(immune cells in the risk model mean the proportions of immune cell infiltration in EC). Patients in the high-risk group had significantly worse overall survival than these in the low-risk group (HR: 2.146, 95% CI: 1.243-3.705, ). Finally, we identified Semustine and Sirolimus as two candidate compounds for the treatment of EC based on CMap analysis. In conclusion, the proportions of TIICs may be important to the progression, prognosis, and treatment of EC."> 综合分析肿瘤浸润免疫细胞及相关在食道癌的治疗策略 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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研究文章|开放获取

体积 2020年 |文章的ID 8974793 | https://doi.org/10.1155/2020/8974793

Guangrong,力平陈、吴Shengjie Yuao冯,本文运用林, ”综合分析肿瘤浸润免疫细胞及相关在食道癌的治疗策略”,疾病标记, 卷。2020年, 文章的ID8974793, 12 页面, 2020年。 https://doi.org/10.1155/2020/8974793

综合分析肿瘤浸润免疫细胞及相关在食道癌的治疗策略

Guangrong陆,1 力平陈,2 Shengjie吴,2 Yuao冯,3 和 本文运用林4

1胃肠病学、第二附属医院和育英儿童医院的温州医科大学,325000年浙江,温州,中国

2药房,邵逸夫爵士医院、医学院、浙江大学,杭州,310000年浙江,中国

3制药科学学院,温州医科大学,325000年浙江,温州,中国

4胃肠病学、温州医科大学第一附属医院325000年浙江,温州,中国

学术编辑器:Małgorzata Knaś
收到了 2019年11月16日
接受 2020年3月11日
发表 2020年5月11日

文摘

越来越多的证据表明,肿瘤的行为不仅是由肿瘤细胞的内在活动,而且肿瘤浸润肿瘤微环境中免疫细胞(TIICs)。然而,它仍然缺乏一个结构良好的综合分析TIICs和食道癌(EC)的治疗价值。22 TIICs的比例是评估在150年到141年间正常组织和肿瘤组织的EC CIBERSORT算法。此外,TIICs比例之间的相关性分析和临床病理的字符,包括年龄、性别、组织学分级、肿瘤位置、组织学类型、LRP1B突变,TP53突变,肿瘤,淋巴结阶段,和TNM阶段进行。我们建造了一个风险评分模型来提高预后能力由至少5 TIICs绝对收缩和选择算子(套索)回归分析。的 (免疫细胞的比例风险模型意味着免疫细胞浸润在EC)。高危组患者的总生存期明显不如这些低风险组(人力资源:2.146,95% CI: 1.243—-3.705, )。最后,我们确定了Semustine和西罗莫司作为两个候选化合物治疗EC基于提出的分析。总之,TIICs的比例可能是重要的发展,电子商务的预后和治疗。

1。介绍

食道癌(EC)是最常见的消化道肿瘤之一;的发病率和死亡率排名9日和6日在所有恶性肿瘤。据估计,2018年,全球508585人将死于欧共体(1]。因此,它变得非常迫切需要找到有效的治疗方法。在大多数情况下,对于癌症在早期阶段,一般选择切除肿瘤手术治疗。然而,由于缺乏早期症状,影响最大EC患者失去手术的最佳时机2]。虽然近年来,新辅助治疗,化疗,EC和精确放射治疗取得了一些进展,但不幸的是,总体效果仍不理想,和5年生存率在30%左右(3]。在这种背景下,确定其它有效的治疗方法是显著改善EC患者的存活率。

越来越多的证据表明,癌症的行为不仅是由肿瘤细胞的内在活动也是肿瘤浸润肿瘤微环境中免疫细胞(TIICs)。TIICs异构免疫人群现有的肿瘤组织和肿瘤宿主抗原的免疫反应中起着关键的作用。细胞包括T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞,巨噬细胞、树突细胞(DC)和多形核白细胞属于TIICs [4]。在这方面,据报道在肝细胞癌(HCC),肿瘤浸润T细胞和B细胞的功能相互作用是导致肝细胞癌患者的预后通过免疫激活5]。在乳腺癌中,研究结果表明,调节性T细胞分数的增加和M0巨噬细胞病理完全缓解率较低,较短的无病生存期(DFS),更糟的是总生存期(OS) (6]。EC的报告同样的存在有关TIICs治疗反应和结果。在这些阶段II + III患者NK细胞和巨噬细胞的密度与患者术后预后显著关系(7]。食管鳞状细胞癌(ESCC)的表达PD-L1 TIIC密度呈正相关,也与预后差相关(8,9]。另一个证据表明,调节性T细胞(Treg)浸润在肿瘤有关联的病理反应,表现出良好的价值预测癌症特异性生存(10]。因此,全面分析类型和TIICs的范围是一个有前途的战略做出巨大改变EC的治疗。

在结直肠癌,最近的类型,建立了密度和位置的TIICs肿瘤样本内预测病人的生存更强大比目前使用的组织病理学方法对其肿瘤阶段(11,12]。然而,对于电子商务来说,它仍然缺乏一个结构良好的、全面的分析TIICs及其治疗价值。由于方法和技术的局限性,因此先前的研究仅仅集中在有限区域的免疫反应。最近,随着小说的发展metagene CIBERSORT的方法(13),可以计算解剖TIICs的密度,然后预测EC的临床价值。在这项研究中,20 TIICs分数差被确定在正常组织和肿瘤组织CIBERSORT。基于最小绝对收缩和选择算子(套索)回归模型,据透露,TIICs展出EC预后的潜在影响。此外,基因本体论(去)后分析照亮了微分浓缩低收入和高危人群之间的信号,我们还发现的候选化合物EC的治疗。

