五分析TrkB的基因多态性精神分裂症及其单倍型与rs6265 BDNF基因多态性互动

抽象

目的。精神分裂症的BDNF功能障碍已被充分证明。该TrkB的该基因是BDNF的高亲和力受体，在精神分裂症和情绪障碍中发生变化。这项研究有两个目的:第一，确定5种核苷酸多态性(SNPs)是否存在TrkB的基因与精神分裂症的诊断有关;与后者之间是否存在任何关联TrkB的snp和精神病理学，自杀企图，和高加索人的精神分裂症家族史。方法。病例对照研究(401名患者和657名健康对照组)用于检查精神分裂症的易感性。精神病理学、自杀企图和精神分裂症家族史的测试只在患者组进行。精神分裂症的严重程度采用PANSS的五因素模型进行测量。此外，在单倍型分析中，分别对snp进行了分析TrkB的并与rs6265 SNP结合脑源性神经营养因子基因。结果。我们的病例对照研究发现，rs10868235 (T/T多态基因型)和rs1387923 (G/G多态基因型)的遗传变异体均存在TrkB的基因与男性患精神分裂症的高风险有关。然而，rs1387923的A / A野生基因型与对双方的发展和精神分裂症的男性家庭表现较低的风险相连。rs1565445中的G多态性等位基因与自杀的精神分裂症的风险增加。的测试的单核苷酸多态性TrkB的基因并没有调节精神分裂症的精神病理。由五个snp组成的单倍型TrkB的基因是保护男性，但加盟的的rs6265 SNP后脑源性神经营养因子一种对女性具有保护作用的单倍型被创造出来。

1.简介

精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病，其病因尚不完全清楚。人们提出了许多假说来解释它的发展，其中一个假说涉及到神经营养素的紊乱[1]。TrkB(原肌球蛋白相关激酶B)受体参与了神经组织中几个重要的生物学过程。该蛋白对神经营养物质的反应可促进促生存和促凋亡作用。TrkB受体发挥了至关重要的作用对脑源性神经营养因子(BDNF)信号,这是最重要的因素之一,在神经元的生存和发展发挥着重要作用,建立和维护突触在大脑的发展和在成人的大脑2]。

精神分裂症中BDNF在蛋白或mRNA水平上的功能障碍已被证实。精神分裂症患者血清中BDNF水平较低[1]和在脑中[3]。BDNF的水平也与精神分裂症患者的精神病理症状的强度相关[4，五]。证据还表明，受体TrkB的水平精神分裂症患者改变。而全长的TrkB水平下降，两个截TrkB的同工型（trkB.t1和trkB.shc）在前额皮质分别增加[6，7和海马体在精神分裂症患者中的作用[8]。

TrkB受体也被牵连在神经细胞的分化和增殖。它促进神经突起的发展和在神经元的突触可塑性。此外，TrkB的还在神经营养蛋白依赖性钙信号中的神经胶质细胞中起作用[2]。TrkB存在于全长和四个c端截断异构体(TrkB)中。t1, trkB。和trkB-T-TK，没有23或24外显子)。在大脑中，是全长TrkB和TrkB。t1是受体中数量最多的trkB亚型[9]。TrkB也可以调节神经递质。这表明，该受体可能促进伽马氨基丁酸(GABA)的合成和谷氨酸受体的表达。此外，精神分裂症与GABA神经传递功能障碍有关[10]。

研究的意义TrkB的在精神分裂症基因多态性只被用于在中国和日本的人口[执行11，12]。据我们所知，这是第一个研究两者之间联系的工作TrkB的基因多态性与高加索人精神分裂症的关系。数据表明，这些snp的存在TrkB的分析了这纸基因已经与抑郁症有关[13，有精神障碍的个体自杀[14，抗抑郁治疗的反应[15]，和癫痫[16]。

所呈现的工作的目的是评估的五个单核苷酸多态性（SNP）（rs1867283，rs10868235，rs1565445，rs1387923，和rs2769605）之间的电势相关联TrkB的基因和精神分裂症。我们分析了精神分裂症患者和健康对照之间的基因型、等位基因和单倍型的分布。此外，我们还评估了所分析的snp与精神分裂症临床病程、精神分裂症家族史和自杀企图之间的关系。我们还估计了与rs6265多态变体的任何交互作用脑源性神经营养因子基因通过一个单倍型分析。

