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体积 2015 |文章的ID 681313 | https://doi.org/10.1155/2015/681313

牛玉明，邓墨红，陈文，曾宪涛，罗杰， ＂MTHFR C677T基因多态性与头颈癌风险:基于23篇文献的meta分析"，疾病标记， 卷。2015， 文章的ID681313， 11 页面， 2015． https://doi.org/10.1155/2015/681313

MTHFR C677T基因多态性与头颈癌风险:基于23篇文献的meta分析

徼妞妞，1 Mo-Hong邓，2 温陈，3. Xian-Tao曾，4 和 杰罗5

1442000湖北医科大学太和医院口腔科，循证医学与临床研究中心

2武汉大学口腔医学院口腔颌面外科，口腔基础科学国家重点实验室培育基地，口腔生物医学教育部重点实验室，武汉430079

3.442000湖北省十堰市人民南路32号湖北医科大学太和医院放射科

4武汉大学中南医院循证与转化医学中心，湖北武汉430071

5442000湖北医科大学太和医院神经外科及循证医学中心

学术编辑器:西尔维亚Persichilli
收到了 2014年9月24日
接受 2015年1月09
发表 2015年1月31日

摘要

目标。关于MTHFR多态性与头颈癌(HNC)风险之间的关联的结果相互矛盾。因此，我们进行了meta分析，以获得MTHFR C677T多态性和HNC风险之间更精确的关系。方法。通过PubMed、Embase、CNKI三个在线数据库对MTHFR C677T多态性与HNC风险的相关性进行研究。收集了23篇发表的病例-对照研究，包括4955例和8805例对照。采用95%可信区间(CI)比值比(ORs)评估MTHFR C677T多态性与HNC风险之间的关系。通过敏感性分析、累积分析和发表偏倚来验证结果的强度。结果。总体而言，本meta分析未发现MTHFR C677T多态性与HNC风险之间存在显著相关性(T vs C: OR = 1.04, 95% CI = 0.92-1.18;TT vs CC: OR = 1.15, 95% CI = 0.90-1.46;CT与CC: OR = 1.00, 95% CI = 0.85-1.17;CT + TT vs CC: OR = 1.01, 95% CI = 0.87-1.18;TT vs CC + CT: OR = 1.11, 95% CI = 0.98-1.26)。在HWE的亚组分析中，除了在甲状腺癌中发现的少数显著风险外，几乎所有的遗传模型中都发现了种族、研究设计、癌症位置和显著负相关。结论。本荟萃分析表明MTHFR C677T多态性可能不是HNC发生的危险因素。

1.介绍

头颈癌(HNC)是全球第六大常见癌症。它影响副鼻窦、鼻腔、口腔、咽和喉的上空气消化上皮[1］.2008年，特别是在中南亚和中欧和东欧，大约有63.3万例新病例和35.5万例死亡[2，3.］.HNC的治疗方案很复杂，包括手术、放疗、化疗和生物治疗，这些治疗会降低功能性残疾和面部异常患者的生活质量。HNC是一种多因素疾病，可能由多种复杂因素引起，包括人类乳头瘤病毒(HPV)感染、生活方式和遗传因素[4］.

吸烟和饮酒是HNC的主要危险因素。基因突变可能改变个体对HNC的易感性[5］.然而，只有一小部分易受伤害的个体可能发展为HNC。到目前为止，诸如单核苷酸多态性等基因突变对肿瘤的发生和增加HNC和其他癌症的风险非常重要。

叶酸在脱氧核苷合成提供甲基和细胞内甲基化反应中很重要[6］.低叶酸水平可导致DNA合成过程中尿嘧啶错合，导致染色体损伤、DNA链断裂、DNA修复受损和DNA低甲基化[7］.亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸代谢的重要酶。流行病学证据表明，编码叶酸代谢酶的遗传变异可能通过改变DNA甲基化合成和基因组稳定性而增加HNC的风险。MTHFR基因的基因突变改变叶酸水平和DNA甲基化，可能导致遗传疾病和癌症的发展[8- - - - - -10］.

