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疾病标记/2020/文章

研究文章|开放获取

体积 2020 |文章的ID 8352809 | 9 页面 | https://doi.org/10.1155/2020/8352809

肾细胞癌的17个基因标记预测预后

李风扇,1 伟峰胡,1 (音译),1 Guohao李,1 和 Yonglian郭1

1华中科技大学同济医学院武汉中心医院泌尿外科，武汉430014

学术编辑器:马塞洛Ciaccio
收到了 2019年7月19日
接受 2019年11月13日
发表 2020年2月27日

摘要

肾细胞癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率和死亡率逐渐升高。虽然在肾细胞癌发病机制的分子和生物学研究方面取得了重大进展，但仍缺乏有效的治疗方法和预后指标。为了更好地预测RCC的预后，我们从癌症基因组图谱(TCGA)数据集中确定了与RCC患者总体生存(OS)相关的17个基因，并开发了17个基因签名。通过SurvExpress，我们分析了5个数据集(ZHAO、TCGA、KIPAN、KIRC、KIRP)中17个基因的表达差异及其与RCC患者生存的相关性，进而评估了17个基因签名对RCC患者生存预后的影响。我们的研究结果表明，17个基因的标记不仅在单个病理性肾细胞癌中具有预测预后的价值，而且在多种病理性肾细胞癌中也具有预测预后的价值。综上所述，17基因签名模型与肾细胞癌患者的生存相关，可以预测预后，具有重要的临床意义。

1.介绍

肾细胞癌(RCC)是肾癌的主要形式，是泌尿系统的第二大常见癌症，约占全球恶性肿瘤的3% [1]。它包括多种源自肾小管上皮细胞的恶性肿瘤，多达85%的肾癌属于肾细胞癌[2]。近年的发病率及死亡率逐渐上升[3.]。RCC通常是散发性的(约96%)，但偶尔是家族性的(约4%)，通常与特定的基因突变有关[4]。男性比女性更容易出现这种情况(男女比例为1.7:1)，而且大多数人年龄更大，平均年龄为64岁[5,6]。透明细胞肾细胞癌(ccRCC)占肾细胞癌的80-90% [7,8]，是主要的组织学亚型，其特点是对常规化疗和放疗具有耐药性[9]。

虽然手术切除肿瘤是目前治疗肾细胞癌的有效方法[10- - - - - -12，根治性手术不能完全治愈肾细胞癌[13,14]。最近的研究主要集中在联合策略以提高包括化疗和放疗在内的现有标准疗法的治疗价值的可能性[15,16];然而，肾细胞癌对放疗和化疗并不敏感[17,18]。早期肾细胞癌患者(50%为>)术后预后良好，5年生存率约81%。然而，10-30%的早期肾细胞癌患者在肾切除术后会出现肿瘤复发[19，约有20%的病人在来就诊时出现了转移性疾病[20.]。肾细胞癌常见的转移部位包括脑、肺和骨骼。在转移性疾病患者中，平均存活时间为6至12个月[21]。对于晚期肾癌，以全身治疗为基础。由于局部侵袭转移率极高，且对化疗、放疗耐药，30%以上的肾细胞癌转移患者5年生存率低于20% [22,23，提示远期预后较差。因此，有必要在分子水平上对碾压混凝土的发展机理进行研究。这有助于确定肾细胞癌的侵袭转移能力及其恶性程度，预测肾细胞癌的预后，制定合理的治疗方案，为分子靶向治疗提供新的思路。

为了解决这一未满足的需求，开发了一种预后17基因签名模型。我们推测这17个基因的标记可能反映了肾细胞癌不良临床结果的风险水平，这可能有助于正确预测肾细胞癌的总体生存期(OS)，并帮助临床医生制定治疗计划。

2.材料和方法

2.1。数据库的选择和分析

所有数据均使用SurvExpress (http://bioinformatica.mty.itesm.mx:8080/Biomatec/SurvivaX.jsp)。SurvExpress是基于多个数据库的综合基因表达分析工具。它可以在许多癌症数据集中提供风险评估和生存分析[24,25]。本分析使用SurvExpress提供Kaplan-Meier log rank分析、风险评估等。对于RCC, SurvExpress合并了11个独立的公共数据库。在我们的研究中，我们只纳入了样本数量大于100的数据库，筛选出了5个数据库(ZHAO、TCGA、KIPAN、KIRC和KIRP)，共包含19698个编码基因。然后在TCGA数据库中从19698个基因( )。之后，对3761个基因进行排序 value和前99个基因组合在一起。在这个组合中，选择表达水平有显著差异的基因，形成17个基因的签名(图1)1)。其基因ID、全名、功能见表1。