2.方法

2.1。主题

研究小组( ）包括401名患者和657名健康对照，均为波兰高加索血统。这些精神分裂症患者正在卡托维兹的精神病学诊所接受治疗。根据《精神疾病诊断与统计手册》第四版文本修订(DSM-IV-TR)标准，由两位独立的精神病学家指定诊断。采用正、负综合征量表(PANSS)评估精神病症状的严重程度。采用正(POS)、负(NEG)、兴奋(EXC)、无序(DIS)和情绪困扰(EMO)五因素的PANSS结构。精神病症状的首次出现被认为与发病年龄有关。存在抑郁发作、内分泌和自身免疫性疾病或共病性精神障碍如焦虑障碍、分裂情感性障碍、器质性脑疾病或物质依赖的患者被排除在研究组之外。患者的姓名被保留了下来。所有患者都能理解这项研究并提供书面同意。76名患者曾试图自杀。 In all cases, suicide attempts were confirmed by family members or significant others and by medical records. The data on family burden were obtained from an interview with family and by medical records. The 98 patients had the first degree relatives with schizophrenia.

对照组由没有血缘关系的健康个体组成。目前有精神疾病、任何其他神经系统疾病、有精神分裂症家族史(在访谈中证实)和慢性和急性生理疾病(如感染、自身免疫性疾病或过敏性疾病)的人不包括在组内。该研究获得了西里西亚医科大学生物伦理委员会的批准:KNW/0022/KB1/34/14。

2.2。基因分型

采用QIAampDNA血液小试剂盒(Qiagen, Valencia, CA)从外周血中提取基因组DNA。使用TaqMan 5对snp进行基因分型 -外切酶等位基因鉴别试验;rs1867283的检测ID为C_1231356_20, rs10868235为c_1191923615_10, rs1565445为C_1935385_10, rs1387923为C_7423708_10, rs2769605为C_16070662_10, rs6265为C_11592758_10。

2.3。统计分析

描述性变量表示为 ;定性数据用百分比值表示。比较了等位基因、基因型和单倍型频率的差异测试。PANSS亚量表与发病年龄的比较采用双因素方差分析(two- ANOVA)和Tukey’s HSD (honest显著性检验)后验。方差齐性采用Levene检验。用D表示的联动不平衡程度(LD)和系数;单倍型频率和从Hardy-Weinberg平衡（HWE）可能离开被使用SNPStats软件来估计。统计计算使用的国家统计版本10（执行http://www.statsoft.com)及SNPStats (http://bioinfo.inconcologia.net）和R-Studio中。与所有结果 被认为具有统计学意义。

3.结果

3.1。样本特征

1858年( ）受试者研究对象。其中401名患者，159（40％）为女性，和242（60％）为男性;该 是 。该 在PANSS中，正、负、无序、情绪困扰和兴奋分量表得分为 ， ， ， ，和 ，分别。该病发病的平均年龄为 。对照组由657名不相关的受试者组成，其中女性315人(48%)，男性342人(52%)。该 是 。

3.2。患者和对照组之间基因型及等位基因

等位基因分布没有显著偏离Hardy-Weinberg平衡精神分裂症患者（HWE）没有（rs1867283， ;rs10868235， ;rs1565445, ;rs1387923, ;rs2769605, ）控件(rs1867283， ;rs10868235， ;rs1565445, ;rs1387923, ;rs2769605, )。表1显示了在5个SNP基因型和等位基因的频率TrkB的中患者和对照基因。有在基因型和等位基因rs1867283的分布，rs1565445，rs2769605，和rs10868235的SNP无论是对整个基或性别分层的那些（无统计学差异显著表1)。

rs1387923的频率基因型差异有统计学意义(表)1)。多元logistic回归模型显示，在共显性和隐性遗传模型中，rs1387923 SNP的A/A基因型(野生型)与较低的精神分裂症风险相关(见表)2)。协变量性的交互分析表明，a / a基因型(野生型)在男性群体中比G/G基因型(多态型)风险低，而在女性群体中则没有。此外，与G/G(多态性)基因型的女性相比，男性的G/G(多态性)基因型和G/A(杂合)基因型的女性患精神分裂症的风险较高(见表)3)。