MTHFR C677T (Ala222Val)多态性可能通过改变MTHFR酶的活性导致癌症的发展[11］.2002年，Weinstein等人进行了第一次研究，报告了MTHFR C677T多态性与HNC风险之间的负相关[12］.从那时起，进行了许多研究来确定MTHFR C677T多态性与HNC风险之间的关联，但结果是相互矛盾的。2009年，Boccia等人对9项已发表的研究进行了荟萃分析[13］.关于MTHFR C677T多态性与HNC风险之间关联的其他研究已经发表。因此，需要对所有相关研究进行综合meta分析，以准确预测这种相关性。

2.材料和方法

2．1．搜索策略和包含标准

检索PubMed、Embase、CNKI三个在线文献数据库，检索词为“头颈癌”、“口咽癌”、“MTHFR”、“亚甲基四氢叶酸还原酶”、“多态性”、“变异”和“meta-analysis”。从2002年(该课题首次发表研究)至2014年8月10日发表的关于MTHFR C677T多态性与HNC风险相关的原始研究和综述文献中手动检索相关研究。所有入选研究均符合以下三个入选标准:(a)关于MTHFR C677T多态性和HNC风险的病例对照研究，(b)估计优势比(ORs)和95%置信区间(CIs)的充分发表数据，以及(c)当多个研究报告相同或重叠数据时，仅选择最大或最新的研究[14］.

2．2.数据提取

两名研究人员(Niu和Deng)分别从每项纳入研究中独立提取了以下数据:第一作者姓名、发表日期、国家、种族(分为亚洲人、白种人和混合种族)、研究设计、病例和对照受试者数量、Hardy-Weinberg平衡(HWE)、次要等位基因频率(MAF)和癌症位置。从准确性方面比较所有纳入研究的信息，并与第三位审稿人讨论差异，直到达成共识。

２．３．统计分析

计算粗or (95% CIs)以评估MTHFR C677T多态性与HNC风险之间的相关性。分别计算等位基因对比模型(T vs C)、共显性模型(TT vs CC、CT vs CC)、显性模型(TT + CT vs CC)和隐性模型(TT vs CC + CT)的合并ORs。亚组分析对HWE、种族、研究设计和肿瘤位置进行统计分析。异质性假设是基于 统计值为低、中、高 值分别为25%、50%和75% [15，16］.采用固定效应模型(Mantel-Haenszel方法)计算各模型的OR估计 (表示缺乏异质性)[17］.否则，采用随机效应模型(DerSimonian和Laird方法)[18］.Egger’s线性回归检验估计了潜在的发表偏倚[19］.使用STATA 11.0版本(STATA Corporation, College Station, TX, USA)进行统计分析。双面的 使用值，并且 被认为具有统计学意义。

