-938 c >多态性MYD88与结核病易感性:一个试点研究

文摘

介绍。结核病是一种主要的疾病在世界范围内,由结核分枝杆菌(MTB)感染引起的。toll样受体(TLR)通路结核分枝杆菌的识别中扮演着关键角色。目的。本研究旨在调查的参与骨髓分化主要响应蛋白88 (MYD88)基因多态性在结核病。材料和方法。总共有103结核病例和92控制受试者基因分型MYD88 -938 c > (rs4988453)和1944 c > G (rs4988457)多态性。结果。的MYD88-938 ca - -938 aa基因型与风险增加有关结核病的优势比(或)为5.71(95%置信区间(CIs) 2.89 - -11.28,)。结论。的MYD88-938 c >基因多态性与结核病易感性增加,可以作为一个标记筛选的人处于危险之中。

1。介绍

结核病是一种慢性,通常机载、传染病主要通过引起的结核分枝杆菌,快艇。结核病是负责每年约150万人死亡(1]。向主机肺部感染气溶胶吸入后,分枝杆菌首先遇到肺泡巨噬细胞吞噬。分枝杆菌,逃避初始破坏细胞内繁殖,破坏巨噬细胞。这将导致进一步的单核细胞的趋化因子的释放和招聘网站和其他炎症细胞。然而,Mtb抑制巨噬细胞的吞噬体成熟,与溶酶体融合,他们可以存活细胞(2]。两到三周后感染,抗原T淋巴细胞在病变早期招募(结节)和释放促炎细胞因子如干扰素-γ(IFN -γ),在第二次尝试激活巨噬细胞和胞内分枝杆菌杀死。这导致肉芽肿的形成是一个结构组成的巨噬细胞,上皮细胞(巨噬细胞分化),和多核巨细胞(也称为朗格汉斯巨细胞)、T淋巴细胞包围。长期生存的结核分枝杆菌肉芽肿提供了庇护所,免疫反应的微生物保护(3]。最后,另一个为控制细胞内病原体的防御机制是自噬;在巨噬细胞,激活自噬导致吞噬体成熟,增加了酸化,杀害分枝杆菌(4]。

通常所介导的先天免疫的toll样受体),在结核病中起着核心作用的反应。通常认识的几个组件结核分枝杆菌并激活信号通路导致免疫激活介导的骨髓分化主要响应蛋白88 (MyD88)。MyD88是重要的预防结核病就是明证,老鼠与一个完整的生殖系删除MYD88尤其容易感染(5- - - - - -8]。这些临床数据表明MyD88应该在某种程度上,参与人类结核病的免疫反应。事实上,许多人类研究证实这些临床观察。MyD88缺乏与侵入性肺炎球菌疾病的易感性(9)和感染金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌(10]。此外,删除MYD88拟表型IRAK4删除因为中断的途径的关键病原体传感(TLR)和炎症(IL-1R);病人的淋巴细胞未能山体外免疫反应行动受体激动剂(11),概括的疾病表型和争论的核心作用MYD88的免疫反应。

MyD88起着核心作用的先天免疫反应的激活结核分枝杆菌。与野生型小鼠相比,MYD88基因敲除小鼠更容易感染(2,12]。实验数据显示,加剧了肺的肉芽肿性炎症和坏死MYD88- / -小鼠相对于正常对照组,差异越来越明显,5周后感染。它也被发现,il - 12,干扰素-γ,TNF与分枝杆菌耐药性的人类,大幅减少肺部感染MYD88有缺陷的动物(13]。