在rs10868235 SNP检测中，患者和对照组的基因型或等位基因的频率均无统计学显著差异(表1)。不过，调整后的协变量性的多元回归模型表明，T / T（多态性）和T / C（杂）基因型与精神分裂症的男性的高风险相比，女性的T / T（多态性）基因型有关(表3)。

3.3。PANSS分量表

我们进行了方差分析测试，以检查所分析的snp的基因型的影响TrkB的基因对精神病理的影响，这是用PANSS量表的五因素模型测量的。POS、NEG、DIS、EXC和EMO分量表与任何被分析的snp之间没有统计学差异( ，数据未显示)。

3.4。基因型及等位基因男性和女性之间的精神分裂症

这组患有精神分裂症的男性和女性在被分析的snp的基因型和等位基因的分布上没有显示出任何显著的差异(数据没有显示)。

3.5。自杀企图

其中401名患者，76（19％）曾试图自杀; ： 。发病的平均年龄为 。有47(62%)名男性(平均年龄: ）29(38%)名女性(平均年龄: ）在集团。

rs1565445 SNP的G多态性等位基因在有自杀企图的组患者中出现的频率在统计学上显著高于没有自杀企图的组患者(35%对26%， ; )。值得注意的是，G/G基因型(多态性)rs1565445 SNP在有自杀企图的患者中比无自杀企图的患者更有统计学倾向(12% vs 7%， ， )。多重逻辑回归模型显示，与A/A野生基因型相比，组合基因型G/G /A与自杀风险增加有关(显性模型)( ，(95% CI 1.05 - -2.89); )。

3.6。精神分裂症家族史

有精神分裂症家族史的98例;平均年龄: 。平均发病年龄为 。其中有61名(53%)男性(平均年龄: ）37(47%)女性(平均年龄: ）在集团。我们发现rs1387923 SNP的A/A基因型(野生型)在无亲属的男性精神分裂症患者中比在有精神分裂症家族史的男性患者中更常见。我们没有观察到rs1387923 SNP在女性患者基因型和等位基因分布上的任何显著差异。

3.7。单体型分析

单倍型分别为rs1867283 (G/A)、rs10868235 (T/C)、rs1565445 (A/G)、rs1387923 (G/A)、rs2769605 (T/C)。我们发现ATAAT单倍型在对照组比精神分裂症组更常见(分别为6%和3%)，而且它还与精神分裂症的低风险相关( ，95%置信区间:0.22—-0.88, )。在按性别分层后，与最常见的ATAGT单体型( ，95%置信区间:0.08—-0.7, )。

我们对5个snp进行了单倍型分析TrkB的基因和rs6265 SNP脑源性神经营养因子基因。单倍型分别为rs1867283 (G/A)、rs10868235 (C/T)、rs1565445 (A/G)、rs1387923 (A/G)、rs2769605 (C/T)、rs6265 (G/A)。我们发现两种单倍型与精神分裂症的低风险相关:ATAATG单倍型( ;95% CI: 0.11-0.78)和GTAGCG单倍型( ;95%置信区间:0.10—-0.89)。两种单倍型在对照组比精神分裂症组更常见(分别为5.5%比1.5%和3.4%比1.3%)。在按性别分层后，与最常见的ATAGTG单体型( ;95% CI: 0.05-0.91, p < 0.05)。

4.讨论

神经发育理论是发现精神分裂症病因的方法之一。神经营养蛋白，尤其是BDNF，是很好的候选者。数据显示，精神分裂症患者不仅BDNF发生了变化，而且其受体TrkB也发生了变化[1，17]。我们对5个snp进行了病例对照研究TrkB的基因高加索人群。我们的研究结果表明，rs1387923和rs10868235单核苷酸多态性与精神分裂症的风险。rs1387923的G / G多态性基因型和T / T多态性rs10868235的基因型精神分裂症的男性风险较高的妇女相比。另外，该A / rs1387923的基因型野生被发现是保护男性中与男子与G / G多态性基因型比较。