3.结果

３．１．研究特点

通过文献检索，共检索到113篇文章。经过仔细评估，本meta分析纳入23项有关MTHFR C677T多态性与HNC风险之间关系的相关病例对照研究(图)1） ［12，20.- - - - - -41］.表格1介绍了这些研究的主要特点。在23项研究中，有9项针对亚洲人群[20.，24，28，29，31，33，37- - - - - -39， 10项研究描述了白种人[21- - - - - -23，25，27，30.，32，35，40，41]， 4项研究评估了混合人群[12，26，34，36］.不同的基因分型方法包括PCR-RFLP和TaqMan，除4项研究外，对照组的基因型分布均与HWE一致[23，25，26，39］.
基因型分布
第一作者 一年 国家/地区 种族血统 源的控制 情况下 控制 情况下 控制 基因分型 对于HWE 加 位置
CC CT TT CC CT TT
温斯坦(12］ 2002 波多黎各 混合 人口控制 135 146 67 53 15 69 62 15 PCR-RFLP 0.85 0.32 口服
Kureshi [20.］ 2004 巴基斯坦 亚洲 NA 50 54 32 18 0 32 18 4 PCR-RFLP ０．５２ 0．24 接下来的
诺依曼(21］ 2005 美国 高加索人 医院控制 537 545 258 244 35 278 216 51 PCR-RFLP 0.34 0.29 接下来的
Capaccio [22］ 2005 意大利 高加索人 人口控制 65 One hundred. 18 33 14 36 46 18 PCR-RFLP 0.62 0．41 接下来的
Vairaktaris [23］ 2006 希腊 高加索人 人口控制 110 120 28 76 6 45 65 10 PCR-RFLP ０．０４ 0．35 口服
铃木(24］ 2007 日本 亚洲 医院控制 237 711 88 113 36 252 331 128 TaqMan 0.29 0．41 接下来的
Reljic [25］ 2007 克罗地亚 高加索人 人口控制 81 102 45 27 9 35 59 8 PCR-RFLP ０．０１ 0.37 接下来的
融合(26］ 2007 美国 混合 人口控制 277 524 128 149 218 306 NA NA NA 接下来的
挂(27］ 2007 欧洲 高加索人 医院控制 779 2530 373 327 79 1272 1025 233 TaqMan 0．20 0．30 接下来的
所罗门(28］ 2008 印度 亚洲 NA 126 One hundred. 48 55 23 48 42 10 PCR-RFLP 0.86 0．31 口服
Siraj [35］ 2008 沙特阿拉伯 高加索人 人口控制 49 511 30. 18 1 372 126 13 PCR-RFLP 0．55 0．15 甲状腺
倪(29］ 2008 中国 亚洲 医院控制 207 400 48 95 64 152 187 61 PCR-RFLP 0.78 0.39 喉
罗德里格斯(36］ 2010 巴西 混合 人口控制 One hundred. One hundred. 44 43 13 46 40 14 PCR-RFLP 0.28 0.34 接下来的
Kruszyna [30.］ 2010 波兰 高加索人 人口控制 131 250 69 52 10 126 104 20. PCR-RFLP 0．82 0.29 喉
曹(37］ 2010 中国 亚洲 人口控制 511 552 310 169 32 334 188 30. PCR-RFLP 0.60 0．23 NP
蔡(31］ 2011 台湾 亚洲 医院控制 620 620 391 186 43 322 236 62 PCR-RFLP 0．06 0.29 口服
Supic [32］ 2011 塞尔维亚 高加索人 医院控制 96 162 50 32 14 80 66 16 PCR-RFLP 0.66 0．30 口服
Sailasree [33］ 2011 印度 亚洲 医院控制 101 138 92 8 1 108 29 1 PCR-RFLP 0.53 0．11 口服
普拉萨德(38］ 2011 印度 亚洲 NA 97 241 86 10 1 228 12 1 PCR-RFLP 0.07 0.03 甲状腺
Fard-Esfahani [39］ 2011 伊朗 亚洲 医院控制 154 198 69 71 14 82 108 8 多重聚合酶链反应 < 0.01 0．31 甲状腺
奥兹德米尔(40］ 2012 火鸡 高加索人 NA 60 50 28 25 7 33 14 3. 实时聚合酶链反应 0.38 0．20 甲状腺
Galbiatti [34］ 2012 巴西 混合 人口控制 322 531 130 147 45 226 250 55 PCR-RFLP 0．24 0.34 接下来的
Vylliotis [41］ 2013 希腊/德国 高加索人 人口控制 110 120 76 28 6 65 45 10 PCR-RFLP 0.58 ０．２７ 口服
HWE在控制。
MAF:控制组的次要等位基因频率。
拿拿淋:不适用。
头部和颈部。
NP:鼻咽。
表1
纳入meta分析的病例对照研究的特点。

