在IB2、IIA或IIB期宫颈癌患者中，新辅助化疗后根治性手术vs放疗(伴或不伴化疗):一项系统综述和meta分析

摘要

背景本研究旨在比较新辅助化疗后根治性手术（NACT+RS）与单纯放疗（RT）或同期放化疗（CCRT）治疗IB2期、IIA期或IIB期宫颈癌的疗效和安全性。方法. 检索了PubMed、Embase和Cochrane图书馆的电子数据库，以筛选从一开始到2018年10月的相关研究。提取临床数据，包括总生存率（OS）、无病生存率（DFS）和不良事件。爱格的测试用于评估发表偏倚，并进行敏感性分析以评估结果的稳健性。结果．最后，本研究纳入了三项随机对照试验(rct)和两项病例对照研究，共包括1,275例IB2、IIA或IIB期宫颈癌患者。总体而言，合并结果显示OS无显著差异(( ， ）和DFS ( ， ）但亚组分析显示，NACT+RS组的OS和DFS明显长于RT或CCRT组(OS: ， ， ；DFS: ， ， ）中位随访时间在60个月以上的人群。在不良事件方面，NACT+RS组血小板减少发生率显著高于单纯RT组或CCRT组( ，95% CI 1.575 ~ 6.662)，而腹泻发生率显著低于单纯RT组或CCRT组( ，95% CI = 0.230 - -0.890)。结论这些发现表明，对于IB2-IIB期宫颈癌患者，两种治疗的短期疗效可能相等，但与单纯RT或CCRT相比，使用NACT+RS改善OS和DFS的长期效果可能更好。

1.介绍

子宫颈癌是妇女中第二大最常见的恶性肿瘤，已成为世界范围内的主要公共卫生问题[1，2]．在发展中国家，超过80%的子宫颈癌患者在晚期被诊断，严重影响患者的预后[3.]．根据国际妇产科联合会(FIGO)分期系统，局部晚期宫颈癌(LACC)定义为IB2-IIB分期[4]，治疗可降低病情恶化及随后死亡的风险[5，6]．自2000年以来，部分国家推荐同步放化疗(CCRT)作为LACC的标准治疗方法[7，8]，已证明与单纯放疗(RT)相比，其生存率可延长约50% [5，6]．然而，一项荟萃分析显示，仍有25% - 40%的LACC患者出现复发，与RT相比，CCRT后5年转移时间也没有显著改善[9，这意味着有必要探索更有效的治疗策略。

新辅助化疗（NACT）和根治性手术（RS）在过去十年中得到了广泛的探索，因为它可以减少术后放疗的需求，从而改善预后[10，11]．NACT可以缩小肿瘤大小，从而将无法手术的肿瘤转变为完全切除的肿瘤[12]．此外，通过对6项随机对照试验(rct)(1072名女性)的系统回顾和荟萃分析，Rydzewska等人发现，NACT和RS联合治疗在提高无进展生存期方面优于单独手术( ， 到0.94, ]供LACC病人使用[13]．Peng等对5项rct进行的荟萃分析也表明，与单独使用RS组相比，NACT+RS可降低淋巴结转移、间质浸润、血管浸润和切口边缘阳性的风险，这些都是预后相关因素[14]这些发现表明，除了CCRT或RT外，NACT+RS可能是LACC的一个有吸引力的替代治疗方案。

然而，NACT+RS的治疗效果是否优于单纯RT或CCRT尚不清楚，因为以往的研究报道了有争议的结论。例如，Gupta等人观察到NACT+RS组的5年无病生存(DFS)低于CCRT组(69.3% vs. 76.7%)， ），而相应的5年总生存期(OS)在两组间有显著差异[15]．Yin等人证明NACT+RS组的生存率明显高于CCRT组(DFS: ， ；操作系统: ， ）［16]．这些差异可能归因于单个研究的样本量太小。因此，在本研究中，采用系统综述和meta分析的方法对这些治疗策略对LACC患者的效果进行综合评价是必不可少的。

2.方法

2.1.搜索策略

系统检索PubMed、Embase、Cochrane电子数据库，筛选截至2018年10月的相关研究。此外，还对检索文献中包含的参考文献和相关综述进行了检索，以防止遗漏符合条件的文章。搜索词包括:(1)“子宫颈癌”或“子宫癌”;“新辅助化疗”或“术前化疗”;(3)“放射疗法”或“放化疗”。在进行文献检索时，语言不受限制。

2．2．纳入和排除标准

本研究纳入符合以下标准的研究。(1)研究对象为IB2-IIB期宫颈癌患者。(2)研究组患者行NACT+RS治疗。(3)对照组仅行RT或CCRT治疗。(4)以OS、DFS或两者作为研究终点。(5)可以提取与DFS或os相关的数据。具体排除标准如下。(1)研究对象为非宫颈癌。(2)研究是描述性的，如病例报告、综述和指南。(3)研究终点与生存时间无关。 (4) Studies did not compare the effects of NACT+RS with RT or CCRT. (5) Study subjects were not patients with stage IB2-IIB cervical cancer. Two researchers independently searched and screened the literatures. If there was an inconsistency between the two researchers, a third investigator was enrolled to resolve it.