目前还没有已分析的单核苷酸多态性论文TrkB的高加索人精神分裂症患者的基因。在中国人群的病例对照研究中，无显著差异的rs1565445、rs1387923和rs2769605基因型的等位基因和基因型分布TrkB的基因在精神分裂症12]。十二项研究TrkB的基因的SNPsTrkB的日本人的基因也没有显示出任何关联[11]。它值得一提的是，T / T多态性基因型的rs10868235TrkB的基因，这在我们的研究与精神分裂症的高风险相关联，也与中枢神经系统的其他疾病，如癫痫连接。该T / T基因型表现出对提高统计趋势癫痫患者[16]。此外，还观察到rs10868235与健康青少年冲动表型和定量绝望之间的关联[18]。数据显示，这些snp的基因TrkB的基因影响了日本年轻人应对压力的机制。值得强调的是，rs10868235的T/T基因型(多态性)个体在缓解压力的认知策略得分较低[19]。认知障碍是精神分裂症患者中常见，并且应力是一个重要的因素在于调制两者的发生和精神分裂症的过程[20.，21]。

我们分析了5个SNP在TrkB的基因和精神病理的研究精神分裂症。我们使用van der Gaag等人开发的五因子PANSS模型[22]。这个模型比其他模型公布更稳定，更准确地反映了现实的临床[22]。我们的结果表明，分析的snpTrkB的如与五因素PANSS量表测量基因不与精神分裂症的强度连接。据我们所知，有没有已经评估过这种类型的交互的论文。精神分裂症的精神病理学和TrkB受体之间的链路可以通过以下的发现得到支持。的单核苷酸多态性TrkB的基因与健康人的情绪唤起或冲动表现型有关[18，23]。研究发现，BDNF-TrkB信号影响GABA-ergic突触的可塑性机制[10]。在精神分裂症中，GABA神经传递发生了一些改变。有研究认为GABA回路的异常可能是精神分裂症患者认知功能障碍病理生理学的关键因素[3]。

自杀是精神分裂症的一个重要问题。精神分裂症患者的自杀风险更高[24]。我们发现，rs1565445的TrkB的基因与自杀企图有关。G等位基因和G / G基因型（多态性）更频繁谁企图自杀和自杀的危险性高分别连接患者中（ )。没有数据表明rs1565445或其他snp之间的关联TrkB的基因与精神分裂症的自杀。布雷默等人[25分析了25个snpTrkB的并发现rs1565445和rs1387923的SNPs位点均存在TrkB的基因与高加索人群双相情感障碍患者对锂的反应有关。自杀意念或创伤后应激障碍的历史降低了对rs1565445和rs1387923基因型多态性的治疗反应[25]。强调的是，在双方的发展和精神分裂症的精神病理学中发挥作用的关键要素之一[20.]。压力会降低海马体中神经营养素的水平，尤其是BDNF的水平，而海马体是精神分裂症过程中受到严重损害的大脑区域[26]。另一项研究显示rs1565445和rs1387923基因型在难治性抑郁症(TRD)中的作用。作者发现，TRD组与非TRD组相比，这些snp的等位基因或基因型的频率存在差异。单倍型T-T(由rs1565445和rs1387923 snp构建)与TRD风险增加1.41倍有关[13]。的其他snpTrkB的在我们进行了分析也进行了评估其自杀行为和抗抑郁药治疗的作用，为抑郁症，双相I型障碍，而在健康的青少年。该rs10868235，rs2769605，rs1387923，和其他几个的单核苷酸多态性TrkB的基因与抑郁症患者的自杀意念有关，并影响患者对抗抑郁药物的反应[27，28]。该rs1867283建议来影响自杀的尝试中，冲动的表型，和希望的青少年在法国[损失18]。正如上面提到的，的的SNPTrkB的基因已经被用来应对年轻人压力[机制有关19]。