2。材料和方法

2.1。数据库

癌症基因组图谱(TCGA RRID: SCR_003193)正常和肿瘤组织的表达数据的电子商务从UCSC的齐娜下载(https://xena.ucsc.edu/)[14]。因为只有6的正常组织样品合格,我们的表达数据下载正常食管组织从Genotype-Tissue表达式(GTEx)数据https://www.gtexportal.org/(RRID: SCR_013042) (15]。正常化后“Limma”包R (RRID: SCR_010943) [16),表达式TCGA GTEx被添加到数据,统一记录2(FPKM + 1) (FPKM每千碱基片段记录每百万碎片映射)改善表示。间接验证队列,GSE19417,包含76个人类食管腺癌组织和一些临床数据,从地理数据集下载(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/)[17]。

2.2。评估免疫细胞的渗透

CIBERSORT (RRID: SCR_016955)算法应用于评估TIICs比例的组织。CIBERSORT强劲是一个方法,设计并验证识别22人类免疫细胞表型,优于其他方法的噪声和未知的混合内容(13]。22人类免疫细胞表型进行了分析研究,包括7名T细胞(CD8 T细胞,幼稚T细胞CD4,休息CD4记忆T细胞激活T细胞CD4记忆T细胞卵泡助手,调节性T细胞亚群)和T细胞γδ);天真和记忆B细胞;浆细胞;休息和激活NK细胞;单核细胞;巨噬细胞M0、M1和M2;休息和激活树突状细胞;休息和激活肥大细胞;嗜酸性粒细胞; and neutrophils. The CIBERSORT 值和均方误差(RMSE)计算每个组织。只有CIBERSORT样本 值< 0.05为。最终有144正常GTEx样本和正常样本和141 TCGA的肿瘤样本研究中都有资格(补充图1)。

2.3。连接地图城市规划机构(CMap)的分析

提出(https://portals.broadinstitute.org/cmap/RRID: SCR_015674)被用来发现药物和基因之间的联系(18]。标记文件,标记文件被上传到网络工具的快速查询。1和1之间的连通性的分数的价值波动,和高负面连接分数体现药物逆转表达式查询的签名。

2.4。统计分析

对于每个免疫细胞表型,我们计算了四分位数,中位数,和第三个四分位数的正常和肿瘤组织。的Wilcoxon TIICs符号秩检验是用来比较不同。相关分析是由包“corrplot”r之间的相关性临床病理的人物和比例的TIICs被Wilcoxon实现符号秩检验和可视化GraphPad棱镜8.0.1 (RRID: SCR_002798)。套索回归模型是由包“glmnet”和“生存”r单变量和多变量cox分析和forestplot完成“生存”和“forestplot”r .去分析之间的高收入和低风险组是由“clusterProfiler,”“http://org.Hs.eg.db/”、“enrichplot”和“ggplot2。“基因集富集分析(GSEA)获得最高的核心基因集执行(RRID: SCR_003199) [19,20.]。所有测试都是双尾 价值, 值< 0.05被认为是显著的。生存是评估风险比(95%置信区间)。

3所示。结果

3.1。不同比例的免疫细胞浸润在正常和肿瘤组织

我们评估的比例22 TIICs 141年150正常组织和肿瘤组织的EC CIBERSORT算法。从数据的结果1(一)和1 (b)和表1,20 TIICs统计区别正常与肿瘤组织。设置 , 显著差异截止,记忆B细胞的比例,单核细胞,和休息在EC肥大细胞明显减少,同时激活CD4记忆T细胞的比例,调节性T细胞亚群),巨噬细胞M0,巨噬细胞M1,休息树突细胞,激活树突状细胞显著增加。

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图1
渗透的相对分布之间的免疫细胞正常和肿瘤组织和相关的TIICs EC。(a) 22渗透免疫细胞分布在141年150正常组织和肿瘤组织的电子商务。每个酒吧的相对比例表示渗透一个组织的免疫细胞。(b)小提琴的渗透免疫细胞在正常和肿瘤组织之间。蓝色代表正常组织,红色代表肿瘤组织。内心的小提琴情节显示,四分位数、中位数和第三个四分位数。(c)每个TIIC食道癌之间的相关分析。蓝色代表负相关,和红色代表正相关。
元素 正常的意思 肿瘤的意思 |日志2FC | 价值
天真的B细胞 0.150328828 0.099252886 -0.59894074 2.69 - - - - - -15
记忆B细胞 0.004501406 0.000624709 -2.849119332 0.003169
浆细胞 0.045761521 0.065299383 0.512934359 3.22 - - - - - -05年
T细胞CD8 0.076262723 0.072047936 -0.082020934 0.177424
幼稚T细胞CD4 0.000169422 0 NA 0.092744
CD4记忆T细胞 0.129593083 0.188880046 0.54348158 7.24 - - - - - -15
激活T细胞CD4记忆 0.00149565 0.032217892 4.429017635 1.74 - - - - - -36
T细胞卵泡助手 0.04635218 0.038316743 -0.274662245 0.014469
调节性T细胞(Treg) 0.005591945 0.038123896 2.769273551 1.38 - - - - - -28
T细胞γδ 0 0.00076106 NA 0.038445
休息NK细胞 0.019864511 0.011368435 -0.805159562 0.000221
激活NK细胞 0.034988158 0.027034051 -0.372088999 0.000235
单核细胞 0.065933699 0.013084405 -2.333167736 5.27 - - - - - -34
巨噬细胞M0 0.00158835 0.08482624 5.738909999 3.37 - - - - - -50
巨噬细胞M1 0.011738194 0.059927909 2.35201761 3.74 - - - - - -36
巨噬细胞平方米 0.220429513 0.102609075 -1.10315907 2.46 - - - - - -33
休息的树突细胞 0.008666269 0.048631755 2.48841577 1.73 - - - - - -24
激活树突状细胞 0.006626912 0.048122149 2.860292337 3.26 - - - - - -34
休息的肥大细胞 0.154389795 0.038572188 -2.00094452 8.25 - - - - - -37
激活肥大细胞 0.004146638 0.01388375 1.74338341 0.001248
嗜伊红的 0.002143682 0.00235641 0.136499567 0.210273
嗜中性粒细胞 0.009427524 0.014059083 0.576551742 1.02 - - - - - -06
表1
不同比例的免疫细胞浸润在正常和食道癌的肿瘤组织。