图1
SurvExpress的程序流程图。本研究中构建17个基因标记的程序概要。
基因 基因身份证 全名 函数 人力资源(95%置信区间) 价值
P3H1 64175 Prolyl 3-hydroxylase 1 在成纤维细胞中是否有前体3-羟化酶活性和生长抑制活性并参与细胞的分泌途径 2.96 (2.09 - -4.18) 9.25 -10
JAK3 3718 Janus激酶3 非受体酪氨酸激酶参与各种过程，如细胞生长、发育或分化。介导T细胞发育过程中先天免疫、适应性免疫和造血过程中的必要信号转导。 3.04 (2.13 - -4.33) 8.521 -10
PTTG1 9232 垂体tumor-transforming 1 调控蛋白在染色体稳定性、p53/TP53通路和DNA修复中起着核心作用 3.07 (2.15 - -4.4) 7.852 -10
B3GNTL1 146712 β-1,3- n -乙酰氨基葡萄糖转移酶类似于1 假定的糖基转移酶。 3.02 (2.12 - -4.29) 7.533 -10
ARPC3 10094 actin相关蛋白2/3复合物亚基3 定位于静止和移动的成纤维细胞的板肢，诱导肌动蛋白聚合，可能参与板肢突 3.08 (2.15 - -4.41) 7 -10
SLC27A2 26458 溶质载体家族27(脂肪酸转运体)，成员2 酰基辅酶a合成酶可能参与胆汁酸代谢。可能在脂肪酸代谢中有额外的作用，并参与长链脂肪酸跨膜转运 3.01 (2.12 - -4.28) 6.999 -10
PHOSPHO2 73373 磷酸酶,孤儿2 对吡哆醛5的高活性 -磷酸。对磷酸乙醇胺、焦磷酸盐、磷酸胆碱、磷酸-l-酪氨酸、果糖-6-磷酸、对硝基苯基磷酸盐和h-甘油磷酸也有较低的活性。 3.01 (2.12 - -4.27) 6.661 -10
SKA1 220134 纺锤体与kinetochoreo相关的复杂亚基1 SKA1复合体的组成部分，对正确的染色体分离至关重要。SKA1高表达与低DFS显著相关。 3.09 (2.16 - -4.41) 5.455 -10
TMEM232 642987 跨膜蛋白232 不清楚。 3.00 (2.12 - -4.23) 4.299 -10
SOWAHB 345079 Sosondowah ankyrin重复域家族成员B 不清楚。 3.10 (2.17 - -4.42) 4.173 -10
CCDC121 403180 卷曲螺旋domain-containing 121 不清楚。 3.14 (2 - 4.47) 2.512 -10
火星 4141 Methionyl-tRNA合成酶 蛋白质编码基因在核仁中核糖体RNA的合成中起作用。 3.09 (2.18 - -4.37) 1.969 -10
ADH5 128 醇脱氢酶5 (III类)，chi多肽 催化长链原醇的氧化和S-(羟甲基)谷胱甘肽的氧化。同时氧化长链-羟基脂肪酸。 3.19 (2.24 - -4.56) 1.649 -10
DVL3 1857 蛋白质3 参与多个Wnt基因介导的信号转导通路。 3.17 (2.23 - -4.49) 9.754 -11
CDC14B 8555 细胞分裂周期14B 双特异性磷酸酶参与DNA损伤反应。G2 DNA损伤检查点的基本调节因子，是促进细胞分裂后复合物/环素(APC/C)的关键激活因子。 3.32 (2.32 - -4.74) 5.069 -11
FBXO3 26273 盒蛋白3 SCF (SKP1-CUL1-F-box蛋白)型E3泛素连接酶复合物的底物识别元件。介导HIPK2和EP300的泛素化，导致蛋白酶体的快速降解。 3.32 (2.32 - -4.74) 4.352 -11
汽车 833 Cysteinyl-tRNA合成酶 一个重要的肿瘤抑制基因。该区域的改变与Beckwith-Wiedemann综合征有关;肿瘤;肾上腺皮质癌;肺癌，卵巢癌，乳腺癌，横纹肌肉瘤。 3.69 (2.56 - -5.33) 2.533 -12
表1
TCGA数据集中17个基因的SurvExpress表达差异。
2.2。研究设计