家庭及双胞胎研究显示，受影响人士的亲属患精神分裂症的风险较高[29]。我们发现rs1387923的A/A基因型(野生型)在无精神分裂症家族史的男性中较高。就我们所知，还没有论文对这种联系进行过评估。我们想强调的是，在我们的研究中，这种基因型(rs1387923的A/A基因型)与男性的G/G基因型相比，患精神分裂症的风险较低。

我们的单倍型分析显示了性别差异的风险发展精神分裂症的多态性TrkB的和脑源性神经营养因子基因。我们发现，ATAAT单倍型(构建的五个snp在TrkB的与男性患精神分裂症的风险较低有关，但GTAGCG单倍型(由五个被分析的snp组成)TrkB的和rs6265脑源性神经营养因子与女性患精神分裂症的风险较低有关。rs6265 BDNF SNP是目前研究最深入的SNP脑源性神经营养因子基因。一项荟萃分析显示，该基因的rs6265 SNPs脑源性神经营养因子基因与精神分裂症在白种人或亚洲人中均无关联[30.]。然而，也有人透露，有在rs6265 SNP的影响性别差异脑源性神经营养因子基因在急性应激下皮质醇水平。是上级在val的男人/ VAL但不是女人[发现31]。在在任一倾向或精神障碍的强度的神经递质的电路性别差异的重要性已被提出。数据显示，下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的激活，并在促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的释放，这是调节由于应力认知变化的因素之一的性别差异[32，33]。这值得强调的是，虽然在一方面，BDNF对多巴胺能营养因子，GABA能，血清素，胆碱，或肾上腺素能神经元[34，另一方面，雌激素和糖皮质激素的作用脑源性神经营养因子基因表达已被记录[35，36]。这些研究提示BDNF与激素的关系可能是相互的。因此，改变蛋白质结构的基因(如BDNF基因中的rs6265)的多态变化可能与这些关系无关。

5.结论

我们的研究表明，rs10868235的遗传变异体（T / T多态性基因型）和rs1387923（G / G多态性基因型）TrkB的基因与男性患精神分裂症的高风险有关。此外，rs1387923的A/A野生基因型与男性精神分裂症发生和家族表现的低风险有关。rs1867283、rs1565445、rs2769605基因型和等位基因在精神分裂症患者与对照组之间的分布无显著差异TrkB的基因。rs1565445的G等位基因和G/G基因型(多态性)与患者自杀风险增加相关。没有一个被测试的snpTrkB的基因调控了精神分裂症的精神病理。我们发现该单倍型中有5个snpTrkB的基因对男性具有保护作用，但当我们加入rs6265 SNP脑源性神经营养因子我们观察到一种对女性有保护作用的单倍型。我们的发现尤其适用于没有并存抑郁发作的偏执型精神分裂症。

5.1。限制

为了澄清所分析的单核苷酸多态性的作用，有必要进行进一步的分析TrkB的基因在精神分裂症发病机制中的作用。我们的研究需要复制在一个大的集团,尤其是分析的子组,如自杀企图和精神分裂症家族史,为了可能提出的多态性标记的倾向更相关的结果可能精神分裂症或精神病理学的强度。

数据可用性

答：是的。注释：用于支持这项研究的结果的数据是可用的，请相应的作者。

的利益冲突

所有作者均声明没有可能影响其作品的利益冲突。

致谢

这项工作由批准号资助。KNW-1-069/N/7/0来自西里西亚医科大学。

补充材料

表4:PANSS亚量表精神分裂症的性别和基因型分布的方差分析结果。缩写:F:费雪测验，价值。表5:5个snp的基因型和等位基因分布TrkB的女性和男性精神分裂症患者的基因表6:5个snp的基因型和等位基因分布TrkB的基因在精神分裂症患者和无自杀企图。表7：基因型和rs1387923等位基因分布TrkB的有和没有精神分裂症家族史的患者的基因。（补充材料）

