DM 疾病标记 1875 - 8630 0278 - 0240 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/4961086 4961086 研究文章 -938 c >多态性<我t一个lic> MYD88与结核病易感性:一个试点研究 Aggelou Kalliopi 1、2 2 Siapati 埃琳娜Konstantina 2 Gerogianni Irini 1 丹尼尔 佐伊 1 Gourgoulianis Konstantinos 1 Ntanos Ioannis 2 Simantirakis Emmanouel 3 Zintzaras 伊莱亚斯 4 Mollaki Vassiliki 5、6 6 http://orcid.org/0000 - 0003 - 4744 - 7486 Vassilopoulos 乔治 3、7 7 Peluso 马可·e·M。 1 呼吸医学系 塞萨利大学医学院 拉里萨 希腊 uth.gr 2 9日部门胸部疾病 “Sotiria”医院 雅典 希腊 3 细胞和基因治疗实验室 基础研究中心 雅典学院的生物医学研究的基础 雅典 希腊 academyofathens.gr 4 生物数学部 塞萨利大学医学院 拉里萨 希腊 uth.gr 5 希腊国家生物伦理学委员会 雅典 希腊 6 部门的医学实验室 健康和护理职业学院 雅典的技术教育机构 雅典 希腊 teiath.gr 7 血液学分工 塞萨利大学医学院 拉里萨 希腊 uth.gr 2016年 29日 12 2016年 2016年 01 09年 2016年 11 11 2016年 23 11 2016年 2016年 版权©2016 Kalliopi Aggelou et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

介绍。结核病是一种主要的疾病在世界范围内,由结核分枝杆菌(MTB)感染引起的。toll样受体(TLR)通路结核分枝杆菌的识别中扮演着关键角色。<我t一个lic> 目的。本研究旨在调查的参与骨髓分化主要响应蛋白88 (<我t一个lic> MYD88)基因多态性在结核病。<我t一个lic> 材料和方法。总共有103结核病例和92控制受试者基因分型<我t一个lic> MYD88 -938 c > (rs4988453)和1944 c > G (rs4988457)多态性。<我t一个lic> 结果。的<我t一个lic> MYD88-938 ca - -938 aa基因型与风险增加有关结核病的优势比(或)为5.71(95%置信区间(CIs) 2.89 - -11.28,<我nline-formula> p = 0.01 )。<我t一个lic> 结论。的<我t一个lic> MYD88-938 c >基因多态性与结核病易感性增加,可以作为一个标记筛选的人处于危险之中。

 1。介绍

结核病是一种慢性,通常机载、传染病主要通过引起的<我t一个lic> 结核分枝杆菌,快艇。结核病是负责每年约150万人死亡( 1]。向主机肺部感染气溶胶吸入后,分枝杆菌首先遇到肺泡巨噬细胞吞噬。分枝杆菌,逃避初始破坏细胞内繁殖,破坏巨噬细胞。这将导致进一步的单核细胞的趋化因子的释放和招聘网站和其他炎症细胞。然而,Mtb抑制巨噬细胞的吞噬体成熟,与溶酶体融合,他们可以存活细胞( 2]。两到三周后感染,抗原T淋巴细胞在病变早期招募(结节)和释放促炎细胞因子如干扰素-<我t一个lic> γ (IFN -<我t一个lic> γ ),在第二次尝试激活巨噬细胞和胞内分枝杆菌杀死。这导致肉芽肿的形成是一个结构组成的巨噬细胞,上皮细胞(巨噬细胞分化),和多核巨细胞(也称为朗格汉斯巨细胞)、T淋巴细胞包围。长期生存的结核分枝杆菌肉芽肿提供了庇护所,免疫反应的微生物保护( 3]。最后,另一个为控制细胞内病原体的防御机制是自噬;在巨噬细胞,激活自噬导致吞噬体成熟,增加了酸化,杀害分枝杆菌( 4]。