我们使用SurvExpress分析了5个数据集(ZHAO、TCGA、KIPAN、KIRC和KIRP)中17个基因的表达差异及其与RCC患者生存的相关性，并评估了17个基因签名对RCC患者生存预后的影响(表2)1)。预后指数(PI)也被称为风险评分，常被用来进行风险评估和生成风险组。PI是Cox模型的线性分量， ,其中bi可由Cox拟合得到，xi为表达值。每个bi都可解释为风险参数[26]。根据PI公式，每个患者都有一个对应的PI。将PI从低到高排序，选择最优截断值。然后根据最佳切点值(图)将患者分为高危组和低危组2)。

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图2
将PI从低到高排序，选择最优截断值。然后根据最佳截断值将患者分为高危组和低危组。红色代表高风险组，绿色代表低风险组。每个图由上基因表达热图和下基因预后指数图组成。(a) TCGA数据库包含468例患者( 在高危人群中， (低风险组)，PI的最佳截断值为11.13。(b) KIRC数据库包含415名患者( 在高危人群中， (低风险组)，PI的最佳临界值为14.67。(c) KIRP资料库载有278名病人( 在高危人群中， 而PI的最佳截断值为16.5。(d) KIPAN数据库包含792名患者( 在高危人群中， 而PI的最佳截断值为16.81。(e) ZHAO数据库包含177名患者( 在高危人群中， (低风险组)，PI的最佳截断值为0.355。(f)五个数据库的最佳截断值(TCGA: 11.13;KIPAN: 16.81;KIRC: 14.67;KIRP: 16.5;赵:0.355)。
2.3。统计分析

为了评估17个基因签名的预后价值，使用Kaplan-Meier估计器绘制生存曲线，并进行log-rank检验比较两组之间的差异[26,27]。Kaplan-Meier还可提供受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线，以确定17个基因签名预测RCC预后的准确性。ROC分析是用来描述诊断测试或预测模型的识别准确性的工具[28]。ROC曲线下面积(area under the ROC curve, AUC)是最常用的ROC摘要指数之一。AUC值由ROC曲线计算[28,29]。 被认为具有统计学意义。

3.结果

3.1。TCGA数据集中17个基因的生存分析

我们用SurvExpress分析了TCGA数据集中17个基因的表达差异。基因ID、全名和功能从NCBI FTP站点和GeneCards获得。我们的分析表明，在TCGA数据库( )(表1)。

3.2。将PI从低到高排序，选择最优截断值

将PI从低到高排序，选择最优截断值。5个数据库(TCGA、KIRC、KIRP、KIPAN和ZHAO)中PI的最佳截断值分别为11.13、14.67、16.5、16.81和0.355(图)1)。然后根据最佳切点值(图)将患者分为高危组和低危组2)。

3.3。17个基因的标记在肾细胞癌中具有预测预后的意义

采用Kaplan-Meier生存曲线评估预测低危组和高危组的生存差异(图2)3.)。TCGA数据显示低危患者预后( )明显优于高危组患者( )( (2.85 - -5.74), )(图3(一个))。KIRC数据库是肾透明细胞癌的相应数据库，该数据库也显示了17个基因签名的预后价值( )(图3 (b))。KIRP数据库的研究对象为肾乳头状细胞癌。同样，我们的分析发现两组患者的预后存在显著差异( 在低风险组和 在高危组别中( (4.97 - -18.45), )(图3 (c))。KIPAN合并了三种类型的肾癌，包括肾嫌色细胞癌、肾肾透明细胞癌和肾肾乳头状细胞癌。对于综合KIPAN数据库，我们的17个基因签名也有显著的预测意义( )(图3 (d))。ZHAO数据库(GSE3538)显示低风险组( )及高危组别( )( (1.49 - -3.47), ),说明17个基因的签名也可以作为ZHAO数据库的预后指标(图1)3 (e))。综上所述，我们的研究结果表明，17个基因标记不仅在单个病理性肾细胞癌中具有预测预后的价值，而且在多种病理性肾细胞癌中也具有预测预后的价值。