参考文献

1. 《精神分裂症的发病机制和新药物治疗中的脑源性神经营养因子/TrkB信号》，Neurosignals第16卷，no。2-3，第183-193页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. J. C. Arevalo和S. H. Wu，“神经营养素信号:许多令人兴奋的惊喜!”细胞和分子生命科学CMLS第63卷，no。2006年，第13页1523-1537页。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. T.桥本，S. E.卑尔根，Q. L. Nguyen等人，“脑源性神经营养因子的关系及其受体TrkB的对精神分裂症改变的抑制前额叶电路”，神经科学杂志第25卷，no。2，第372-383页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. D.卡利诺，E.昂，F.迪可乐等人，“低血清截断-BDNF同种型相关因素与精神分裂症更高的认知损伤，”精神病学研究杂志第45卷，no。2，第273-279页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. “男性精神分裂症患者攻击性、神经认知功能与脑源性神经营养因子基因Val66Met多态性之关系”，国立中山大学医学研究所硕士论文。综合精神病学第51卷，no。4, 367-372页，2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. C. S. Weickert, D. L. Ligons, T. Romanczyk等人，“精神分裂症患者前额叶皮质中神经营养素受体mrna的减少”，《分子精神病学》卷。10，没有。7，第637-650，2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. J.Wong的，D. A. Rothmond，M. J.韦伯斯特和C.香Weickert，“在人与精神分裂症前额叶皮层两个截TrkB的亚型增加，”精神分裂症的公告第39卷，no。1, 130-140页，2013年。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. M. T.雷，C. S. Weickert，E.悦，和M. J.韦伯斯特“在与精神分裂症和情感障碍的个体的海马BDNF，trkB的-TK +和GAD67表达降低，”精神病学和神经科学杂志第36卷，no。3, 195-203页，2011年。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. 《截断的TrkB:超越显性阴性受体》，细胞因子和生长因子综述第23卷，no。1-2，第15-24页，2012年。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. M. L. Brady, J. Pilli, J. M. Lorenz-Guertin等，“去极化、抑制性GABA a型受体活性通过ERK和BDNF信号调节GABA能突触可塑性。”神经药理学，第128卷，2018年第324-339页。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. 林志明，“日本人精神分裂症与TrkB基因的遗传分析:Juntendo大学精神分裂症研究”，国立台湾大学精神病学研究所硕士论文。神经学字母第425卷第2期1, 2007年第1 - 5页。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. 林，苏，张，“BDNF和NTRK2基因的相互作用增加了偏执型精神分裂症的易感性，”《公共科学图书馆•综合》，第8卷，no。第9条e74264, 2013年。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. 李振华、张元义、王振华等，《中国的角色》脑源性神经营养因子，NTRK2基因及其在难治性抑郁症的发展相互作用：从多中心，前瞻性，纵向临床实践数据，”精神病学研究杂志第47卷第2期1, 2013年8-14页。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. M. a . Kohli, D. Salyakina, a . Pfennig等人，“神经营养受体编码基因NTRK2的遗传变异与抑郁症患者自杀企图终生史的关系”，普通精神病学档案第67卷，no。4，第348-359页，2010年。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. J. M. Hennings, M. A. Kohli, D. Czamara等，“NTRK2多态性与抗抑郁治疗结果的可能关联:来自扩展标签SNP方法的发现，”《公共科学图书馆•综合》，第8卷，no。6, 2013年第e64947条。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. 托瑞斯、西伯特、博克等，“NTRK2 (TrkB基因)变异与颞叶癫痫:基因相关性研究”，癫痫的研究，第137卷，第1-8页，2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. c.d. Pandya, A. Kutiyanawalla, A. Pillai，“精神分裂症中的BDNF-TrkB信号和神经保护”，亚洲精神病学杂志第6卷，no。1，第22-28，2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. B. Mirkovic, D. Cohen, C. Laurent, M. Lasfar, C. Marguet和P. Gerardin，“法国青少年中12个候选基因与自杀企图的病例对照研究”，国际青少年医学与健康杂志, 2017年。