通常所介导的先天免疫的toll样受体),在结核病中起着核心作用的反应。通常认识的几个组件<我t一个lic> 结核分枝杆菌并激活信号通路导致免疫激活介导的骨髓分化主要响应蛋白88 (MyD88)。MyD88是重要的预防结核病就是明证,老鼠与一个完整的生殖系删除<我t一个lic> MYD88尤其容易感染( 5- - - - - - 8]。这些临床数据表明MyD88应该在某种程度上,参与人类结核病的免疫反应。事实上,许多人类研究证实这些临床观察。MyD88缺乏与侵入性肺炎球菌疾病的易感性( 9)和感染<我t一个lic> 金黄色葡萄球菌和<我t一个lic> 铜绿假单胞菌( 10]。此外,删除<我t一个lic> MYD88拟表型<我t一个lic> IRAK4删除因为中断的途径的关键病原体传感(TLR)和炎症(IL-1R);病人的淋巴细胞未能山体外免疫反应行动受体激动剂( 11),概括的疾病表型和争论的核心作用MYD88的免疫反应。

MyD88起着核心作用的先天免疫反应的激活<我t一个lic> 结核分枝杆菌。与野生型小鼠相比,<我t一个lic> MYD88基因敲除小鼠更容易感染( 2, 12]。实验数据显示,加剧了肺的肉芽肿性炎症和坏死<我t一个lic> MYD88- / -小鼠相对于正常对照组,差异越来越明显,5周后感染。它也被发现,il - 12,干扰素-<我t一个lic> γ,TNF与分枝杆菌耐药性的人类,大幅减少肺部感染<我t一个lic> MYD88有缺陷的动物( 13]。

为了限制病原体,肉芽肿一般形式限制炎症,并保护周围组织。细胞因子发挥关键作用在肉芽肿的发展的重大任务激活转录因子NF中央的免疫应答<我t一个lic> κ-ΒMyD88执行的。我们曾表明,确定<我t一个lic> TLR9识别和/或<我t一个lic> MYD88单体型与疾病相关联的特点是肉芽肿的存在,如霍奇金淋巴瘤( 14和结节病 15]。考虑到开发和积累结核肉芽肿构成了基本功能的异常,人们很容易假设基因多态性<我t一个lic> MYD88常见的TLR信号分子,与疾病有关。的<我t一个lic> MYD88基因位于染色体3第22位,由五个外显子( 16]。单核苷酸多态性(snp) -938 c > (dbSNP rs4988453)和1944 c > G (dbSNP rs4988457)定义在高加索人(两种最常见的单体型 17]。因此,本研究旨在调查协会MYD88基因多态性与肺结核在高加索人群。

 2。材料和方法 2.1。主题

外周血样本获得从103年结核病病人和92个对照组的白人大学医院的起源拉里萨(拉里萨、希腊)。由文化积极或痰检阳性患者被诊断出患有结核病显微镜和满足世界卫生组织标准肺结核。对照组有负面历史结核病或其他疾病。知情同意是获得所有的病人和对照组,协议是由拉里萨大学医院伦理委员会批准。

 2.2。基因分型

例和对照组的基因分型<我t一个lic> MYD88(加入基因库NM_002468)单核苷酸多态性-938 c > A和1944 c > G,如前所述[ 14]。简而言之,938 c > MyD88基因型测定503个基点的PCR扩增片段的5′侧翼地区MyD88使用引物5′GCA GCC gg ACC GCT机智GC T 3′(向前)和5′GCA CGT GGC CTT GCC CTT GCC CTT标签3 G′(反向)。产品被消化<我t一个lic> Bsr我和预期的片段大小如下:23日,97年,165年和218年英国石油公司在C等位基因的存在和97年,165年和241年英国石油公司在一个等位基因的存在。

 2.3。统计分析

卡方检验是用来测试基因型分布之间的关系和临床状态。共显性的和加法模型被认为是由于他们是正交的 18- - - - - - 20.]。协会的大小表示的优势比(ORs)与相应的95%可信区间(CI)。因为该研究没有考虑多变量分析年龄和性别匹配。估计使用遗传模式的优势度指数(<我t一个lic> h指数)[ 18, 19]。