照亮TIICs的潜在关系,我们进行了相关分析。从图1 (c)之间有正相关性的百分比天真的B细胞,单核细胞、巨噬细胞,肥大细胞。同样,也存在正相关性之间休息CD4记忆T细胞的比例,调节性T细胞亚群),激活T细胞CD4记忆,巨噬细胞M1,休息树突细胞,巨噬细胞M0和激活树突状细胞。组之间也有负相关性天真的B细胞,单核细胞、巨噬细胞平方米,休息休息肥大细胞和组织T细胞CD4记忆,调节性T细胞亚群),激活CD4记忆T细胞,巨噬细胞M1,休息树突细胞,巨噬细胞M0和激活树突状细胞。

3.2。临床病理特征之间的相关性和EC TIICs的比例

EC患者的基本信息,天真的B细胞的比例和调节性T细胞亚群)在老年患者( ),而激活树突状细胞的比例显著降低在老年男性患者(数字2(一个)和2 (b))。单核细胞的百分比略增加男性患者(图2 (b))。组织学分级越高,越高的比例天真的B细胞和调节性T细胞亚群)是欧共体(图中发现的2 (c)),而这一趋势相反的在激活树突状细胞(图2 (c))。肿瘤位置时,T细胞的百分比卵泡助手,休息树突细胞,激活树突状细胞(图中部分上升2 (d))。此外,调节性T细胞的比例(亚)在中期减少部分和激活NK细胞是调节在近端部分(图2 (d))。关于组织学类型,天真的B细胞,休息CD4记忆T细胞,调节性T细胞亚群)和中性粒细胞百分比较高在食管腺癌,而毛囊辅助T细胞,激活NK细胞、单核细胞、巨噬细胞M1,休息树突细胞,激活树突状细胞增长比例在食管鳞状细胞癌(ESCC)(图2 (e))。至于EC的突变,天真的B细胞的百分比和调节性T细胞亚群)更高,T细胞卵泡助手和激活树突状细胞低LRP1B变异(图2 (f))。单核细胞的比例增加,中性粒细胞减少TP53突变(图2 (g))。有更多的巨噬细胞亚群比例和M0,而少休息休息NK细胞和树突细胞肿瘤在高等阶段(图2 (h))。此外,天真的B细胞和亚群增加的比例更高的淋巴结阶段和TNM阶段(数字2(我)和2 (j))。

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图2
临床病理特征之间的相关性和EC TIICs的比例。比较明显不同百分比的TIICs不同年龄(a)、性别(b),组织学分级(c),肿瘤位置(d),组织学类型(e), LRP1B突变状态(f), TP53突变(g),肿瘤阶段(h),淋巴结阶段(i),和TNM阶段(j)。
3.3。预后价值的比例TIICs EC

为了研究TIICs的预后价值,我们进行了单变量cox回归分析。补充图的结果2表明TIICs无法预测结果的一个比例。因此,我们构建了一个套索回归模型提高预测能力。数据3(一个)和3 (b)建立风险模型的过程。five-cell免疫infiltration-related风险模型建立: (免疫细胞的比例风险模型意味着免疫细胞浸润在EC)(图3 (c))。然后,我们将患者分成两组:高危人群( )和低风险组( )。生存曲线(图3 (d))表明,患者的高危人群的整体存活率明显不如在低风险组(人力资源:2.146,95% CI: 1.243—-3.705, )。图3 (e)显示分布的五个免疫细胞浸润参与风险模型、生存状态和生存时间在低收入和高危人群,表明风险模型的诊断性能。以间接的方式验证GSE19417,低分化组的风险评分高于高分化组( )。此外,患者的风险评分超过5阳性淋巴结高于患者只有1阳性淋巴结( )(补充图3)。据报道,越来越多的积极的节点与EC(贫穷的结果21]。此外,从单变量的结果(人力资源:3.150,95% CI: 1.435—-6.915, ,图4(一))和多元(人力资源:2.342,95%置信区间CI: 1.012 - -5.416, ,图4 (b)考克斯)分析、风险评分是欧共体的独立危险因素。

