DM 疾病标记 1875 - 8630 0278 - 0240 Hindawi 10.1155 / 2020/8352809 8352809 研究文章 17-Gene签名预测在肾细胞癌的预后 李 方ydF4y2Ba 胡 伟峰 张 魏 李 Guohao https://orcid.org/0000 - 0003 - 1932 - 0197 郭 Yonglian Ciaccio 马塞洛 部门的泌尿学 武汉的中心医院 同济医科大学 华中科技大学 武汉430014 中国 hust.edu.cn 2020年 27 2 2020年 2020年 19 07年 2019年 13 11 2019年 27 2 2020年 2020年 版权©2020范蠡et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

肾细胞癌(RCC),这是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,近年来有逐渐增加的发病率和死亡率。虽然取得了显著的进展在分子和生物学研究碾压混凝土的发病机理,仍缺乏有效的治疗方法和预后指标。为了预测碾压混凝土的预后更好,我们确定了17个基因与RCC患者的总生存期(OS)的癌症基因组图谱(TCGA)数据集和一个17-gene签名了。通过SurvExpress,我们分析了17个基因的表达差异及其相关性与RCC的生存患者在五个数据集(赵,TCGA, KIPAN、KIRC KIRP),然后计算RCC 17-gene签名的生存预后意义。我们的结果表明,17-gene签名有一个预测预后价值不仅在单一病理碾压混凝土,而且在多种病理类型的碾压混凝土。总之,17-gene签名模型与RCC的生存患者和可以帮助预测预后有重要的临床意义。

 中国国家自然科学基金 81200103 1。介绍

肾细胞癌(RCC),肾癌的主要形式,是泌尿系统的第二个最常见的癌症,占大约3%的全球恶性肿瘤 1]。它包括各种恶性肿瘤,起源于肾小管上皮细胞和高达85%的肾癌属于碾压混凝土( 2]。近年来发病率和死亡率逐渐增加( 3]。碾压混凝土通常是零星的(约96%),但偶尔家族(大约4%),它往往是与特定的基因突变( 4]。它更频繁地发生在男性比女性(比1.7:1),和大多数人年龄的增长,64年的平均年龄( 5, 6]。透明细胞肾细胞癌(ccRCC)占80 - 90%的碾压混凝土( 7, 8),是主要的组织学亚型特点是其传统的化疗和放疗抵抗( 9]。

虽然肿瘤切除手术是一种有效的治疗目前RCC ( 10- - - - - - 12],根治手术不能完全治愈RCC [ 13, 14]。最近的研究集中在可能性相结合的策略,提高现有标准疗法的治疗价值,包括化疗和放疗( 15, 16];然而,对放疗和化疗(RCC并不敏感 17, 18]。患者在早期阶段的碾压混凝土(> 50%的病例)肾切除术后预后良好,5年生存率的约81%。然而,10 - 30%的患者早期RCC将接受肿瘤切除后复发 19),约20%的患者治疗转移性疾病的时候( 20.]。碾压混凝土的共同转移网站包括大脑、肺、骨头。转移性疾病,患者平均存活时间范围从6到12个月( 21]。碾压混凝土的高级阶段,系统性治疗的基础治疗。由于极高的局部浸润和转移,以及抵抗化疗和放疗,超过30%的碾压混凝土转移患者的5年生存率低于20% ( 22, 23),这说明长期预后很差。因此,它是必要的在分子水平上研究碾压混凝土的发展机制。这可能有助于确定碾压混凝土及其恶性肿瘤的浸润和转移能力,预测预后的RCC,制定合理的治疗方案,并为分子靶向治疗提供新思路。

为了解决这个未满足的需求,预后17-gene签名模型开发。我们假设这个17-gene签名可能反映在RCC不良临床结果的风险水平,这可能是有用的正确预测碾压混凝土的总生存期(OS)和帮助临床医生在治疗计划。

 2。材料和方法 2.1。选择和数据库的分析

所有的数据进行了分析使用SurvExpress ( http://bioinformatica.mty.itesm.mx: 8080 / Biomatec / SurvivaX.jsp)。SurvExpress是一个全面的基因表达分析工具,是基于数据库的数量。它可以提供风险评估和生存分析在许多癌症数据集 24, 25]。在这个分析中,SurvExpress用于提供kaplan meier日志等级分析,风险评估,等对碾压混凝土,SurvExpress包含11个独立的公共数据库。在我们的研究中,我们只包括数据库样本数量大于100,和五个数据库(赵,TCGA、KIPAN KIRC和KIRP)筛选,共包含19698个编码基因。然后,与预后相关的3761个基因TCGA RCC被选在数据库的19698个基因( p < 0.001 )。在那之后,按3761个基因 p 值和前99个基因的总和。在这个组合,基因表达水平的显著差异是挑出17-gene签名(图 1)。基因身份证,姓名,和功能见表 1。