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图3
通过Kaplan-Meier生存曲线评估预测低风险组和高风险组的生存差异。结果表明，TCGA (a)、KIRC (b)、KIRP (c)、KIPAN (d)、ZHAO (e)数据库( )。
3.4。17个基因标记在预测肾细胞癌预后中的准确性分析

为了确定17个基因签名预测RCC预后的准确性，我们使用SurvExpress进行了真阳性和假阳性分析(图2)4)。根据PI得到预测5年生存率的受试者工作特征曲线(ROC)。图中所示的时间点4(一)和4 (b)是月，而时间点呢4 (c)- - - - - -4 (e)是天。我们的分析显示,在不同时间点、不同病理类型的碾压混凝土,不同的数据库,ROC曲线都有ROC曲线下面积(AUC)大于0.6 (KIRP KIRC TCGA: 0.833: 0.813: 0.812, KIPAN: 0.778,和赵:0.697),这表明17-gene签名有一定预测预后RCC的精确性。

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图4
17个基因标记在预测肾细胞癌预后中的准确性分析。采用Kaplan-Meier法绘制ROC曲线。结果显示，TCGA、KIRC、KIRP、KIPAN、ZHAO五个数据库的ROC曲线下面积(AUC)均大于0.6 ( )。

4.讨论

肾细胞癌是泌尿生殖系统第三常见的恶性肿瘤，约占成人癌症的2%至3% [30.]。肾细胞癌的发生和发展涉及多种因素，包括致癌物质和环境因素[31,32]。吸烟和肥胖被认为是肾细胞癌的危险因素[33]。肾细胞癌在组织学上分为四种主要亚型[34]。总的来说，世卫组织将肾细胞癌分为透明细胞癌(ccRCC)和非细胞癌(nonccRCC)。其中，以ccRCC为主要亚型[35]。

根据以下特征，RCC被归类为“免疫原性”肿瘤:肿瘤自发消退，肿瘤中T细胞浸润水平高，对免疫治疗如白介素-2 (IL-2)和干扰素(IFN-)的反应性α)[36]。然而，由于疗效低，不良反应高，这些治疗措施并不理想。30%的患者在接受治疗时已经出现晚期或其他转移性疾病[37]。最终，大约40%的患者死于转移[38]。因此，迫切需要寻找潜在的预后生物标志物来预测肾细胞癌的预后并制定合理的治疗方案。

在本研究中，我们首先从TCGA数据集中确定了17个与RCC患者OS相关的基因。通过SurvExpress，我们分析了TCGA数据集中RCC患者17个基因的表达差异。我们的分析表明，TCGA数据库( )。然后，建立了17个基因的签名模型，并分别分析了这5个数据集中RCC患者生存的相关性。根据最佳截断值将患者分为低危组和高危组。用Kaplan-Meier生存曲线评价预测低危组和高危组的生存差异。结果显示，在5个数据库( ),提示17个基因的签名不仅在单个病理性肾细胞癌中具有预测预后的价值，而且在多种病理性肾细胞癌中也具有预测预后的价值。

最后，为了确定17个基因签名预测肾细胞癌预后的准确性，根据PI得到预测5年生存率的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)。AUC的值为ROC曲线下面积的大小。AUC值通常在0.5到1.0之间，AUC越大，性能越好[30.,31]。我们的分析显示，在5个数据库中，ROC曲线的AUC均大于0.6 ( ),提示17个基因标记在预测肾细胞癌预后方面具有一定的准确性。

5.结论

总之，我们的研究证实了RCC的17个基因标记的生存预后意义。这可能是一个潜在的预后工具，以改善目前肾细胞癌患者的不良临床结果。还需要进一步的前瞻性研究来确定17个基因签名是否可以在临床上用于RCC患者。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据包括在文章中。

的利益冲突

作者声明，这篇论文的发表没有利益冲突。

致谢

国家自然科学基金(No. 81200103)资助的课题。

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