例和对照组之间的关系也是检查使用<我nline-formula> O R G 遗传模范自由,这是一个方法,提供了一个估计的总体风险效应,利用完整的基因型分布。<我nline-formula> O R G 展示了许多情况下/对照组对研究中存在的情况下有较大的突变负荷相对于健康对照组的双数量有较大的突变负荷。另外,<我nline-formula> O R G 表明变异的突变负荷是否与疾病易感性( 19, 21];然后,<我nline-formula> O R G 表达一个主题的概率生病的概率相对于健康,鉴于病学科突变负荷高于健康者。

在健康对照组基因型分布的偏差哈迪温伯格平衡(HWE)和存在连锁不平衡(LD)多态性进行评估使用精确测试根据堰( 22, 23]。因此被认为是显著时<我nline-formula> p < 0.05 。口服补液盐被估计使用SPSS (SPSS Inc .)公布的2003年版13日,芝加哥)。HWE和LD测试使用的遗传数据分析(GDA)软件由刘易斯和Zaykin [ 24]。单体型频率被SHEsis(估计和比较 25]。<我nline-formula> O R G 计算使用ORGGASMA [ 21]。

 3所示。结果 3.1。研究人口的人口学特征

总共有103结核病例和92例对照进行了分析。南达科他州的平均年龄(±)<我nline-formula> 42.9 ± 18.5 和<我nline-formula> 35.5 ± 10.1 年例和控制,分别。有76(73.8%)的男性和27(26.2%)的女性组,而对照组由27(29.3%)的男性和65名女性(70.7%)。控制受试者的年龄-和sex-matched病例。

 3.2。基因型分布

表 1显示了这两个基因型分布<我t一个lic> MYD88单核苷酸多态性在病例和对照组和各自的组织。对照组均符合HWE变异(<我nline-formula> p ≥ 0.05 )。重大疾病和基因型分布之间的联系<我t一个lic> MYD88-938 c > (<我nline-formula> p < 0.01 )。

的分布<我t一个lic> MYD88患者和对照组之间基因型。

单核苷酸多态性 基因型 病人 n(%) 控制 n(%) p值<我nline-formula> H W E ∗ p价值为<我nline-formula> 一个 年代 年代 o c 我 一个 t 我 o n # O R G (95%置信区间)
-938 c > CC 41 (44.1) 72 (82.8) 0.38 < 0.01 5.71 (2.89 - -11.28)
CA 50 (53.8) 15 (17.2)
AA 2 (2.2) 0 (0.0)
1944 c < G CC 83 (81.4) 67 (75.3) 0.18 0.38 0.70 (0.36 - -1.39)
CG 19日(18.6) 22日(24.7)
GG 0 (0.0) 0 (0.0)

p ∗ 值HWE控制;<我nline-formula> p # 价值和<我nline-formula> O R G 测试每个SNP基因型分布和疾病之间的关系。

随后,<我nline-formula> O R G 产生显著结果的变异<我t一个lic> MYD88-938 c > ORG = 5.71(2.89 - -11.28),表明疾病的风险变异的突变负荷有关。特别是,对于任意两个对象(结核病和健康),患病的概率几乎是六倍的概率(相对于nondiseased)鉴于病变突变负荷高于健康的一个主题。或者,一个主题几乎高出六倍患病的风险相对于健康的风险考虑到主体与疾病的突变负荷高于健康话题。

因为重要的协会展示了<我t一个lic> MYD88-938 c > SNP,添加剂和共显性的模型(表进行测试 2)。一个不重要的添加剂协会模型(<我nline-formula> p = 0.14 观察),而一个重要协会(<我nline-formula> p < 0.01 )所示为共显性的相加模型(<我nline-formula> O R = 5.58 (2.80 - -11.12)]。然后我们突变等位基因的遗传模式的测试,发现突变等位基因-938的风险表现的显性等位基因疾病(<我nline-formula> h = 0.79 ),这表明-938年纯合子aa从结核病更容易生病比纯合-938 cc,和杂合的-938 ca患病的风险接近-938 aa纯合子比两个该(表之间的中点 3)。两个单核苷酸多态性被发现在连锁不平衡(LD) (<我nline-formula> p < 0.05 )。D质数LD测试-938 c > A和1944 c > G之间分别为0.80和0.59的情况下和控制,分别。

