密切相关。
近年来,越来越多的研究调查段H19基因多态性,其中主要包括rs217727、rs2967051 rs2735971, rs2839698, rs3024270 [24]。因此,我们假设段H19多态性可能与CAD的风险有关。来验证我们的假设,在这项研究中,我们评估了三个SNP位点之间的关系(rs2735971, rs2839698, rs3024270)和CAD的风险。
Rs2735971 / G的突变在上游段H19耐多药地区著名的中国汉族和朝鲜族人口(韩国),这使得它可靠的遗传标记(25,26]。我们的研究表明,rs2735971多态性显著降低冠心病的风险不同的遗传模型,表明它可能是对CAD的保护性因素。rs2839698是一个C / T外显子区域内的变化。一些研究证实了SNP位点可能参与改变段H19的二级结构,不仅可以废除针对影响段H19和hsa-miR-24-1-5p之间,hsa - mir - 4486, hsa - mir - 566和hsa-miR-24-2-5p还增加结合位点的数量段H19 hsa - mir - 612、hsa - mir - 5189, hsa-miR1285-3p, hsa - mir - 3187 - 5 - p (27]。此外,rs2839698密切相关的多种恶性肿瘤的风险。例如,李等人发现rs2839698显著增加结肠癌的风险在中国汉族人口和非常相关的恶性肿瘤的品位在结肠癌27]。杨等人建议rs2839698多态性可以增加患胃癌的风险和段H19外周血中的表达水平CT和TT运营商明显高于CC基因型个体(17]。然而,人们已经发现,CT rs2839698多态性基因型可能降低膀胱癌的风险的研究Verhaegh et al。28]。我们的研究没有发现rs2839698与CAD的总体人口分析。然而,在亚组分析,我们发现rs2839698多态性降低了CAD在女性的风险,老年人,而且从不吸烟者子组,这意味着可以生物标记snp在某些子组。我们假设这个结果可能与段H19的表达,由rs2839698激活。rs3024270是C / G的突变基因内区地区。李等人分析结直肠癌的发病率在中国汉族患者,但没有发现rs3024270和结肠癌的风险之间的相关性17]。我们的研究发现隐性总人口中CAD模型减少了风险分析。进一步分层分析,我们发现CAD的风险降低了rs3024270多态性的男人,年轻的年龄,和吸烟者子组,表明rs3024270多态性可能是在某些子组CAD的保护性因素的风险。
CAD的发病机制尚未完全阐明。当前学术界的普遍观点是,CAD是一种多基因遗传疾病由多个基因和环境因素的影响(29日]。我们使用逻辑回归分析和MDR软件分析研究SNP-SNP和SNP-environment相互作用之间的关系段H19分别和CAD的风险。MDR软件(30.)是用来计算最佳的预测模型,预测误差的训练样本测定的试样(其余的样品),而评估使用交叉验证一致性的程度。因此,我们选择了结合模型与最大测试精度和最大交叉验证结果之间的一致性。多个SNP位点之间的交互段H19与环境因素进行了进一步分析。我们的研究发现,段H19rs2839698多态性与吸烟,进一步分析发现,这个SNP结合吸烟和饮酒的最佳模型预测冠心病的风险。此外,三个多态性互相上位性效应分析。这些结果都表明,生物标志物的结合提供了一个更好的预测冠心病的风险。
在我们的研究中,我们发现的主要模型的贡献段H19 rs2735971多态性疾病防护。此外,运营商与这个SNP基因型不太可能有高甘油三酯血症,这与我们之前的风险研究是一致的。隐性的贡献模型段H19 rs3024270多态性的疾病还演示了一个保护趋势(尽管它没有达到统计学意义)。在之前的多态性之间的关系的研究和临床特征,我们发现不同类型患者不太可能发展hypo-high-density脂蛋白胆醇血症。我们没有获得一个积极的结果在临床特征的分析和段H19 rs2839698多态性,这表明这种多态性可能不是影响CAD的临床特征。
此外,我们使用冠状动脉的数量和Gensini积分来评估冠状动脉疾病严重程度在我们的研究中。我们发现rs3024270的隐性遗传模型可以预测冠心病的严重程度。然而,观察rs2735971之间无显著关系,rs2839698, CAD的严重性。
4.1。限制
对我们的研究有一些局限性。首先,样本容量不足够大。人群中选择我们的研究都是在辽宁省汉人。因此,我们的研究结果需要在大样本验证,其他地区、其他民族。第二,SNP位点在我们的研究中都位于内含子区域的潜在机制的影响SNP网站的功能段H19需要进一步检查。第三,最大的CAD GWAS可用(CARDIoGRAMPlusC4D)显示,这是最重要的。此外,我们未能添加这些lncRNAs在这项研究中。然而,我们的研究是一个探索性研究,结果验证了GWAS指示的方向在未来。最后,我们计算了测试有效性。虽然有些位点不重要,有一些迹象表明snp的研究为未来的临床应用CAD和线索。
5。结论
总之,我们的研究表明,一些基因型多态性rs2735971 rs2839698, rs3024270段H19与CAD的风险和严重性有关中国人口和可能有助于预测未来CAD的风险。我们还发现rs2735971-rs2839698-rs3024270 A-C-C CAD的风险显著降低。rs3024270的隐性遗传模型可以预测冠心病的严重程度。
数据可用性
回答:没有。备注:我们同意共享数据潜在的结果我们的手稿。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突,可以视为偏见的公正的研究报道。
作者的贡献
Yuan-zhe金设计手稿的研究和修正。Wei-na胡锦涛进行了实验室工作,数据分析和起草了手稿。Han-xi丁和徐黔进行数据分析。Xue-ying张和杨大同招募参与者和收集血液样本。
确认
这项工作是支持部分由辽宁省科技计划(号。2017011037 - 301和2017011037 - 301)。
补充材料
研究对象的特征。(补充材料)
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