位于5 '上游的CYP7A1基因多态性改变冠状动脉疾病的风险 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果

抽象的

背景．7- α胆固醇羟化酶(CYP7A1)是胆固醇向胆汁酸合成的经典转化途径中的第一个酶，由CYP7A1基因。它的单核苷酸多态性(SNPs)影响血清脂质水平，可能与导致冠状动脉疾病(CAD)的脂质受损有关。本研究的目的是分析rs7833904之间可能的关联CYP7A1多态性与过早CAD。材料和方法．在419例受试者中测定了血脂水平和rs7833904 SNP，其中200例为冠心病早期患者，219例为年龄和性别匹配的对照组。结果．A等位基因携带者状态与CAD相关(OR = 1.76, 95% CI;1.14 - -2.71,）.效果在男性亚组甚至更强（OR = 2.16，95％CI; 1.28-3.65，）.但对雌性没有影响。冠心病和动脉粥样硬化临床表型的危险因素与rs7833904 SNP的基因型变异无关。脂质谱在个体基因型之间也没有显著差异。结论．的CYP7A1rs7833904多态性可能改变冠心病的风险。这种影响在男性受试者中尤其强烈。在本研究中，所研究的多态性对血脂水平没有显著影响。

1.介绍

冠心病是动脉粥样硬化斑块形成的临床结果。CAD被归类为炎症性多因素疾病[1.，因为许多遗传和环境因素参与了动脉粥样硬化的发展。冠心病最重要的危险因素之一是血脂异常。

7- α胆固醇羟化酶(CYP7A1)是胆固醇向胆汁酸合成的经典转化途径中第一个酶，是清除体内胆固醇的主要途径[2.]．与替代途径不同，它是由负反馈机制调控的[3.]．CYP7A1属于大家族的细胞色素P450蛋白。CYP7A1CYP7A1酶基因编码位于8q11-12染色体上，由6个外显子和5个内含子组成[4.]．在大量的多态性变异的CYP7A1中本聪等人[5.]高加索人群的六种单倍型标记单核苷酸多态性（htSNPs）。

由于CYP7A1的作用胆固醇转化的关键因素时，CYP7A1检查其对脂质代谢的潜在影响的基因多态性。它表明，CYP7A1遗传变异体的影响LDL脂蛋白和三酰基甘油的血清水平[6.–8.]．这些研究中绝大多数涉及rs3808607 SNP(−278A/C)，即位于基因启动子区域的多态性。此外，其中一些研究报告了CYP7A1基因多态性与胆结石等疾病[9]，胆囊癌[10,11，近端结肠癌[12–15]，视neuromyelitis[16或冠状动脉疾病[8.,17,18]．

也有一些多态性CYP7A1这些基因没有在冠心病背景下进行研究。因此，本研究的目的是分析rs7833904多态性与过早冠状动脉疾病之间可能的关联。rs7833904多态性与rs1023652处于完全连锁不平衡状态，基因型区分猪去氧胆酸浓度[19]．这两种多态性是代表在单倍型块2在白种人[5.]．

我们还检测了rs7833904 SNP的遗传变异是否影响血浆脂质浓度。本研究可能有助于更好地了解冠心病在波兰人群中的遗传背景，波兰人群是冠心病的高危人群，其特定的遗传背景可能在一定程度上解释了这一问题。

2.材料和方法

2．1．研究对象

我们研究了419名研究对象，上西里西亚的居民。只有波兰白种人参与了这项研究。第一组(CAD)包括200例经血管造影证实的过早CAD患者(女性62例，男性138例)，年龄28-55岁(平均年龄)）.对照组219例，女性63例，男性156例，无冠心病征象，家族病史阴性。这一组的平均年龄为.CAD受试者选自（1）卡托维兹上西里西亚心脏病中心心脏病第一科室和诊所以及（2）卡托维兹上西里西亚心脏病中心心脏外科第一科室的患者。

他们由同一位心脏病专家为研究进行分类。对照组从卡托维兹和拉齐博兹的献血和血液治疗区域中心招募。血样仅从收缩压（BP）受试者中采集根据波兰献血和血液治疗中心的建议，采血当天血压<140，舒张压<90。

包括和排除标准、医学访谈的细节、诊断和评估以及CAD、心肌梗死（MI）和传统CAD危险因素的标准在前面已经描述过[20.]．

研究协议得到了波兰卡托维兹西利西亚医科大学伦理委员会的批准，所有受试者都给出书面知情同意书。

2．2.生化分析

血清总胆固醇（TC），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），和三酰基甘油（TG）通过酶方法（Analco，华沙，PL）测量。LDL胆固醇（LDL-C）水平根据Friedewald公式算出[21三酰基甘油水平低于4.4 mmol/L的受试者。