协会的<我t一个lic> MYD88-938 c >与结核病。

单核苷酸多态性 遗传模型 或(CIs) 95% h -指数 继承方式 p价值
MYD88-938 c > 添加剂 8.74 (0.41 - -186.4) 0.79 优势的突变等位基因疾病的风险 0.14
共显性的 5.58 (2.80 - -11.12) < 0.01

比值比(或)和相应的95%置信区间(CIs)测试之间的关系<我t一个lic> MYD88-938 c >和结核病的添加剂和共显性的模型<我t一个lic> h指数和相应的模式显示显著的等位基因的遗传。

估计单体型频率为两个<我t一个lic> MYD88单核苷酸多态性(SNP1: -938 c >, SNP2: 1944 c < G)。

单体型SNP1-SNP2 MyD88 -938 c > 估计频率 p价值 p全球价值
病人 控制
得了 0.199 0.029 < 0.01 < 0.01
g 0.086 0.059 0.33
碳碳 0.699 0.841 < 0.01
c g 0.011 0.065 0.01

p值比较每个用例和健康对照组和全球之间的单体型<我t一个lic> p单值比较的总体差异。

表 3介绍了分布的估计单体型频率为两个单核苷酸多态性(SNP1:<我t一个lic> MYD88-938 c >, SNP2:<我t一个lic> MYD881944 c > G)患者和对照组,与整体差异显著(<我nline-formula> p < 0.01 )。调查个人单(SNP1-SNP2),得了,碳碳,c g也派生重要结果(<我nline-formula> p < 0.01 )。单体型得了有助于疾病的风险而进行单CC和CG可能提供保护。

 4所示。讨论

本研究调查是否遗传多态性<我t一个lic> MYD88与结核病有关。根据我们的研究结果,<我t一个lic> MYD88-938等位基因与一个近似结核病的风险增加5.5倍,而没有发现协会的<我t一个lic> MYD881944 c > G SNP。单核苷酸多态性基因型分布的研究都在HW在对照组,表明没有人口分层。单体型分析也显示,<我t一个lic> MYD88-938 a - 1944 c单体型赋予疾病的风险增加。

在任何情况下,统计的局限性时应考虑解释目前的发现。目前的研究是一个初步研究,样本过小导致相对较大的口服补液盐。候选基因关联研究的倾向没有显著关联能力检测,主要是因为很大人口所需的足够的统计能力。在这种背景下,实现电力的80%确定适度的遗传效应(即。,odds ratio of 1.2) of a polymorphism present in 10% of individuals, a sample size of 10,000 subjects or more may be required [ 21]。这个尺寸很难实现即使在大型参考中心,根据不同的疾病。未来合作研究可能允许的数据池,提供更多的权力来检测显著关联。此外,全基因组关联研究也许能够复制当前结果的有效性。

有大量研究文献调查的影响<我t一个lic> 通常遗传变异在人类结核病易感性(了 6])。几单核苷酸多态性<我t一个lic> 通常已被证明有影响宿主免疫反应和结核病通过各种机制,包括修改TLR表面表达和改变MYD88等与其他分子的相互作用,导致减少NF-kB激活和改变蛋白质折叠和功能( 6]。

尽管如此,研究协会<我t一个lic> MYD88基因多态性与结核病是有限的,事实上,这是第一个研究调查的影响<我t一个lic> MYD88-938 c >对结核病的易感性。桑切斯和同事检查协会<我t一个lic> MYD881944 c > G (rs4988457)与结核病,同意我们的结果,没有发现与疾病的联系( 26]。各种其他单核苷酸多态性<我t一个lic> MYD88研究了关于结核病易感性。单核苷酸多态性rs6767684和rs7744不与疾病相关 26, 27),而苏格兰民族党rs6853被发现与耐药性肺结核( 8]。