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. S.相泽，Y. Ishitobi，K. Masuda等人，“神经可塑性的相关基因和在应激应对方式变化转录的遗传关联，”大脑与行为:认知神经科学的观点第5卷，no。9, 2015年第e00360条。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. B. K. Y. Bitanihirwe和t.u。《精神分裂症中的氧化应激:综合方法》，神经科学与生物行为评论第35卷，no。3，第878-893页，2011年。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. P. D.哈维，C. R. Bowie的，和J. I.弗里德曼，“认知在精神分裂症，”当前精神病学报告第3卷，no。5，第423-428页，2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
22. M. van der Gaag, T. Hoffman, M. Remijsen等人，“积极和消极综合征量表II的五因素模型:修正模型的十倍交叉验证”，精神分裂症的研究第85卷，no。1-3, 280-287页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
23. K. Spalek, D. Coynel, V. Freytag等人，"一个普通的NTRK2变体与情绪激发和健康年轻受试者大脑的白质完整性有关，”转化精神病学第6卷，no。3、2016年第e758条。视图:出版商的网站|谷歌学者
24. R. M. Cassidy, F. Yang, F. Kapczinski, I. C. Passos，“精神分裂症患者自杀倾向的危险因素:对96项研究的系统回顾、荟萃分析和荟萃回归”，精神分裂症的公告第44卷，no。4，第787-797，2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
25. T. Bremer, C. Diamond, R. McKinney等，"锂反应的药物遗传学取决于临床共发病，"分子诊断与治疗第11卷，no。3，第161-170页，2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
26. R. S. Duman和L. M. Monteggia，“压力相关情绪障碍的神经营养模型，”生物精神病学第59卷，no。12, 2006年第1116-1127页。视图:出版商的网站|谷歌学者
27. G. Voegeli, N. Ramoz, T. Shekhtman, P. Courtet, P. Gorwood, J. R. Kelsoe，“神经营养因子基因与抗抑郁药物恶化自杀意念:前瞻性病例对照研究”，国际神经精神药理学杂志卷。19，没有。11年，2016年。视图:出版商的网站|谷歌学者
28. 王志军，范志军，高高等，“神经营养型酪氨酸激酶受体2型(NTRK2)基因与I型躁郁症患者对情绪稳定剂的治疗反应”[分子神经科学第50卷，no。2，第305-310页，2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
29. N.克拉多克，M. C.奥多诺万，M. J.欧文，《精神分裂症和躁郁症的遗传学:精神病的解剖》，医学遗传学杂志第42卷，no。3, 193-204页，2005年。视图:出版商的网站|谷歌学者
30. Zhao, Y. Huang, K. Chen, D. Li, C. Han，和Q. Kan，“脑源性神经营养因子Val66Met多态性与精神分裂症无关:对11480例精神分裂症病例和13490例对照的最新荟萃分析，”精神病学研究第225卷第2期1-2，第217-220页，2015年。视图:出版商的网站|谷歌学者
31. I. Shalev, E. Lerer, S. Israel等人，“BDNF Val66Met多态性与HPA轴对心理应激的反应有关，其特征是基因型和性别交互作用，”心理神经内分泌学第34卷，no。3, 382-388页，2009年。视图:出版商的网站|谷歌学者
32. G. R. Jacobs, S. H. Ameis, J. L. Ji等，“皮质-纹状体-丘脑-皮质精神病风险途径中的发育分化性二形性现象”，神经精神药理学第44卷，no。2019年，第1649-1658页。视图:出版商的网站|谷歌学者
33. 王建民，“促肾上腺皮质激素释放因子调控中中隔介导记忆形成的性别差异”。应力的神经生物学，第10卷，第100150页，2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
34. P.Kowiański，G. Lietzau，E. Czuba，M.Waśkow，A. Steliga，和J.Moryś，“BDNF：与脑信令和突触可塑性多能影响的一个关键因素，”细胞和分子神经生物学第38卷第2期3，第579-593页，2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
35. H. Kunugi, H. Hori, N. Adachi，和T. Numakawa，“抑郁症中下丘脑-垂体-肾上腺轴与脑源神经营养因子之间的界面”，精神病学和临床神经科学第64卷，no。5，第447-459页，2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
36. F. Sohrabji和D. K. Lewis，“雌激素- bdnf相互作用:对神经退行性疾病的影响”，神经内分泌学前沿卷。27，没有。4，第404-414，2006年。视图:出版商的网站|谷歌学者

版权

Renata Suchanek-Raif等这是一篇开放获取下发布的文章知识共享署名许可，允许在任何媒体中不受限制地使用、发布和复制原创作品，只要原稿被正确引用。