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图3
与TIICs风险评分模型的建立。(a, b)的过程构建套索回归模型大小和多变量cox回归系数。(c)系数TIICs风险模型。(d)的生存曲线由TIICs风险模型分层。(e)分布风险模型的五个免疫细胞浸润,生存状态和生存时间的低收入和高危人群。
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图4
单变量(a)和多变量cox回归分析(b)的临床病理特征和风险模型。
3.4。识别两个候选化合物治疗EC基于提出的分析

分析进行去照亮之间的微分浓缩信号低收入和高危人群分层EC的免疫细胞浸润。十大丰富信号被显示在生物过程(BP),细胞组件(CC)和分子功能(MF)。和条款”mRNA加工”、“染色体区域,”和“染色质绑定”是最丰富的信号BP CC和MF(图5(一个))。然后,GSEA进行识别的核心基因。图5 (b)显示最丰富集mRNA绑定,信使rna代谢过程,和M高危人群有丝分裂细胞周期的阶段,而图5 (c)显示最丰富的基因集受体介导内吞作用,细胞基质粘附,低风险组的整合蛋白绑定。高危人群的核心基因获得mRNA绑定,信使rna代谢过程,和M阶段的有丝分裂细胞周期被显示在图6(a)和低风险组的核心基因的基因集,受体介导内吞作用,细胞基质粘附和整合素结合,显示在图6(b),然后11 upregulation核心基因(LSM3、LSM5 PABPC1, PABPC3, PABPC4, EIF4A3, SMC3, ESPL1, CDC25B, CCNA2,和AURKA)核心差别和1对这些基因(THBS3)上传到提出表达下调和调节标记,分别。两种化合物(Semustine和西罗莫司)可能是欧共体的候选化合物治疗。

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图5
之间的基因本体和基因集富集分析低收入和高危人群分层的风险模型。(一)十大基因ontology-enriched低收入和高危人群之间的注释。(b)三大高危人群的基因集富集。(c)的三大基因集富集低风险组。英国石油(BP):生物过程;答:细胞组件;MF:分子功能。

图6
识别两个候选化合物治疗EC基于提出的分析。(一)识别的核心基因三大高危人群的基因集富集。(b)识别的核心基因的三大基因集富集低风险组。

4所示。讨论

到目前为止,恶性肿瘤仍然是人类健康的主要杀手(1]。研究的重点在过去关于肿瘤发展通常是肿瘤细胞本身。佩吉特在1989年首次提出的“种子和土壤,”理论已被广泛认可和扩展引入以来[22]。理论认为,肿瘤的发生和发展,不仅取决于肿瘤细胞遗传学和表观遗传学的改变也链接到肿瘤微环境作为“肥沃土壤”恶性种子的生长和繁殖22,23]。在正常组织中,防御肿瘤微环境是一个重要的障碍。然而,肿瘤细胞的抑制作用将减少招聘综合成纤维细胞,调节抗肿瘤免疫细胞,分泌免疫抑制分子,从而转变成肿瘤微环境适合肿瘤生长(24]。这只是互动和共同进化的肿瘤细胞和肿瘤的微环境,促进生产。近年来,越来越多的关注已经给肿瘤微环境可能对治疗的反应。

在EC,也报道,肿瘤微环境与肿瘤的生长有密切关系。细胞,包括NK细胞、T细胞、B细胞、浆细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞,都被报道与EC处理方面表现出显著的协会(7,10,25- - - - - -32]。这些不同类型的TIICs的高程或减少在肿瘤微环境中通常与EC的不良预后有关。然而,之前的研究只关注一个或两个的密度和临床价值TIICs EC,缺乏系统分析TIICs密度不同。在这项研究中,CIBERSORT算法的操作后,我们发现20 immune-infiltrating细胞之间有统计差异同时正常和肿瘤组织。值得注意的是,记忆B细胞的比例,单核细胞,和休息在EC肥大细胞明显减少,同时激活CD4记忆T细胞的比例,巨噬细胞M0、M1,巨噬细胞亚群,休息树突细胞,激活树突状细胞显著增加。

CD4 + T淋巴细胞亚群是一个群。它可以抑制抗肿瘤免疫和协助通过分泌肿瘤免疫逃逸免疫抑制因素,直接杀死或抑制效应细胞增殖,以及影响T细胞激活(33,34]。临床研究还指出,亚群的高密度渗透常常表明穷人临床结果。在严重免疫缺陷小鼠,重复再输注patient-derived CD3 + T细胞CD25能阻止肿瘤的生长。亚群的负调控对肿瘤免疫功能,符合这一点,发现亚群的再输注可能扭转这种保护(35,36]。同样,Nishikawa等人发现白细胞分离黑色素瘤、卵巢癌患者反应选择性肿瘤抗原后才删除亚(37]。在这项研究中,通过分析临床病理的人物和TIICs之间的相关性,我们发现Treg密度渗透在EC患者与年龄有密切联系,组织学分级、肿瘤位置、组织学类型、LRP1B突变,肿瘤,淋巴结阶段,TNM阶段。事实上,它已经承认亚群增加根据欧共体发展(38]。在ESCC IL32表达和Treg渗透被发现肿瘤生长中发挥重要的协同作用和入侵;的结合,这是一个糟糕的独立因素(39]。在手术标本,一般来说,当地的频率treg负相关的病理反应,病人总体生存(40]。然而,到目前为止,还没有相关的报告Treg LRP1B,这还有待研究在高年龄组病人的预后不良可以被视为从Treg浸润密度的角度。