为了限制病原体,肉芽肿一般形式限制炎症,并保护周围组织。细胞因子发挥关键作用在肉芽肿的发展的重大任务激活转录因子NF中央的免疫应答κ-ΒMyD88执行的。我们曾表明,确定TLR9识别和/或MYD88单体型与疾病相关联的特点是肉芽肿的存在,如霍奇金淋巴瘤(14和结节病15]。考虑到开发和积累结核肉芽肿构成了基本功能的异常,人们很容易假设基因多态性MYD88常见的TLR信号分子,与疾病有关。的MYD88基因位于染色体3第22位,由五个外显子(16]。单核苷酸多态性(snp) -938 c > (dbSNP rs4988453)和1944 c > G (dbSNP rs4988457)定义在高加索人(两种最常见的单体型17]。因此,本研究旨在调查协会MYD88基因多态性与肺结核在高加索人群。

2。材料和方法

2.1。主题

外周血样本获得从103年结核病病人和92个对照组的白人大学医院的起源拉里萨(拉里萨、希腊)。由文化积极或痰检阳性患者被诊断出患有结核病显微镜和满足世界卫生组织标准肺结核。对照组有负面历史结核病或其他疾病。知情同意是获得所有的病人和对照组,协议是由拉里萨大学医院伦理委员会批准。

2.2。基因分型

例和对照组的基因分型MYD88(加入基因库NM_002468)单核苷酸多态性-938 c > A和1944 c > G,如前所述[14]。简而言之,938 c > MyD88基因型测定503个基点的PCR扩增片段的5′侧翼地区MyD88使用引物5′GCA GCC gg ACC GCT机智GC T 3′(向前)和5′GCA CGT GGC CTT GCC CTT GCC CTT标签3 G′(反向)。产品被消化Bsr我和预期的片段大小如下:23日,97年,165年和218年英国石油公司在C等位基因的存在和97年,165年和241年英国石油公司在一个等位基因的存在。

2.3。统计分析

卡方检验是用来测试基因型分布之间的关系和临床状态。共显性的和加法模型被认为是由于他们是正交的18- - - - - -20.]。协会的大小表示的优势比(ORs)与相应的95%可信区间(CI)。因为该研究没有考虑多变量分析年龄和性别匹配。估计使用遗传模式的优势度指数(h指数)[18,19]。

例和对照组之间的关系也是检查使用遗传模范自由,这是一个方法,提供了一个估计的总体风险效应,利用完整的基因型分布。展示了许多情况下/对照组对研究中存在的情况下有较大的突变负荷相对于健康对照组的双数量有较大的突变负荷。另外,表明变异的突变负荷是否与疾病易感性(19,21];然后,表达一个主题的概率生病的概率相对于健康,鉴于病学科突变负荷高于健康者。

在健康对照组基因型分布的偏差哈迪温伯格平衡(HWE)和存在连锁不平衡(LD)多态性进行评估使用精确测试根据堰(22,23]。因此被认为是显著时。口服补液盐被估计使用SPSS (SPSS Inc .)公布的2003年版13日,芝加哥)。HWE和LD测试使用的遗传数据分析(GDA)软件由刘易斯和Zaykin [24]。单体型频率被SHEsis(估计和比较25]。计算使用ORGGASMA [21]。

3所示。结果

3.1。研究人口的人口学特征

总共有103结核病例和92例对照进行了分析。南达科他州的平均年龄(±)和年例和控制,分别。有76(73.8%)的男性和27(26.2%)的女性组,而对照组由27(29.3%)的男性和65名女性(70.7%)。控制受试者的年龄-和sex-matched病例。

3.2。基因型分布

表1显示了这两个基因型分布MYD88单核苷酸多态性在病例和对照组和各自的组织。对照组均符合HWE变异()。重大疾病和基因型分布之间的联系MYD88-938 c > ()。

随后,产生显著结果的变异MYD88-938 c > ORG = 5.71(2.89 - -11.28),表明疾病的风险变异的突变负荷有关。特别是,对于任意两个对象(结核病和健康),患病的概率几乎是六倍的概率(相对于nondiseased)鉴于病变突变负荷高于健康的一个主题。或者,一个主题几乎高出六倍患病的风险相对于健康的风险考虑到主体与疾病的突变负荷高于健康话题。