图1
研究选择过程的流程图。

３.２．荟萃分析

本meta分析和异质性检验的主要结果见表2．总体而言，本meta分析未发现MTHFR C677T多态性与HNC风险之间存在显著相关性(T vs C: OR = 1.04, 95% CI = 0.92-1.18， ， ；TT vs CC: OR = 1.15, 95% CI = 0.90-1.46， ， ；CT vs CC: OR = 1.00, 95% CI = 0.85-1.17， ， ；CT + TT vs CC: OR = 1.01, 95% CI = 0.87-1.18， ， (图2）;TT vs CC + CT: OR = 1.11, 95% CI = 0.98-1.26， ， ）.随后对HWE研究的分析显示，MTHFR C677T多态性与HNC风险之间同样缺乏相关性(T vs C: OR = 1.05, 95% CI = 0.92-1.21， ， ；TT vs CC: OR = 1.14, 95% CI = 0.88-1.48， ， ；CT vs CC: OR = 1.02, 95% CI = 0.88-1.19， ， ；CT + TT vs CC: OR = 1.03, 95% CI = 0.88-1.20， ， ；TT vs CC + CT: OR = 1.11, 95% CI = 0.89-1.39， ， ）.此外，对种族、研究设计、癌症部位和吸烟习惯的分层分析显示，MTHFR C677T多态性与HNC风险之间没有显著关联。值得注意的是，在发生甲状腺癌的风险中发现轻微增加的风险(T vs C: OR = 1.30, 95% CI = 1.03-1.65， ， ；TT vs CC: OR = 2.06, 95% CI = 1.04-4.10， ， ）.
T和C TT与CC CT与CC CT + TT vs CC TT vs . CC + CT
或 95%可信区间 （%）一个 或 95%可信区间 （%）一个 或 95%可信区间 （%）一个 或 95%可信区间 （%）一个 或 95%可信区间 （%）
总计 1.04 0.92 - -1.18 0．55 72.5 1.15 0.90 - -1.46 0．26 56.8 1．00 0.85 - -1.17 0.99 65.8 1．01 0.87 - -1.18 0.86 69.7 1．11 0.98 - -1.26 0．10 49.8
HWE 1．05 0.92 - -1.21 ０．４７ 75．0 1.14 0.88 - -1.48 0.34 61.4 1．02 0.88 - -1.19 0.76 60.3 1.03 0.88 - -1.20 0．69 68.4 1．11 0.89 - -1.39 0．35 52.2
种族
亚洲 1.03 0.78 - -1.36 0.83 86.0 1.29 0.73 - -2.28 0.38 79.6 0.96 0.73 - -1.25 ０．７５ 70.8 1．00 0.74 - -1.36 0.99 80.4 1．28 0.80 - -2.06 0．30 74.0
高加索人 1．39 0.89 - -1.20 0．65 49.1 1.04 0.85 - -1.27 0.66 0．0 1.04 0.81 - -1.35 ０．７５ 69.5 1．05 0.83 - -1.33 0.67 66.3 1．01 0.84 - -1.22 0．90 0．0
其他 1.08 0.92 - -1.27 0.36 0．0 1．25 0.87 - -1.78 0．23 0．0 1．00 0.79 - -1.27 0.98 0．0 0.96 0.81 - -1.15 0.68 0．0 1.24 0.89 - -1.74 0.21 0．0
设计
PB 1．01 0.90 - -1.14 0．84 29.5 1．16 0.92 - -1.46 0.21 0．0 0.95 0.76 - -1.20 0.68 60．1 0.96 0.80 - -1.15 0.64 53.5 1．18 0.95 - -1.74 0．14 0．0
乙肝 0.98 0.77 - -1.25 0.86 87.9 1.09 0.69 - -1.74 0．71 82.9 0.94 0.72 - -1.22 0．72 79.1 0.96 0.72 - -1.27 0.76 84.3 1．07 0.72 - -1.58 0.74 79.2
位置
口服 0.88 0.67 - -1.17 0.38 75.3 0.85 0.64 - -1.12 0．25 48.0 0.81 0.57 - -1.15 0．24 70.7 0．84 0.59 - -1.20 ０．３３ 74.4 0.91 0.70 - -1.20 ０．５２ 34．0
喉 1.33 0.68 - -2.60 ０．４０ 90.6 1．82 0.51 - -6.44 0.353 86.1 1．22 0.70 - -2.13 0．48 70.5 1．37 0.63 - -3.00 0．43 86.8 1.64 0.64 - -4.17 0．30 77.9
甲状腺 1．30 1.03 - -1.65 ０．０４ 43.9 2.06 1.04 - -4.10 ０．０４ 0．0 1.48 0.84 - -2.62 0．17 65.9 1.53 0.92 - -2.53 0．10 60．5 2.02 1.04 - -3.92 ０．０４ 0．0
异构性的测试。
铅:人口基础;HB:基于医院的。
表2
MTHFR C677T多态性与头颈癌风险的ORs和95% CI。