２．３．数据提取和质量评估

数据提取也由两名研究人员基于预先建立的表格独立进行。考虑到III期及以上严重期的宫颈癌患者不适合手术治疗，本研究仅比较IB2-IIB型宫颈癌患者的疗效。以OS和DFS为主要研究目标，不良事件为次要研究结果。提取符合纳入标准的研究的基本特征(包括作者、发表年份、国家、设计、FIGO阶段、NACT方法、随访时间)。如果无法直接提取本研究中的OS或DFS数据，则使用Engauge Digitizer 4.1通过Kaplan-Meier生存曲线提取相应数据。本研究不良事件主要包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、白细胞减少、呕吐、腹泻、神经毒性等。本荟萃分析中纳入的研究的质量是根据Cochrane手册干预措施系统评论第8章中的指南进行评估的[十七,]．本研究经中山大学第三附属医院伦理委员会批准。

２.４.统计分析

采用Stata统计软件(version 14.0, Stata Corporation, College Station, TX, USA)进行统计分析，采用Review Manager (version 5.3.3, Cochrane Collaboration, Oxford, UK)进行文献质量评价。汇总OS和DFS合并数据，计算HR和相应的95% CI，计算风险比(RR)值和相应的95% CI，比较NACT+RS组与RT或CCRT组的不良事件。科克伦的测试和统计数据用于量化纳入研究的异质性。如果值大于50%，认为异质性明显，采用随机效应模型进行meta分析;否则，采用固定效应模型。Egger’s检验用于评估发表偏倚。采用“移除一项研究”的方法进行敏感性分析，以评估单个研究对总体结果的影响。

3.结果

3.1. 研究选择和质量评估

详细的文献检索和筛选过程如图所示1.共检索到1266篇相关文章，其中1256篇是通过检索PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库直接获得的，10篇是在阅读参考文献或相关评论后获得的。其中903篇研究因重复文献而被删除。在剩下的363篇文章中，358篇文章被进一步排除在beca之外它们是病例报告( ），134篇有关非子宫颈癌的文章( ），描述性的研究 ），不相关的主题( ），系统评价和荟萃分析( ），新辅助化疗，无手术( ），非先天性( ），早期子宫颈癌( ），没有新佐剂( ）.最后，本研究纳入了5篇符合纳入标准的文章。

3.2.研究特点和质量评估

这五项研究包括两项病例对照研究和三项随机对照试验，于1998年至2018年发表[15，16，18- - - - - -20.]．这些研究的主要特点列于表中1．本研究共涉及1275例IB2-IIB期宫颈癌患者。为了确定纳入研究的质量，使用了Cochrane Collaboration偏倚风险工具。两项研究没有描述随机序列生成和分配隐藏的信息，三项研究没有使用盲法评估结果。详细的质量评价结果如图所示2．

3.3.操作系统的汇总分析

所有五项研究都比较了NACT+RS与RT或CCRT对IB2-IIB期宫颈癌患者的OS结果[15，16，18- - - - - -20.].由于研究之间存在很大程度的异质性，因此选择随机效应模型进行荟萃分析( %， ）.合并结果显示，与RT或CCRT相比，NACT+RS并没有显著延长IB2-IIB期宫颈癌患者的OS ( ， ； ）(图3.）.

3．4．集合分析的DFS

其中四项研究报告了1034例IB2-IIB期宫颈癌患者的DFS，中位随访时间为39.0-82.8个月[15，16，19]．与OS相似，DFS也存在较大的异质性;因此，随机效应模型( %， ）进行总结分析。总结结果还显示，NACT+RS组与RT或CCRT组的DFS无差异，说明NACT+RS不能增加DFS ( ， ； ）(补充图1）.

3．5．亚组分析

为了探讨研究间异质性的来源，根据国家、发表年份、样本量、随访时间、研究设计和对照治疗进行亚组meta分析。如表所示2， NACT+RS组患者的OS和DFS明显长于RT或CCRT组(OS: ， ， ；DFS: ， ， ）在中位随访时间超过60个月的人群中，提示NACT+RS在提高IB2-IIB期宫颈癌患者的长期生存率方面可能比RT或CCRT组更有效。在设计为病例对照试验的研究中也发现了同样的情况(表)2操作系统: ， ， ；表格3.DFS: ， ， ）.