SurvExpress的程序流程图。概述图在我们的研究中使用的程序构造17-gene签名。

的17个基因的表达差异与SurvExpress TCGA的数据集。

基因 基因身份证 全名 函数 人力资源(95%置信区间) p 价值
P3H1 64175年 Prolyl 3-hydroxylase 1 有prolyl 3-hydroxylase活动和生长抑制成纤维细胞的活动和参与细胞的分泌途径 2.96 (2.09 - -4.18) 9.25 E -10年
JAK3 3718年 Janus激酶3 Nonreceptor酪氨酸激酶参与各种过程,如细胞生长、发展,或分化。调解基本信号在先天和适应性免疫和造血作用在T细胞的发展。 3.04 (2.13 - -4.33) 8.521 E -10年
PTTG1 9232年 垂体tumor-transforming 1 调节蛋白在染色体的稳定性起着核心作用,p53 / TP53通路和DNA修复 3.07 (2.15 - -4.4) 7.852 E -10年
B3GNTL1 146712年 BetaGal beta 1, 3-N-acetylglucosaminyltransferase如1所示 假定的糖基转移酶。 3.02 (2.12 - -4.29) 7.533 E -10年
ARPC3 10094年 Actin-related蛋白质2/3复杂的亚基3 本地化的板状伪足静止和移动成纤维细胞,诱导肌动蛋白聚合,并可能参与lamellipodial突出 3.08 (2.15 - -4.41) 7 E -10年
SLC27A2 26458年 溶质载体家庭27(脂肪酸转运体),成员2 酰coa合成酶可能涉及胆汁酸代谢。可能有其他角色脂肪酸代谢和参与易位的长链脂肪酸膜 3.01 (2.12 - -4.28) 6.999 E -10年
PHOSPHO2 73373年 磷酸酶,孤儿2 高活动对吡哆醛5 ′ 磷酸。向phosphoethanolamine也活跃在一个非常低的水平,焦磷酸、胆碱磷酸,phospho-l-tyrosine, fructose-6-phosphate,对硝基苯磷酸盐,h-glycerophosphate。 3.01 (2.12 - -4.27) 6.661 E -10年
SKA1 220134年 主轴和kinetochore-associated复杂的亚基1 组件的SKA1复杂,对正确的染色体隔离至关重要。高表达水平与低DFS SKA1都显著相关。 3.09 (2.16 - -4.41) 5.455 E -10年
TMEM232 642987年 跨膜蛋白232 不清楚。 3.00 (2.12 - -4.23) 4.299 E -10年
SOWAHB 345079年 Sosondowah锚蛋白重复域家庭成员B 不清楚。 3.10 (2.17 - -4.42) 4.173 E -10年
CCDC121 403180年 卷曲螺旋domain-containing 121 不清楚。 3.14 (2 - 4.47) 2.512 E -10年
火星 4141年 Methionyl-tRNA合成酶 蛋白质编码基因在核糖体RNA的合成过程中发挥作用的核仁。 3.09 (2.18 - -4.37) 1.969 E -10年
ADH5 128年 乙醇脱氢酶5(第三类),气多肽 长链主要醇催化氧化和氧化的S -(羟甲基)谷胱甘肽。氧化omega-hydroxy的长链脂肪酸。 3.19 (2.24 - -4.56) 1.649 E -10年
DVL3 1857年 蓬乱的段极性蛋白3 参与由多个Wnt信号转导通路介导的基因。 3.17 (2.23 - -4.49) 9.754 E -11年
CDC14B 8555年 细胞分裂周期14 b Dual-specificity磷酸酶参与DNA损伤反应。G2的重要调节器DNA损伤检查点,anaphase-promoting复杂的关键催化剂/ cyclosome (APC / C)。 3.32 (2.32 - -4.74) 5.069 E -11年
FBXO3 26273年 盒蛋白3 底物识别组件的自洽场(SKP1-CUL1-F-box蛋白质)类型E3泛素连接酶复杂。调解HIPK2的泛素化和EP300的可能,导致快速被蛋白酶体降解。 3.32 (2.32 - -4.74) 4.352 E -11年
汽车 833年 Cysteinyl-tRNA合成酶 一个重要的肿瘤抑制基因。改变在这个地区与贝威二氏综合征;肿瘤;肾上腺皮质癌;和肺癌、卵巢癌、乳腺癌,横纹肌肉瘤。 3.69 (2.56 - -5.33) 2.533 E -12年
2.2。研究设计