２．３．基因分析

使用MasterPure基因组DNA纯化试剂盒(Epicentre Technologies, Madison, USA)从外周血白细胞中分离基因组DNA。rs7833904的多态性CYP7A1采用TaqMan预设计SNP基因分型法(Applied Biosystems, Foster City, USA)对基因进行分型。

总容积20μ反应混合物的L为10μL塔克曼基因分型主成分组合（类别#4371355），1 μTaqMan预设计SNP基因分型分析，Cat。# 4351379;ID C_11309045_10), 1μL of DNA template (15 ng/μ五十），及 μL去离子水。用TE缓冲液（1）稀释探针 : 1）在反应前，根据制造商的规范进行聚合酶链反应扩增。使用7300实时PCR系统（应用生物系统）进行基因分型。30%的样品重新分型以排除基因分型错误。结果重复性为100%。

2.4。统计分析

数据分析使用Statistica 10.0（STATSOFT，塔尔萨，OK，美国）和SNPator[22)软件。

通过夏皮罗-威尔克检验评估分布的正态性，然后通过曼-惠特尼检验对定量数据进行比较检验(对于非正态分布的变量)或学生的-test（正态分布变量）。等位基因频率是从基因型分布计算。Hardy-Weinberg平衡遭到了在所有组测试病例组和对照组之间基因型和等位基因频率的测试以及比较。当特定亚组中的受试者人数低于10时，使用Fisher校正。优势比（OR）及其95%置信区间（CI）在校正传统的冠心病危险因素（吸烟、TC、LDL-C、HDL-C和TG的血脂水平、BMI、高血压和糖尿病）后，使用单变量分析和多元逻辑回归分析计算有效样本量和关联分析的统计功效外延信息7.1.1.0由疾病控制和预防中心开发的

3.结果

从研究组患者的特征见表1.．冠心病组心肌梗死发生率为75% (）.61％的患者（)冠状血管有严重狭窄;97%的病人()接受他汀类药物治疗。献血者组没有他汀类药物治疗的信息，但考虑到纳入标准(无CAD症状及其阴性家族史)，这些受试者是否接受了他汀类药物治疗是非常值得怀疑的。冠心病组BMI、TC、LDL-C、HDL-C、TG等指标与对照组有显著差异。


集团	计算机辅助设计 = 200	控制 = 219

男性，（％）	138 (69.00)	156 (71.23)
年龄(岁)，平均±SD	43.49±6.16	44.64±6.33
体重指数，平均值±标准差	26.94±4.06^*	25.90±3.77
TC (mmol/L)，平均±SD	5.86±1.38^*	5.11±1.21
LDL-C（mmol/L），平均值±SD	4.07±1.24^*	3.15±1.16
HDL-C (mmol/L)，平均±SD	1.04±0.30^*	1.45±0.57
TG (mmol/L)，平均±SD	1.93±1.03^*	1.40±0.72
吸烟,（％）	58（26.36）^*	123 (61.19)

^* 组间-statistically显著差异。

两个研究组的基因型频率分别与Hardy-Weinberg平衡兼容（用于CAD组;为对照组)。基因分型结果见表2.．我们发现在基因型和患者和对照组之间rs7833904多态性等位基因的频率统计显著差异。A等位基因携带者状态相比于对照组（77.5％对66.21％）是CAD组中更加频繁和这个差异具有统计学显著（）.该测试的有效性为72%，双边置信度为95%。冠心病组的A等位基因频率也明显高于对照组(）.该比较的功率设定为80％与95％CI。类似的和前所未有的强大影响男性的亚组显示（表3.）.A等位基因携带者在男性患者比健康男性更常见（78.98％和63.46％，）.该测试的威力为94% (95% CI)。A等位基因的频率也高度分化男性亚群(分别为冠心病患者和献血者的55.07%和40.70%)，）.该测试的威力为84.5% (95% CI)。这些差异在女性亚组中没有观察到(表)4.）.


基因型/等位基因	计算机辅助设计	控制	模型	或95% (CI),
基因型/等位基因	（％）	（％）	模型	或95% (CI),

TT	45（22.50％）	74例(33.78%)	添加剂	1.
在	98例(49.00%)	101 (46.12%)		0.06 1.59 (1.00 - -2.53)
AA	57 (28.50%)	44 (20.10%)		2.13 (1.24 - -3.66), 0.008^*
AA + AT TT	155（77.50％） 45（22.50％）	145例(66.21%) 74例(33.78%)	占主导地位的	1.76 (1.14 - -2.71), 0.014^* 1.
在+ TT AA	143 (71.50%) 57 (28.50%)	175例(79.90%) 44 (20.10%)	隐性的	0.63 (0.40–0.99), 0.058 1.