确切的机制<我t一个lic> MYD88遗传变异可能与结核病易感性有关还有待阐明。迄今为止公布的数据显示,<我t一个lic> MYD88-938 c > (rs4988453)驻留在基因的启动子区域,已经被证明可以减少子活动( 28]。这提供了一个可能的解释,因为MyD88表达水平下降可能带来减少NF-kB激活,因此,容易感染结核病的病原体和发展。

MYD88-938 c >之前也一直与结节病( 15]。事实上,MyD88至关重要的树突状细胞诱导分化的潜力幼稚T细胞为效应T细胞产生干扰素-<我t一个lic> γ,而复活MyD88信号在CD11c或溶菌酶M-expressing骨髓细胞<我t一个lic> 牛结核分枝杆菌感染足以恢复全身和局部炎性细胞因子的生产和控制病原体的负担。肿瘤坏死因子-<我t一个lic> α和干扰素-<我t一个lic> γ是特别重要的在促进肉芽肿的形成和功能,而il - 10的一个主要反应在结节病和结核病的负调控因子( 7, 15, 29日]。

总之,我们的初步研究表明,<我t一个lic> MYD88-938 c >基因多态性赋予对结核病的易感性。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 Glaziou P。 Falzon D。 弗洛伊德 K。 Raviglione M。 全球结核病流行病学 研讨会在呼吸道和危重病医学 2013年 34 1 3 16 23460002 10.1055 / s - 0032 - 1333467 2 - s2.0 - 84874397562 23460002 Kleinnijenhuis J。 东 M。 Joosten 洛杉矶B。 Netea m·G。 范Crevel R。 先天免疫识别<我t一个lic> 结核分枝杆菌 临床免疫学和发展 2011年 2011年 12 405310年 10.1155 / 2011/405310 2 - s2.0 - 79959246255 桑德尔 M。 魏因斯托克 j . V。 永利 t。 在血吸虫肉芽肿和分枝杆菌感染:一个模型的局部免疫反应 免疫学的趋势 2003年 24 1 44 52 10.1016 / s1471 - 4906 (02) 00006 - 6 2 - s2.0 - 0037213660 古铁雷斯 m·G。 主 美国年代。 辛格 美国B。 泰勒 g。 科伦坡 m . I。 Deretic V。 自噬是一种防御机制抑制BCG和<我t一个lic> 结核分枝杆菌生存在被感染的巨噬细胞 细胞 2004年 119年 6 753年 766年 10.1016 / j.cell.2004.11.038 2 - s2.0 - 10944253145 范德法特 M。 Korbee c·J。 拉默斯先生 g . E。 Tengeler a . C。 Hosseini R。 在野阵营 m . C。 Ottenhoff t·H。 Spaink h·P。 梅耶尔 a . H。 分枝杆菌DNA damage-regulated自噬调制器DRAM1链接识别通过TLR-MYD88自噬防御(修正) 细胞宿主和微生物 2014年 15 6 753年 767年 Thada 年代。 Valluri 诉L。 Gaddam s . L。 toll样受体基因多态性的影响在人类结核病易感性 斯堪的纳维亚免疫学杂志 2013年 78年 3 221年 229年 10.1111 / sji.12066 2 - s2.0 - 84882937259 Berod l Stuve P。 吞下 M。 Arnold-Schrauf C。 克鲁斯 F。 Gentilini m V。 Freitag J。 Holzmann B。 Sparwasser T。 MyD88髓细胞信号是足以防止慢性分枝杆菌感染 欧洲免疫学杂志 2014年 44 5 1399年 1409年 24435955 10.1002 / eji.201344039 2 - s2.0 - 84899501655 24435955 Capparelli R。 德奇亚拉 F。 迪马特奥 一个。 Medaglia C。 安内利 D。 的MyD88 rs6853和TIRAP rs8177374多态与抵抗人类肺结核相关网站 基因和免疫 2013年 14 8 504年 511年 24067789 10.1038 / gene.2013.48 2 - s2.0 - 84889661852 24067789 冯Bernuth H。 皮卡德 C。 金 Z。 Pankla R。 肖 H。 Ku C.-L。 Chrabieh M。 幕斯塔法 i B。 