使用SurvExpress,我们分析了17个基因的表达差异及其相关性与RCC的生存患者的五个数据集(赵,TCGA、KIPAN KIRC和KIRP),然后评估的生存预后意义17-gene RCC(表的签名 1)。预后指数(PI),也被称为风险评分,常常被用于执行风险评估并生成风险组。π是线性Cox模型的组件, π = b 1 x 1 + b 2 x 2 + ⋯ + bixi ,考克斯的bi可以获得拟合和习近平是表达式的值。每个bi可以被视为一个风险参数( 26]。根据π公式,每个病人都有一个相应的π。π从低到高排序,选择最优截止值。然后,病人被分为高风险和低风险组根据最优截止值(图 2)。

π从低到高排序,选择最优截止值。然后,病人被分为高风险和低风险组根据最优截止值。红色代表高危人群和绿色表示低风险组。上的每个图由基因表达热图和冷酷之预后指数图。(一)TCGA数据库包含468例( n = 154年 在高危人群, n = 314年 低风险组)和最优PI的截止值为11.13。(b) KIRC数据库包含415例( n = 145年 在高危人群, n = 270年 低风险组)和最优PI的截止值为14.67。(c) KIRP数据库包含278例( n = 41 在高危人群, n = 237年 低风险组)和最优PI的截止值为16.5。(d) KIPAN数据库包含792例( n = 201年 在高危人群, n = 591年 低风险组)和最优PI的截止值为16.81。赵(e)数据库包含177例( n = 87年 在高危人群, n = 90年 低风险组)和最优PI的截止值为0.355。(f)的最优截止值五个数据库(TCGA: 11.13;KIPAN: 16.81;KIRC: 14.67;KIRP: 16.5;赵:0.355)。

 2.3。统计分析

评估的预后价值17-gene签名,kaplan meier估计量被用来绘制生存曲线和生存率较进行比较两组之间的差异( 26, 27]。kaplan meier也可以用来提供接受者操作特征(ROC)曲线确定的准确性17-gene RCC的签名在预测预后。中华民国分析工具用来描述歧视一个诊断测试或预测模型的准确性( 28]。最常用的ROC总结指标之一是ROC曲线下的面积(AUC)。从中华民国曲线(AUC值计算 28, 29日]。 p < 0.05 被认为是具有统计学意义。

 3所示。结果 3.1。生存分析的17 TCGA基因数据集

我们分析了17个基因的表达差异与SurvExpress TCGA的数据集。基因ID、姓名和功能从NCBI FTP站点和GeneCards获得。我们的分析表明,17个基因都有重要的预后差异,TCGA数据库( p < 0.001 )(表 1)。

 3.2。π从低到高排序,选择最优截止值

π从低到高排序,选择最优截止值。最优截止的π值五个数据库(TCGA、KIRC KIRP, KIPAN,和赵)分别为11.13,14.67,16.5,16.81和0.355(图 1)。然后,病人被分为高风险和低风险组根据最优截止值(图 2)。

 3.3。17-Gene签名显示在RCC预测预后意义

生存差异预测低风险和高风险组评估kaplan meier的生存曲线(图 3)。TCGA数据显示,低风险患者的预后 n = 272年 )明显好于高危组患者( n = 196年 )( 人力资源 95年 % CI = 4.05 (2.85 - -5.74), p < 0.001 )(图 3(一个))。KIRC数据库对应的数据库肾肾透明细胞癌,也显示预后价值17-gene签名( p < 0.001 )(图 3 (b))。KIRP数据库的研究对象是肾脏肾乳头状细胞癌。同样地,我们发现了一个重要的预后分析两组之间的差异( n = 240年 低风险组中 n = 38 高危组)( 人力资源 95年 % CI = 9.58 (4.97 - -18.45), p < 0.001 )(图 3 (c))。肾癌的KIPAN合并三种类型,包括肾脏chromophobe,肾脏肾透明细胞癌,肾肾乳头状细胞癌。综合KIPAN数据库,我们17-gene签名也有一个重要的预测意义( p < 0.001 )(图 3 (d))。赵数据库(GSE3538)透露了一个重要的预后差异低风险组( n = 115年 )和高危人群( n = 62年 )( 人力资源 95年 % CI = 2.27 (1.49 - -3.47), p < 0.001 ),这表明17-gene签名也可以用作在赵数据库(图预后指标 3 (e))。总之,我们的结果表明,17-gene签名有一个预测预后价值不仅在单一病理碾压混凝土也在多种病理类型的碾压混凝土。