此外,从图中的结果2,这是表明巨噬细胞M0、M1大大不同的肿瘤分期和组织学类型不同,分别。不同亚群,渗透开发巨噬细胞从骨髓单核细胞的前体激活成不同亚型的刺激信号在不同的微环境41,42]。研究表明巨噬细胞诱导免疫障碍通过促进血管生成,诱导肿瘤转移,引起化疗耐受性,与其他免疫细胞或提高交互免疫抑制细胞(43]。巨噬细胞在肿瘤微环境的重要因素之一,导致患者的不良预后。但就目前而言,它相对频繁的在研究ESCC和巨噬细胞之间的关系。与腺癌相比,没有基本的数据是否支持巨噬细胞的浸润ESCC是相对较高的。除了巨噬细胞,树突状细胞也在EC与各种临床病理的相关特性。树突状细胞是其中一个最强大的抗原递呈细胞(44]。意识到免疫功能受损和树突细胞的数量减少的重要原因,EC的发病和进展45]。研究曾指出,在EC LRP1B拥有经常性人类基因组变异特征,显著促进肿瘤细胞增殖、迁移和入侵46]。深入研究树突细胞和LRP1B基因之间的关系是一个伟大的必要性从没有这样的报告直到现在。

考虑到EC患者存活率低,随后,单变量cox回归分析进行探索这些免疫细胞浸润的预后价值。发现一个比例的免疫细胞浸润无法预测结果。根据套索回归模型,结果表明,等离子体的联合检测,毛囊辅助T细胞,单核细胞,激活树突状细胞,肥大细胞浸润休息表现出伟大的诊断性能。在EC,如上所示,例如,Svensson等人猜测antitumoral影响时间复发(竞技场队伍)和操作系统在很大程度上依赖于T和B淋巴细胞和浆细胞功能之间的相互作用(47]。陆研究et al .,更多的CD1a树突细胞有相关性ESCC患者的显著提高操作系统(48]。尽管如此,由于TIICs更多的复杂性,充分考虑TIICs与肿瘤预后之间的关系仍处于空白阶段。在这项研究中,我们不仅解决了问题而且还发现风险评分是电子商务的一个独立危险因素。风险因素提出了一个伟大的预后与EC包括年龄、性别、肿瘤位置、组织学类型、肿瘤阶段,节点入侵。总体而言,在EC预后评估,需要充分评估上述因素。在这方面,当多个报告在文献中存在不同的情况下与其预后有关(49),其他没有发现确切评估考虑所有相关因素。因此,在这种情况下,收购一个独立危险因素将有利于肿瘤的预后评估。晚些时候在这样的情况下,有时,简单和方便的评估,风险评分可以选择作为一个独立的危险因素。

此外,研究发现,信使rna绑定,信使rna代谢过程,和有丝分裂细胞周期的M阶段富集在高危人群,而受体介导内吞作用,细胞基质粘附,整合素结合丰富的低风险组。通过评估这些微分浓缩信号11 upregulation核心基因(LSM3、LSM5 PABPC1, PABPC3, PABPC4, EIF4A3, SMC3, ESPL1, CDC25B, CCNA2,和AURKA)核心差别和1对这些基因(THBS3)被确定。LSM3被发现在宫颈癌表达下调,关联和无进展生存(50,51]。在结直肠癌,LSM3还与淋巴转移显著相关(52),但在EC,仍然没有报告。同样,只有一份报告的高表达在乳腺癌PABPC1会促进癌症肿瘤发生和阻力53)在肺腺癌,它可能参与肿瘤发展(54]。在滤泡性甲状腺癌,它被认定为司机基因突变的癌症。除了PABPC1 PABPC3还发现作为一个癌症司机在滤泡性甲状腺癌基因(55]。对于PABPC4,它表现出显著差异表达的免疫cell-infiltrating乳房肿瘤,希望有关候选人的诊断和治疗56]。此外,刘等人指出PABPC4可能扮演了一个角色在结直肠癌的发病机制57]。在各种类型的癌症,许多研究已经说明EIF4A3之间的联系,SMC3, ESPL1, CDC25B, CCNA2或AURKA和他们对治疗的反应58- - - - - -63年]。核心差别,对这些基因THBS3,相反,它是表达在骨肉瘤在相当高的水平,这是一个糟糕的操作系统的预测诊断(64年]。总之,有一些报告上述基因在EC。

为了找到候选药物,可能为肿瘤发生的治疗进展提供新的见解EC基于免疫细胞渗透,我们提出进行分析。结果,我们发现两种化合物Semustine和西罗莫司有前途的候选人EC的治疗。Semustine亚硝基脲抗肿瘤药物,属于细胞周期非特异性药物。总结了迹象,Semustine恶性黑色素瘤有很好的疗效,淋巴瘤、脑瘤、肺癌。然而,到目前为止,很少有患者Semustine EC的临床研究。发现因此预计将扩大Semustine的应用范围。除了化疗、免疫抑制剂的使用是一个重要的癌症治疗方式的改变。对于电子商务,目前,大多数免疫抑制剂仍在临床研究阶段。例如,pembrolizumab目前阶段Ib研究PD-L1-positive食道癌患者,表现出的毒性和有效的抗肿瘤效应(65年]。在临床II阶段,nivolumab单一疗法取得了好的结果先进EC患者的客观缓解率是17.2%,疾病控制率是42%66年]。虽然在这项研究中,西罗莫司,我们已经确定了它作为一个潜在的候选人为EC抑制剂;需要大量的试验来评价其抗肿瘤活性和安全性。