因为重要的协会展示了MYD88-938 c > SNP,添加剂和共显性的模型(表进行测试2)。一个不重要的添加剂协会模型(观察),而一个重要协会()所示为共显性的相加模型((2.80 - -11.12)]。然后我们突变等位基因的遗传模式的测试,发现突变等位基因-938的风险表现的显性等位基因疾病(),这表明-938年纯合子aa从结核病更容易生病比纯合-938 cc,和杂合的-938 ca患病的风险接近-938 aa纯合子比两个该(表之间的中点3)。两个单核苷酸多态性被发现在连锁不平衡(LD) ()。D质数LD测试-938 c > A和1944 c > G之间分别为0.80和0.59的情况下和控制,分别。

表3介绍了分布的估计单体型频率为两个单核苷酸多态性(SNP1:MYD88-938 c >, SNP2:MYD881944 c > G)患者和对照组,与整体差异显著()。调查个人单(SNP1-SNP2),得了,碳碳,c g也派生重要结果()。单体型得了有助于疾病的风险而进行单CC和CG可能提供保护。

4所示。讨论

本研究调查是否遗传多态性MYD88与结核病有关。根据我们的研究结果,MYD88-938等位基因与一个近似结核病的风险增加5.5倍,而没有发现协会的MYD881944 c > G SNP。单核苷酸多态性基因型分布的研究都在HW在对照组,表明没有人口分层。单体型分析也显示,MYD88-938 a - 1944 c单体型赋予疾病的风险增加。

在任何情况下,统计的局限性时应考虑解释目前的发现。目前的研究是一个初步研究,样本过小导致相对较大的口服补液盐。候选基因关联研究的倾向没有显著关联能力检测,主要是因为很大人口所需的足够的统计能力。在这种背景下,实现电力的80%确定适度的遗传效应(即。,odds ratio of 1.2) of a polymorphism present in 10% of individuals, a sample size of 10,000 subjects or more may be required [21]。这个尺寸很难实现即使在大型参考中心,根据不同的疾病。未来合作研究可能允许的数据池,提供更多的权力来检测显著关联。此外,全基因组关联研究也许能够复制当前结果的有效性。

有大量研究文献调查的影响通常遗传变异在人类结核病易感性(了6])。几单核苷酸多态性通常已被证明有影响宿主免疫反应和结核病通过各种机制,包括修改TLR表面表达和改变MYD88等与其他分子的相互作用,导致减少NF-kB激活和改变蛋白质折叠和功能(6]。

尽管如此,研究协会MYD88基因多态性与结核病是有限的,事实上,这是第一个研究调查的影响MYD88-938 c >对结核病的易感性。桑切斯和同事检查协会MYD881944 c > G (rs4988457)与结核病,同意我们的结果,没有发现与疾病的联系(26]。各种其他单核苷酸多态性MYD88研究了关于结核病易感性。单核苷酸多态性rs6767684和rs7744不与疾病相关26,27),而苏格兰民族党rs6853被发现与耐药性肺结核(8]。

确切的机制MYD88遗传变异可能与结核病易感性有关还有待阐明。迄今为止公布的数据显示,MYD88-938 c > (rs4988453)驻留在基因的启动子区域,已经被证明可以减少子活动(28]。这提供了一个可能的解释,因为MyD88表达水平下降可能带来减少NF-kB激活,因此,容易感染结核病的病原体和发展。

MYD88-938 c >之前也一直与结节病(15]。事实上,MyD88至关重要的树突状细胞诱导分化的潜力幼稚T细胞为效应T细胞产生干扰素-γ,而复活MyD88信号在CD11c或溶菌酶M-expressing骨髓细胞牛结核分枝杆菌感染足以恢复全身和局部炎性细胞因子的生产和控制病原体的负担。肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ是特别重要的在促进肉芽肿的形成和功能,而il - 10的一个主要反应在结节病和结核病的负调控因子(7,15,29日]。

总之,我们的初步研究表明,MYD88-938 c >基因多态性赋予对结核病的易感性。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

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