3.6.不良事件

为了比较两种治疗方法的安全性，对不良事件进行了汇总分析。两组间贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少、呕吐、神经毒性无显著差异(补充表)1）.然而，NACT+RS组的血小板减少发生率明显高于RT或CCRT组( ， ， ），而RT或CCRT组比NACT+RS组更容易发生腹泻( ， ， ）.

3.7.发表偏倚和敏感性分析

纳入研究的潜在发表偏倚采用Egger检验进行调查。因此，OS和DFS未发现明显的发表偏倚(OS: ；DFS: ）.此外，还进行了敏感性分析，以调查单个研究对合并分析结果的影响。结果显示，单项研究对汇总结果的影响很小，说明本研究结果是稳健的(补充图)2）.

4.讨论

本meta分析通过总结五项研究的结果，比较了NACT+RS与RT或CCRT对IB2-IIB期宫颈癌患者的疗效。结果显示两组间OS和DFS无差异。这些结果似乎与Tierney的研究不一致，Tierney也使用了五项研究进行了汇总分析，比较了NACT+RS与仅RT的效果[11结果表明，与单纯放疗相比，NACT+RS能延长宫颈癌患者的OS和DFS。这些差异可能是由于III期患者被排除在我们的研究之外，因为III期患者通常不允许进行手术。值得注意的是，对于LACC，美国的标准治疗是CCRT [5，6，21，22]，而欧洲和亚洲的一些机构是NACT+RS [23- - - - - -25]在亚组分析中，还比较了NACT+RS与CCRT对生存率的影响。同样，使用这两种治疗的患者在OS和DFS方面没有差异。然而，我们发现，对于中位随访时间超过60个月的患者，与CCRT组相比，NACT+RS组的OS和DFS更长，表明NACT+RS的长期疗效可能更好。但是，值得注意的是，纳入荟萃分析的研究不够大，需要更多的多中心研究和更长的随访时间来验证这一结论。

不良事件与特定情况(治疗过程能否如期完成)高度相关，是治疗过程中必须考虑的问题之一。根据Abou-Taleb等人的报道，与接受CCRT治疗的患者相比，接受伊立替康/奈达铂治疗的患者发生严重贫血和呕吐的可能性更小[18]．本研究未发现与RT或CCRT组相比，新辅助治疗能降低IB2-IIB期宫颈癌患者严重贫血和呕吐的发生率。Pignata和同事认为，腹泻是与CCRT相关的唯一严重和剂量限制的非血液学毒性[26]．本研究表明，CCRT或RT组腹泻发生率高于NACT+RS组，这与Pignata等的研究结果一致[26]．

我们的荟萃分析有很多优点。这是第一个评估NACT+RS与单纯RT或同期CCRT在IB2、IIA或IIB期宫颈癌患者中的有效性和安全性的研究。由于IB2-IIB期的宫颈癌患者通常可以进行手术，因此这项评估尤其具有临床指导意义。此外，我们对纳入的研究进行了质量评估、发表偏倚和敏感性分析，确保了结果的可靠性。同时，本研究也存在一定的局限性。首先，这项荟萃分析只包含了五篇文章;因此，文件的数量相对较少。第二，由于缺乏相关报道数据，本研究仅比较了生存率和不良事件，未比较生活质量。生活质量也是选择治疗的一个关键因素。2013年，Le Borgne及其同事研究了宫颈癌患者的长期健康相关生活质量，发现与仅接受手术的患者相比，接受放疗的患者在性功能障碍、排尿、腹部症状和淋巴水肿等方面的生活质量明显更差[27]．

综上所述，本系统综述和meta分析提示，对于IB2-IIB期宫颈癌患者，两种治疗方法的短期疗效可能相当，但NACT+RS对OS和DFS的长期疗效可能优于单纯放疗或CCRT。NACT+RS可能特别适用于一些放疗设备供应不足的地区。本荟萃分析为宫颈癌患者选择更好的治疗方案提供了依据，并呼吁增加放疗设备。

数据可用性

支持这项荟萃分析的数据来自先前报告的研究和数据集，这些研究和数据集已被引用。

的利益冲突

没有披露潜在的利益冲突。

作者的贡献

叶清健和杨跃波参与了选题、文献筛选、数据提取和论文撰写。唐欣然和李晶参与了统计分析和文献质量评估。张宇和李晓毛指导了选题和论文撰写。叶清健和杨跃波对这项工作的贡献不相上下rk。

补充材料

补充图1 DFS的森林图。图2 OS和DFS的发表偏倚和敏感性分析。(A)总生存期的发表偏倚。(B)无病生存的发表偏倚。(C)总生存期敏感性分析。(D)无病生存的敏感性分析。（补充材料）

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