最后,我们不得不承认这项研究的一些局限性。由于不足的临床资料和独立验证队列,我们不能进一步证明我们的发现。我们试图从公共数据库收集尽可能多的样本。遗憾的是,我们发现了一个验证初步验证风险评分的价值。此外,我们开始收集样本的电子商务在我们的研究所。我们的研究结果将进一步与基础生物学实验验证。

5。结论

在EC, 20 TIICs被确定为一个统计正常和肿瘤组织的区别。这些TIICs伟大与临床病理的字符。five-TIIC风险评分模型是建立欧共体的指导预后。基于分层的风险评分的富集分析,发现了两个候选化合物Semustine和西罗莫司作为欧共体的治疗策略。一般来说,比例TIICs可能重要的进展,EC的预后和治疗。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Guangrong Lu,力平陈、吴Shengjie同样这项工作。

确认

我们非常感激TCGA的项目团队。

补充材料

补充图1显示了流程的流程图。补充图2显示单变量Cox回归分析22渗透在EC的免疫细胞。补充图3显示的验证以一种间接的方式风险评分。(补充材料)

引用

  1. f·布雷,j . Ferlay Soerjomataram, r·l·西格尔,l·a·托瑞和a . Jemal”2018年全球癌症统计数据:GLOBOCAN估计36癌症的发病率和死亡率全球185个国家,“CA:临床医生的癌症杂志》上,卷68,不。6,394 - 424年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  2. m . j . Domper Arnal,。Ferrandez竞技场,。拉娜阿贝罗阿,“食道癌:风险因素,筛选和内镜治疗在西部和东部国家,“世界胃肠病学杂志》上,21卷,不。26日,第7943 - 7933页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  3. k·d·米勒,r·l·西格尔林c . c . et al .,“癌症治疗和生存的统计数据,2016年,“CA:临床医生的癌症杂志》上,卷66,不。4、271 - 289年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  4. p . domingue m . Gonzalez-Tablas。Otero et al .,“肿瘤浸润免疫细胞在神经胶质瘤和脑膜瘤,”大脑、行为和免疫力53卷,页1 - 15,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  5. m . Garnelo z . et al ., a Tan“tumour-infiltrating B细胞和T细胞之间的相互作用控制肝癌的进展,”肠道,卷66,不。2、342 - 351年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  6. r·d·浓密冰c . Sotiriou m . j . Piccart-Gebhart et al .,“肿瘤浸润免疫细胞组成和功能的相关性疾病结果乳腺癌,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷109,不。1,文章djw192, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  7. j . b .徐l . Chen Li et al .,“肿瘤的预后价值渗透NK细胞和巨噬细胞在II期+三世食道癌患者,”Oncotarget,7卷,不。46岁,74904 - 74916年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  8. 李张黄h . g . g . h .妈,循环CD14和x张。+HLA-DR−/低myeloid-derived抑制细胞ESCC患者预后不良的指标,“肿瘤生物学,36卷,不。10日,7987 - 7996年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  9. 美国堤h .火箭y中岛美嘉et al .,“编程death-ligand 1表达在肿瘤侵袭性与前面epithelial-mesenchymal过渡在食管鳞状细胞癌预后不良,”癌症科学,卷108,不。6,1119 - 1127年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  10. s . Izawa k . Mimura m .渡边et al .,“增加肿瘤浸润调节性T细胞的患病率密切相关,他们的低灵敏度H2O2-induced细胞凋亡在胃和食道癌,”癌症免疫学、免疫疗法,卷62,不。1,第170 - 161页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  11. c . n . Baxevanis m . Papamichail, s . a . Perez”结直肠癌患者的免疫分类:令人印象深刻但完成如何?”生物治疗专家意见,13卷,不。4、517 - 526年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  12. f . Grizzi g .男低音歌手e . m . Borroni et al .,“进化观念在结直肠癌免疫反应及其对生物标志物的发展,“炎症反应的研究,卷67,不。5,375 - 389年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  13. a . m .纽曼,c . l . Liu m·r·格林et al。“健壮的枚举的细胞从组织表达谱子集,”自然方法,12卷,不。5,453 - 457年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  14. m .高盛b工艺,m . Hastie a·布鲁克斯,j .朱和d . Haussler”UCSC的公共和私人齐娜平台癌症基因组学数据可视化和解释,”BioRxiv。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  15. j·朗斯代尔,j .托马斯·m·塞尔瓦托et al .,“genotype-tissue表达式(GTEx)项目”,自然遗传学,45卷,不。6,580 - 585年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  16. m·e·里奇b . Phipson d·吴et al。”Limma权力的微分表达式分析RNA-sequencing和微阵列研究,“核酸的研究,43卷,不。7篇文章e47 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  17. c·j·彼得斯,j·r·e·里斯·r·h·西恩et al .,“4等位基因签名预测切除的食管腺癌患者的生存,连接,和胃贲门,”胃肠病学,卷139,不。6,1995 - 2004页。e15, 2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  18. 萨勃拉曼尼亚,r . Narayan s . m . Corsello et al .,“下一代连接地图:L1000平台和第一个1000000资料,”细胞,卷171,不。6,1437 - 1452页。e17, 2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  19. 萨勃拉曼尼亚,p . Tamayo v . k .研究et al .,“基因集富集分析:基于知识的方法解释全基因组表达谱,”美国国家科学院院刊》上,卷102,不。43岁,15545 - 15550年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  20. v . k .研究c·m·林格伦k·f·埃里克森et al .,“PGC-1alpha-responsive氧化磷酸化的协调表达下调基因在人类糖尿病,”自然遗传学,34卷,不。3、267 - 273年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  21. t·w·赖斯,h . Ishwaran w . l . Hofstetter et al .,“食道癌:联想(pN +)淋巴结转移,”年报的手术,卷265,不。1,第129 - 122页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  22. 美国佩吉特,”分布的乳腺癌的二次生长。1889年,“癌症转移的评论,8卷,不。2、98 - 101年,1989页。视图:谷歌学术搜索