图2
与MTHFR C677T多态性相关的头颈部癌的OR在CT + TT与CC模型中合计。
３．３．敏感性分析和累积分析

本荟萃分析中包含的每一项研究都被逐个删除，以确定单个数据集对合并or的影响;所有的研究遗传模型的结果都是一致的(图)3.，表明我们的结果在统计上是稳健的(表3.为主导模式)。在累积荟萃分析中，结果总是与研究数量的增加呈负相关(图)4为主导模式)。
研究忽略了 估计 95% conf.区间
温斯坦等人(2002)[12］ 1.0189941 0.87112659 1.1919612
库雷希等(2004)[20.］ 1.0193014 0.87365657 1.1892264
Capaccio et al. (2005) [22］ 1.0022544 0.85940462 1.1688484
Neumann等人(2005)[21］ 1.007629 0.85724384 1.184396
Vairaktaris等人(2006)[23］ 0.99266464 0.85276967 1.155509
洪等人(2007)[27］ 1.0095826 0.85412776 1.193331
熊等人(2007)[26］ 1.0266064 0.87583935 1.2033266
Reljic et al. (2007) [25］ 1.0438555 0.90103817 1.2093099
Suzuki等人(2007)[24］ 1.0195761 0.86892009 1.1963534
Ni et al. (2008) [29］ 0.97470093 0.84459507 1.1248491
Siraj et al. (2008) [35］ 0.9954946 0.85466665 1.1595275
Solomon等人(2008)[28］ 0.99778956 0.85548556 1.1637648
Cao等(2010)[37］ 1.0159856 0.86369467 1.1951293
Kruszyna et al. (2010) [30.］ 1.0192744 0.87083119 1.1930214
罗德里格斯等人(2010)[36］ 1.0113139 0.86534274 1.1819084
Fard-Esfahani等人(2011)[39］ 1.0215796 0.87302911 1.1954068
Prasad and Wilkhoo (2011) [38］ 0.99519187 0.85606372 1.1569312
Sailasree et al. (2011) [33］ 1.0387301 0.89613956 1.2040093
Supic et al. (2011) [32］ 1.0191994 0.87169868 1.1916586
Tsai et al. (2011) [31］ 1.0461444 0.90586507 1.2081468
Galbiatti等人(2012)[34］ 1.0096141 0.85997182 1.1852955
Ozdemir et al. (2012) [40］ 0.99327004 0.85463184 1.1543981
Vylliotis et al. (2013) [41］ 1.0391399 0.89383554 1.2080653
结合 1.0136127 0.87153344 1.178854
表3
敏感性分析通过删除每个研究，以反映CT + TT与CC模型中单个数据集对合并ORs的影响。

图3
通过每次删除一项研究进行敏感性分析，以反映CT + TT与CC模型中单个数据集对合并ORs的影响。

图4
根据CT + TT与CC模型发表年份的累积meta分析。

3．4．发表偏倚

采用漏斗图和Egger’s检验评估纳入研究的发表偏倚。所有遗传模型的漏斗图的形状没有显示任何不对称的证据(图5显示了所有种群中占主导地位的模型的漏斗图)。Egger检验的数据进一步支持了这一结论。本荟萃分析未发现显著的发表偏倚( 对于T和C; TT vs . CC; CT vs CC; CT + TT vs CC; TT vs CC + CT)。


图5
漏斗图分析以检测CT + TT与CC模型的发表偏倚。每个点代表一个单独的研究表明的关联。

4.讨论

MTHFR不可逆催化5,10-亚甲基四氢叶酸到5-甲基四氢叶酸的转化，这是同型半胱氨酸到蛋氨酸转甲基化的共底物。蛋氨酸是s -腺苷- l-蛋氨酸的前体，是DNA甲基化过程中的主要甲基供体[42，43］.在另一个代谢反应中，5,10-亚甲基四氢叶酸参与脱氧尿苷酸单磷酸到脱氧胸腺苷酸单磷酸的转化。低水平的5,10-亚甲基四氢叶酸会导致DNA中加入尿嘧啶取代胸腺嘧啶的数量增加，从而增加点突变的比例，并导致DNA断裂[6］.所有这些因素在癌症发展中都很重要。

分子研究表明，遗传易感性是癌症发展最重要的危险因素之一。MTHFR基因定位于染色体1p36.3，由11个外显子和10个内含子组成，编码一个77kd蛋白[44，45］.MTHFR基因C677T多态性以胞嘧啶向胸腺嘧啶的转变为特征，导致第4外显子222密码子氨基酸由丙氨酸(Ala)转变为缬氨酸(Val)。已有研究表明，突变纯合677TT基因型和杂合677CT基因型的个体MTHFR酶活性分别约为野生型677CC基因型的30%和65% [11］.杂合(CT)和纯合(TT)变异均可能增加酶热性，降低MTHFR酶活性，并降低血浆和红细胞中的叶酸浓度[46］.