Ghandil P。 Camcioglu Y。 Vasconcelos J。 Sirvent N。 古埃德 M。 可能是 答:B。 Herrero-Mata m·J。 Arostegui j . I。 罗德里戈 C。 Alsina l ruiz ortiz E。 胡安 M。 Fortuny C。 Yague J。 安东 J。 帕斯卡 M。 常 h。 Janniere l 玫瑰 Y。 Garty B.-Z。 教堂 H。 Issekutz 一个。 Marodi l Rodriguez-Gallego C。 Banchereau J。 亚伯 l 李 X。 Chaussabel D。 Puel 一个。 卡萨诺瓦 J.-L。 化脓性细菌感染在人类MyD88缺乏症 科学 2008年 321年 5889年 691年 696年 18669862 10.1126 / science.1158298 2 - s2.0 - 48749109290 18669862 皮卡德 C。 卡萨诺瓦 J.-L。 Puel 一个。 传染病患者IRAK-4 MyD88,尼莫,或者我<我t一个lic> κB<我t一个lic> α缺乏 临床微生物学检查 2011年 24 3 490年 497年 21734245 10.1128 / CMR.00001-11 2 - s2.0 - 79960121968 21734245 Alsina l Israelsson E。 奥特曼 m . C。 见鬼 K·K。 Ghandil P。 以色列 l 冯Bernuth H。 鲍德温 N。 秦 H。 金 Z。 Banchereau R。 Anguiano E。 Ionan 一个。 亚伯 l Puel 一个。 皮卡德 C。 帕斯卡 V。 卡萨诺瓦 j·L。 Chaussabel D。 一个狭窄的转录模块对化脓性细菌受损的病人携带MYD88或IRAK4丧失突变 自然免疫学 2014年 15 12 1134年 1142年 10.1038 / ni.3028 2 - s2.0 - 84911189024 Fremond c . M。 Togbe D。 打 E。 玫瑰 年代。 Vasseur V。 Maillet 我。 雅可布 M。 Ryffel B。 Quesniaux 诉f·J。 il - 1受体介导信号MyD88-dependent天生的反应是一个重要的组成部分<我t一个lic> 结核分枝杆菌感染 《免疫学 2007年 179年 2 1178年 1189年 10.4049 / jimmunol.179.2.1178 2 - s2.0 - 34548704962 Scanga c。 Bafica 一个。 冯 c·G。 契弗 答:W。 Hieny 年代。 谢尔 一个。 MyD88-deficient小鼠显示出深刻的阻力损失<我t一个lic> 结核分枝杆菌与部分受损Th1细胞因子和一氧化氮合酶2的表达 感染和免疫 2004年 72年 4 2400年 2404年 10.1128 / iai.72.4.2400 - 2404.2004 2 - s2.0 - 1842588021 Mollaki V。 皮质 T。 Tassidou 一个。 loannou M。 丹尼尔 Z。 Koutsokera 一个。 Papathanassiou 答:一个。 Zintzaras E。 Vassilopoulos G。 TLR9识别和MYD88多态性和单体型与霍奇金淋巴瘤的发展:一个候选基因关联研究 人类遗传学杂志》上 2009年 54 11 655年 659年 10.1038 / jhg.2009.90 2 - s2.0 - 74049146800 丹尼尔 Z。 Mollaki V。 Malli F。 Koutsokera 一个。 安东尼奥由于 k . M。 Rodopoulou P。 Gourgoulianis K。 Zintzaras E。 Vassilopoulos G。 多态性和单体型MyD88与结节病的发展:一个候选基因关联研究 分子生物学报告 2013年 40 7 4281年 4286年 10.1007 / s11033 - 013 - 2513 - 7 2 - s2.0 - 84879395524 Bonnert t P。 Garka k . E。 Parnet P。 Sonoda G。 外种皮 j . R。 西姆斯 j·E。 人类的克隆和表征MyD88:相关的il - 1受体家族中的一员 2月的信 1997年 402年 1 81年 84年 10.1016 / s0014 - 5793 (96) 01506 - 2 2 - s2.0 - 0031015564 拉撒路 R。 