  23. r·r·兰利和i . j .费德勒”种子和土壤假说又看了角色转移到不同的器官的肿瘤基质的相互作用,”国际癌症杂志》上,卷128,不。11日,第2535 - 2527页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  24. m . r . Junttila f·j·德萨特,“肿瘤微环境异质性对治疗反应的影响。”自然,卷501,不。7467年,第354 - 346页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  25. j . y . Li,黄,j .他和j .张“食管cancer-derived微泡诱发监管B细胞,”细胞生物化学和功能,33卷,不。5,308 - 313年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  26. m·c·a·伍特斯和B·h·纳尔逊”肿瘤浸润的预后意义B细胞和浆细胞在人类癌症,”临床癌症研究,24卷,不。24日,第6135 - 6125页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  27. 李朱y、m . c . Bo et al .,“预后意义lymphocyte-to-monocyte比率和肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤浸润淋巴细胞比率T3N0M0食管鳞状细胞癌患者的阶段,”癌症免疫学、免疫疗法,卷66,不。3、343 - 354年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  28. w·杨和j . Yu”在食道癌树突状细胞的免疫功能消化道疾病与科学,53卷,不。7,1739 - 1746年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  29. a . Fakhrjou s . m . Niroumand-Oscoei m . h . Somi m . Ghojazadeh s Naghashi和s . Samankan“肿瘤浸润的预后价值肥大细胞在食管鳞状细胞癌患者的结果,“胃肠道癌症杂志》,45卷,不。1,48-53,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  30. y, h .任王l . et al .,“临床的影响在原发性小细胞食道癌癌肿瘤浸润炎症细胞,”国际分子科学杂志》上,15卷,不。6,9718 - 9734年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  31. l . p . s . Liu, z林et al .,“中性粒细胞的最低的时间与食管鳞状细胞癌患者的预后治疗非手术疗法,”中华钟刘第41卷。。2、124 - 128年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  32. k·j·罗谢x, y, j . y . Wang和j·陈,“预后的价值在接受手术的患者术前platelet-lymphocyte和neutrophil-lymphocyte比食管鳞状细胞癌,”食管疾病的卷,29号1,第85 - 79页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  33. h . Nishikawa s坂口,“调节性T细胞在癌症免疫疗法”,RinshōKetsueki,55卷,不。10日,2183 - 2189年,2014页。视图:谷歌学术搜索
  34. l . Zitvogel c . Tanchot c Granier, e . Tartour“癌症患者的肿瘤特异性调节性T细胞后,“Oncoimmunology,卷2,不。7篇文章e25444 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  35. g·j·贝茨,美国福克斯,c·汉et al .,“量化的调节性T细胞能够识别高危乳腺癌患者和晚期复发的危险,”临床肿瘤学杂志,24卷,不。34岁,5373 - 5380年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  36. T·j·克里尔g . Coukos l .邹et al .,“具体招聘培养卵巢癌免疫调节性T细胞的特权和预测减少生存,”自然医学,10卷,不。9日,第949 - 942页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  37. h . Nishikawa e .贼鸥g . Ritter l . j .老和s . Gnjatic”CD4 + CD25 +调节性T细胞控制抗原诱导的癌症患者的CD4 +辅助T细胞反应,”血,卷106,不。3、1008 - 1011年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  38. f·e·桑德·m·尼尔森a Rydstrom et al .,“调节性T细胞在急性髓系白血病患者relapse-preventive免疫疗法,”癌症免疫学、免疫疗法,卷66,不。11日,第1484 - 1473页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  39. b . Nabeki s Ishigami y Uchikado et al .,“Interleukin-32表达和Treg渗透在食管鳞状细胞癌,”抗癌的研究,35卷,不。5,2941 - 2947年,2015页。视图:谷歌学术搜索
  40. e . Vacchelli m . Semeraro j·亚当,p . Dartigues l . Zitvogel和g .获得“免疫监视在食管癌癌:调节性T细胞的决定性的影响,”Oncoimmunology,5卷,不。2篇文章e1064581 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  41. l·c·戴维斯,s·j·詹金斯,j·e·艾伦和p·r·泰勒“Tissue-resident巨噬细胞,”自然免疫学,14卷,不。10日,986 - 995年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  42. b z钱和j·w·波拉德,“巨噬细胞多样性提高肿瘤进展和转移,”细胞,卷141,不。1,39-51,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  43. d . o . Adeegbe h . Nishikawa,“自然,诱导T调节细胞癌症。”免疫学前沿卷,4 p。190年,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  44. h .田和w·李”,树突细胞衍生液对癌症免疫疗法:希望和挑战,”《转化医学,5卷,不。