到目前为止，大量的研究已经调查了MTHFR C677T多态性与癌症风险之间的关系，但结果并不一致。MTHFR C677T变异是胰腺可能的危险因素[46),食管(47和乳癌[48]，但可能对预防结直肠癌有保护作用[49］.然而，MTHFR C677T变异与肺无关[50]及前列腺癌[51］.

2002年，Weinstein等人在波多黎各人群中观察到MTHFR C677T多态性与HNC(口腔癌)风险之间没有关联。从那时起，许多研究评估了这种关联，但得到的结果不一致。所罗门等人[28]发现纯合子677TT基因型突变与印度重度饮酒者患口腔鳞状细胞癌的高风险相关(OR = 3.0;95% ci = 2.02-4.0)。Ni等[29研究还发现，在中国人群中，677CT和677TT基因型与677CC基因型相比，喉鳞癌发生风险分别增加了1.66倍(95% CI: 1.08-2.52)和3.35倍(95% CI: 2.07-5.54)。Vairaktaris等人[23假定在MTHFR轻微增加了口腔癌的风险。Capaccio等人[22和Neumann等[21]在CT基因型个体中口咽癌和HNC的结果相同。相反，有研究表明T等位基因对HNC有保护作用。Sailasree等人[33研究表明，677 (CT + TT)基因型与印度患者口腔癌风险显著降低3倍相关(95% CI = 0.16-0.78)。Tsai等[31MTHFR 677CT和677TT基因型对台湾患者口腔癌具有保护作用(95% CI = 0.54 ~ 0.81, 95% CI = 0.41 ~ 0.86)。此外，Reljic等人[25]也报道了克罗地亚人群中677CT基因型的风险降低趋势。然而，其他研究表明MTHFR C677T多态性与HNC风险之间没有显著关联[12，20.，24，26，27，30.，32，34］.在饮酒和吸烟状况的分层分析中，T等位基因也被认为是一个增加的危险因素[24，32］.

本次荟萃分析包括23项相关研究，共4955例，8805例对照。除了在甲状腺癌中发现的少数显著风险外，在基于HWE、种族和研究设计以及癌症位置的所有遗传模型和分层分析中均未发现显著关联。这些结果与Boccia等人之前对MTHFR基因多态性和HNC及口腔癌风险的两项meta分析一致[13，卓等[52)。这些荟萃分析分别只包括9项和6项研究。由于样本量小，分层分析不充分，需要进一步的大样本量的回顾和荟萃分析来准确预测MTHFR C677T多态性与HNC风险之间的关系。

这项荟萃分析有一些局限性。首先，这些结果是基于未经调整的估计，缺乏来自纳入研究的原始数据。因此，对HNC发育过程中基因-环境相互作用的评价有限。第二，未结合其他与叶酸代谢相关的基因，如蛋氨酸合成酶(MTR)、蛋氨酸合成酶还原酶(MTRR)及邻近多态位点(A1298C)对MTHFR C677T多态性进行分析。MTHFR C677T多态性的基因-基因互作对HNC发育的影响尚未阐明。第三，没有获得叶酸摄入量的信息，叶酸对MTHFR C677T多态性和HNC风险之间的关联的影响也没有解释。第四，本meta分析中涉及患者吸烟和饮酒情况的研究很少，基因突变与环境因素影响之间的相互作用没有得到准确评价。第五，在我们的meta分析中，所有的遗传模型都存在异质性。亚组分析是为了减少或防止异质性的发生。当观察到显著异质性时，采用随机效应模型估计联合效应大小。

尽管有这些局限性，但没有观察到发表偏倚。敏感性分析也表明，纳入的研究提供了一致和稳健的结果。

5.结论

总之，没有发现MTHFR C677T多态性与HNC风险之间的显著关联。因此，需要进行大规模的病例对照和基于人群的研究，包括潜在的基因-基因和基因-环境相互作用，以进一步调查相关性。

利益冲突

两位作者宣称没有相互竞争的利益。

作者的贡献

牛玉明、邓墨红、陈雯、曾宪涛进行文献检索、数据提取、统计分析并起草论文。罗洁负责文献检索、数据提取、分析和综述。牛玉明，邓墨红，陈雯，曾宪涛，罗洁阅读并通过期末论文。牛玉明、邓墨红、陈文等人对这项工作贡献巨大。

致谢

作者对参与这项研究的受试者的支持表示感谢。本研究得到了湖北省教育部资助项目(D20142102)和湖北医学院资助项目(2013GPY07)的部分资助。

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