维切里 D。 帕尔默 l . J。 Klimecki w·J。 西尔弗曼 e·K。 里希特 B。 莉娃 一个。 Ramoni M。 马丁内斯 f . D。 维斯 s T。 Kwiatkowski d . J。 先天免疫基因的单核苷酸多态性:丰富的变异在人类复杂疾病和潜在的作用 免疫学检查 2002年 190年 9 25 10.1034 / j.1600 - 065 x.2002.19002.x 2 - s2.0 - 0036950351 Zintzaras E。 桑托斯 M。 估计基因关联研究遗传模式的定性特征的基于优势度指数 BMC医学研究方法 2011年 11日,货号。171年 10.1186 / 1471-2288-11-171 2 - s2.0 - 83755196748 Zintzaras E。 桑托斯 M。 马克斯的性能测试和优势度指数在预测继承的模式 统计应用遗传学和分子生物学 2012年 11 4 1544年 6115年 10.1515 / 1544 - 6115.1804 MR2958604 2 - s2.0 - 84866464232 Zintzaras E。 刘 J。 合成相关基因与疾病相关性的基因关联研究需要适当的方法和统计方法 临床流行病学杂志 2008年 61年 7 634年 645年 18538260 10.1016 / j.jclinepi.2007.12.011 2 - s2.0 - 39149139125 18538260 Zintzaras E。 广义遗传风险的比值比作为衡量效果的分析和关联研究的荟萃分析 统计应用遗传学和分子生物学 2010年 9 1 10.2202 / 1544 - 6115.1542 MR2721701 2 - s2.0 - 77953101407 堰 b S。 基因数据分析:离散人口基因数据的方法 1990年 美国大规模桑德兰 Sinauer同事 埃尔南德斯 j·L。 堰 b S。 哈迪温伯格的不均衡系数方法测试 生物识别技术 1989年 45 1 53 70年 10.2307 / 2532034 MR999440 堰 b S。 基因数据分析二:离散人口基因数据的方法 1996年 美国大规模桑德兰 Sinauer同事 史 Y Y。 他 l SHEsis,强大的连锁不平衡分析软件平台,单体型结构,遗传协会多态性位点 细胞研究 2005年 15 2 97年 98年 15740637 10.1038 / sj.cr.7290272 2 - s2.0 - 18944381751 15740637 桑切斯 D。 Lefebvre C。 Rioux J。 加西亚 l F。 Barrera) l F。 评估的toll样受体和衔接分子多态性对肺结核在哥伦比亚人口 国际免疫遗传学杂志 2012年 39 3 216年 223年 22221660 10.1111 / j.1744 - 313 x.2011.01077.x 2 - s2.0 - 84860918526 22221660 郑 R。 刘 H。 首歌 P。 冯 Y。 秦 l 黄 X。 陈 J。 杨 H。 刘 Z。 崔 Z。 胡 Z。 通用电气 B。 巴尔病毒诱导基因3 (EBI3)多态性和表达与对肺结核的易感性有关 肺结核 2015年 95年 4,货号。1316年 497年 504年 25937126 10.1016 / j.tube.2015.03.009 2 - s2.0 - 84931560052 25937126 Klimosch s . N。 Forsti 一个。 埃克特 J。 Knežević J。 贝弗尔 M。 冯Schonfels w·V。 海特 N。 沃尔特 J。 海因茨 年代。 Lascorz J。 Hampe J。 哈特尔 D。 弗里克 js。 Hemminki K。 Schafmayer C。 韦伯 a . n R。 功能性TLR5大肠癌基因变异影响人类生存 癌症研究 2013年 73年 24 7232年 7242年 24154872 10.1158 / 0008 - 5472. - 13 - 1746 2 - s2.0 - 84891276262 24154872 金 郭宏源。 胫骨 美国J。 公园 Y.-M。 荣格 i D。 Ryu S.-W。 金 D.-J。 公园 黄永发。 公园 黄永发。 TRIF和MyD88的关键作用<我t一个lic> 结核分枝杆菌Hsp70-mediated树突状细胞的活化 细胞因子 2015年 71年 2 139年 144年 10.1016 / j.cyto.2014.09.010 2 - s2.0 - 84908682234