生存预测低风险和高风险组之间的差异进行评估通过kaplan meier生存曲线。结果表明,低风险患者的预后都显著优于TCGA的高危人群(a), KIRC (b), KIRP (c), KIPAN (d),和赵(e)数据库( p < 0.001 )。

 3.4。17-Gene签名在预测的精度分析碾压混凝土的预后

为了确定17-gene签名的准确性预测预后的碾压混凝土,我们进行了真阳性和假阳性的分析SurvExpress(图 4)。接受者操作特性曲线(ROC)预测根据π5年生存了。提供的时间点数据 4(一)和 4 (b)个月,而数据的时间点吗 4 (c)- - - - - - 4 (e)是天。我们的分析显示,在不同时间点、不同病理类型的碾压混凝土,不同的数据库,ROC曲线都有ROC曲线下面积(AUC)大于0.6 (KIRP KIRC TCGA: 0.833: 0.813: 0.812, KIPAN: 0.778,和赵:0.697),这表明17-gene签名有一定预测预后RCC的精确性。

17-gene签名在预测的精度分析碾压混凝土的预后。kaplan meier被用来获得ROC曲线。结果表明,中华民国曲线都有ROC曲线下面积(AUC)大于0.6的五个数据库(TCGA、KIRC KIRP, KIPAN,和赵)( p < 0.001 )。

 4所示。讨论

碾压混凝土是第三个泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤,约占2%至3%的癌症在成年人 30.]。的起源和发展碾压混凝土涉及多种因素,包括致癌物质和环境因素 31日, 32]。吸烟和肥胖被认为是风险因素对碾压混凝土的发展( 33]。碾压混凝土是分为四个主要组织学亚型( 34]。一般来说,那些杰出的碾压混凝土分为透明细胞RCC (ccRCC)和nonccRCC。其中,ccRCC碾压混凝土的主要亚型( 35]。

RCC分类作为肿瘤免疫原性”是基于以下特点:自然回归的肿瘤,高水平的T细胞浸润在肿瘤,和反应免疫疗法如白介素2(2)和α干扰素(IFN - α)[ 36]。然而,由于低功效和高的不良反应,这些治疗措施并不理想。30%的患者已经提出了先进的疾病或其他转移性疾病治疗的时候( 37]。最终,大约40%的患者死于转移( 38]。因此,迫切需要找到潜在的预后预测预后的生物标志物RCC和制定合理的治疗方案。

在目前的研究中,我们首次发现17与操作系统相关的基因TCGA RCC的病人的数据集。通过SurvExpress,我们分析了碾压混凝土的17个基因的表达差异病人TCGA的数据集。我们的分析表明,TCGA的17个基因有重要的预后差异数据库( p < 0.001 )。然后,17-gene签名模型开发和相关RCC的生存患者的五个数据集进行了分析,分别。患者分为低风险和高风险组根据最优截止值。生存差异预测低风险和高风险组评估kaplan meier生存曲线。结果提出,低风险患者的预后都显著优于高危组患者5数据库( p < 0.001 ),这表明17-gene签名有一个预测预后价值不仅在单一病理碾压混凝土也在多种病理类型的碾压混凝土。

最后,为了确定17-gene签名的准确性预测预后的碾压混凝土,接受者操作特征曲线(ROC)预测5年生存得到根据π。AUC值的ROC曲线下的面积的大小。通常,AUC值在0.5和1.0之间,和更大的AUC代表更好的性能( 30., 31日]。我们的分析显示,ROC曲线都大于0.6的AUC的五个数据库( p < 0.001 ),这表明17-gene签名有一定精度预测碾压混凝土的预后。

 5。结论

总之,我们的研究表明一种生存预后的意义为RCC 17-gene签名。这可能是一个潜在的预后工具提高碾压混凝土病人目前的不良临床结果。需要进一步的前瞻性研究来确定是否可以使用17-gene签名临床受益RCC的病人。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

这项研究是由中国国家自然科学基金的资助(81200103)。

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