10,221年,页2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  45. s . r . Chen y·罗j . k . Zhang et al。”研究树突状细胞的免疫功能,食管癌患者”世界胃肠病学杂志》上,10卷,不。7,934 - 939年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  46. 凌z . j . Chang w . Tan et al .,“基因组分析食管鳞状细胞癌识别签名和酒精与饮酒相关的突变基因改变,”自然通讯,8卷,不。1,p。15290年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  47. m . c . Svensson c . f . Warfvinge r . Fristedt et al .,“综合临床肿瘤浸润T淋巴细胞和NK细胞的影响与B淋巴细胞和浆细胞密度在食管和胃腺癌,”Oncotarget,8卷,不。42岁,72108 - 72126年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  48. l . Lu k, h x郑et al .,“IL-17A促进免疫细胞招聘在人类食道癌症和树突细胞浸润代表积极的患者生存预后标记,”《免疫疗法,36卷,不。8,451 - 458年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  49. 诉我们,诉Launay h . Najah d·史密斯,d .夹头和c . Gronnier“预后因素与治疗食道癌治疗意图,”消化系统和肝脏疾病,50卷,不。10日,991 - 996年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  50. h . Lyng r . s . Brøvig d·h·Svendsrud et al .,“基因表达式和复制数字与子宫宫颈癌转移表型有关,”BMC基因组学,7卷,不。1,p。268年,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  51. s . w . m . s . Tan, p . l .却和h . j . Yap”综合机器学习在宫颈癌的多个基因表达谱分析,“PeerJ》第六卷,e5285条,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  52. n .谢y姚明,l . Wan t·朱l . Liu和j .元,“下一代测序揭示了在结直肠癌淋巴结转移相关的遗传标记,”实验和医学治疗,14卷,不。1,第343 - 338页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  53. s . h .咚,w . Wang莫et al .,“长非编码RNA SNHG14诱发乳腺癌的曲妥珠单抗阻力通过调节PABPC1表达式通过H3K27乙酰化作用,”细胞和分子医学杂志》上,22卷,不。10日,4935 - 4947年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  54. s . n . Murugesan b s Yadav, p . k .孔雀王朝,a . Chaudhary s·辛格和a·摩尼”YBX1扶少团团员的表达和网络分析的识别新的药物靶点在肺腺癌,”基因组学杂志》》第六卷,第112 - 103页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  55. n . j . Erinjeri n . g . Nicolson c . Deyholos r .可拉和t .联赛,“Whole-exome测序识别两个离散制药滤泡性甲状腺癌,信号通路”美国外科医生杂志》上,卷226,不。6,950 - 959页。e5, 2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  56. o . Kostianets s Antoniuk诉Filonenko, r . Kiyamova“免疫组织化学分析乳腺髓样癌自身抗原在不同组织学类型的乳房癌,”诊断病理学,7卷,不。1,p。161年,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  57. b . d . Liu,问:王et al .,“胞质聚(a)结合蛋白4是高度表达人类大肠癌和与更好的预后,”遗传学和基因组学杂志》上,39卷,不。8,369 - 374年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  58. 张,t .愣,张问:问:赵,x聂,l·杨,“血根碱抑制上皮细胞通过调节长非编码RNA CASC2-EIF4A3卵巢癌发展轴和/或抑制NF -κB信号或PI3K / AKT / mTOR途径,”生物医学和药物治疗卷,102年,第308 - 302页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  59. 卡夫,j·伦巴第,m . Kirsch et al .,“SMC3蛋白质含量对核型的影响和结果在急性髓系白血病,”白血病,33卷,不。3、795 - 799年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  60. h . d . Wang朱、郭m . et al .,“表达与预后的价值cell-cycle-associated在胃腺癌基因,”BMC胃肠病学,18卷,不。1,p。81年,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  61. j . Al-Matouq t·r·霍姆斯和l·a·汉森”CDC25B和CDC25C nonmelanoma皮肤癌的过度抑制细胞死亡,”分子致癌作用,卷。58岁的没有。9日,第1700 - 1691页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  62. j·l·邓黄懿慧徐,g .王”识别潜在的乳腺癌的关键基因和关键通路使用生物信息学分析,“遗传学前沿,10卷,p。695年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  63. c c。日圆,s . c . Chen g . y . et al .,挂着“表达profile-driven发现AURKA作为脂肪肉瘤的治疗目标,“国际肿瘤学杂志,55卷,第948 - 938页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  64. c . a . Dalla-Torre m . Yoshimoto c·h·李et al .,“THBS3、SPARC和SPP1表达生物行为和骨肉瘤患者的生存期,“BMC癌症》第六卷,没有。1,p。237年,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  65. t . Doi s a . Piha-Paul s i塔拉et al .,“安全和anti-programmed抗肿瘤活性死亡1抗体pembrolizumab晚期食管癌患者,”临床肿瘤学杂志,36卷,不。1,第67 - 61页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  66. 加藤t .奖赏,y Hamamoto驾,k . et al .,“Nivolumab治疗食管鳞状细胞癌:一个非盲、多中心、第二阶段试验,”柳叶刀肿瘤学,18卷,不。5,631 - 639年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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