A.	212例(53.00%)	189例(43.15%)		1.49 (1.13 - -1.95), 0.005^{* vs T}
T	188 (47.00%)	249例(56.85%)		0.67 (0.51 - -0.88), 0.005^*与

^* 组间-statistically显著差异。


基因型/等位基因	计算机辅助设计	控制	模型	或95% (CI),
基因型/等位基因	（％）	（％）	模型	或95% (CI),

TT	29（21.02％）	57 (36.54%)	添加剂	1.
在	66（47.82％）	71例(45.51%)		1.82（1.04-3.19），0.047^*
AA	43 (31.16%)	28 (17.95%)		3.01 (1.57–5.79), 0.001^*
AA + AT TT	109例(78.98%) 29（21.02％）	99例(63.46%) 57 (36.54%)	占主导地位的	2.16（1.28-3.65），0.005^* 1.
在+ TT AA	95（68.84％） 43 (31.16%)	128例(82.05%) 28 (17.95%)	隐性的	0.48 (0.28 - -0.83), 0.012^* 1.

A.	152 (55.07%)	127例(40.70%)		1.79 (1.28 - -2.48), 0.0006^{* vs T}
T	124 (44.93%)	185（59.3％）		0.56 (0.40 - -0.77), 0.0006^*与

^* 组间-statistically显著差异。


基因型/等位基因	计算机辅助设计	控制	模型	或95% (CI),P
基因型/等位基因	（％）	（％）	模型	或95% (CI),P

TT	16 (35.56%)	17（22.97％）	添加剂	1.
在	32 (32.65%)	30 (29.70%)		1.70 (0.70 - -4.11), 0.338
AA	14 (24.56%)	16 (36.26%)		0.93（0.34-2.50），0.914
AA + AT TT	46 (74.19%) 16 (35.56%)	46 (73.01%) 17（22.97％）	占主导地位的	1.06 (0.47 - -2.38), 0.881 1.
在+ TT AA	48（77.41％） 14 (24.56%)	47 (74.60%) 16 (36.26%)	隐性的	1.16（0.51-2.70），0.712 1.

A.	60（48.38％）	62 (49.20%)		1.03（0.63-1.70），0.897
T	64例(51.62%)	64 (50.80%)		0.97 (0.58–1.59), 0.897

rs7833904基因型和等位基因与高血压、糖尿病、BMI和吸烟等动脉粥样硬化危险因素的相互作用进行了测试，但没有任何显著影响(数据未显示)。临床CAD表型的参数，如冠状动脉临界狭窄、多血管狭窄、心肌梗死或左室肥厚也与rs7833904 SNP基因型变异无关(数据未显示)。

比较rs7833904多态性特定基因型之间的TC、HDL-C、LDL-C和TG水平（表1）5.）.脂质谱在基因型之间没有显著差异，除了三酰基甘油的水平。TG水平与T等位基因剂量相关(见表)4.）.这一趋势仅在献血者组观察到;然而，不同基因型之间的差异接近统计学显著性阈值(AA vs TT，；在与TT,；AA和,）.


控制
基因型/等位基因	TC 更易与L±SD	LDL-C 更易与L±SD	高密度脂蛋白胆固醇更易与L±SD	TG 更易与L±SD	身体质量指数千克/米^2.±SD

AA	4.95±1.02	2.92 ± 0.92	1.56±0.61	1.25±0.60	25.40±3.83
在	5.18±1.27	3.23±1.23	1.46 ± 0.58	1.34±0.61	25.91±3.82
TT	5.12±1.19	3.21±1.08	1.35±0.46	1.54±0.80	26.29±3.43
A.	5.11±1.20	3.13±1.70	1.49±0.59	1.31±0.60	25.76±3.81
T	4.95±1.02	2.92 ± 0.98	1.56±0.61	1.25±0.60	25.41 ± 3.83

计算机辅助设计
基因型/等位基因	TC 更易与L±SD	LDL-C 更易与L±SD	高密度脂蛋白胆固醇更易与L±SD	TG 更易与L±SD	身体质量指数千克/米^2. ±SD

AA	5.76 ± 1.30	3.99±1.16	1.10±0.31	2.00±1.05	27.08±4.22
在	5.80±1.36	3.97±1.22	1.13±0.31	1.97±1.11	26.75±4.04
TT	5.94±1.50	4.20±1.13	1.12±0.31	1.80±0.85	27.45±3.67
A.	5.79±1.33	3.98±1.20	1.12±0.30	1.98±1.08	26.87±4.10
T	5.85±1.42	4.04±1.27	1.12±0.30	1.92±1.03	26.98±3.92

4.讨论

我们的研究结果表明，冠心病组A等位基因携带者的频率高于对照组。这表明A等位基因与冠心病风险增加之间存在关联。相比之下，对照组TT基因型的频率较高，该基因型似乎是遗传性p这一关系在男性亚组中也得到了证实，但在女性中没有观察到CYP7A1首次对基因与冠状动脉疾病的关系进行了描述。rs7833904多态性在CAD发展中的潜在作用尚未进行分析。rs7833904多态性的功能意义尚不清楚CYP7A1基因多态性rs1023652与rs7833904处于完全连锁不平衡状态。rs7833904的A等位基因与rs1023652的G等位基因一起遗传[5.]．Xiang等人[19显示rs1023652 GG纯合子的猪去氧胆酸(HDCA)浓度显著低于CG或CC基因型受试者(分别为−41%和−34%)。因此，我们研究中分析的多态性可能通过影响胆汁酸浓度来改变CAD发展的风险。Charach等人研究了胆汁酸处理对冠状动脉粥样硬化的影响[23]．研究表明，与对照组相比，冠心病患者的去氧胆酸、石胆酸和胆汁酸总量都要低得多。作者认为，胆汁酸浓度降低可能是由于CYP7A1活性降低或机体提高该酶浓度的能力受损所致。可以合理推测，rs7833904多态性的A等位基因降低了酶将胆固醇转化为胆红酸的能力，可能导致胆固醇水平升高，进而发生动脉粥样硬化。对实验动物的研究证实了胆汁酸含量和胆固醇水平之间的联系。仓鼠饲粮中添加猪去氧胆酸可使总胆固醇浓度降低21%，LDL和VDL血浆浓度显著降低[24]．然而，我们的进一步分析并没有揭示rs7833904多态性与总胆固醇、LDL和HDL浓度之间的任何关联。我们也没有发现所研究多态性的基因型和等位基因与动脉粥样硬化的其他传统危险因素之间的任何关联。

应当指出的是，几乎所有的患者都在我们的研究中他汀类药物，这可能会影响在CAD组所研究的遗传变异和胆固醇水平之间的关系的分析结果进行处理。CYP7A1基因多态性也可能改变机体对降脂药物的反应[25,26，这可能是取得这些结果的另一个原因。然而，很难解释在对照组中rs7833904多态性与胆固醇水平之间缺乏关联;然而，我们的发现与Xiang等人一致[19]谁观察rs1023652多态性的关联与HDCA量（与和rs7833904完全连锁不平衡是），但不与总胆固醇和7的浓度α-羟基-4-胆甾-3-酮(7HCO，已知的初级胆汁酸合成标记物)。Charach等人[23]也没有观察到胆汁酸分泌与TC和LDL浓度之间的相关性，但他报告了非冠心病组血浆三酰甘油和胆汁酸分泌之间的正相关。他认为冠心病患者没有表现出这种作用，因为这组患者的胆汁酸排泄量明显较低。在我们的对照组中，我们观察到TT基因型受试者的三酰甘油浓度高于AA纯合子，差异接近显著性阈值(）.假设A等位基因与较低的胆汁酸含量有关，TT纯合子的胆汁酸含量较高，可能由于脂肪乳化所必需的胆汁酸过量，导致三甘油酯在肠道内快速、更完全的吸收。

5.结论

总之，CYP7A1rs7833904多态性可能改变冠心病的风险。这种影响在男性受试者中尤其强烈。在本研究中，所研究的多态性对血脂水平没有显著影响。进一步的研究，包括胆汁酸浓度，血脂参数，和CYP7A1活动是必要说明的作用CYP7A1基因及其在CAD病理中的遗传变异。

利益冲突

作者宣称没有关于本文的发布利益冲突。

承认

该项目得到西里西亚医科大学KNW-1-008/K/3/0的资助。

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疾病标记

CYP7A1位于5 '上游区的基因多态性改变冠状动脉疾病的风险

抽象的

1.介绍

2.材料和方法

2．1．研究对象

2．2.生化分析

２．３．基因分析

2.4。统计分析

3.结果

4.讨论

5.结论

利益冲突

承认

参考文献

版权

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