ESR1rs9340799与子宫内膜异位症相关的不孕症和在体外受精失败

摘要

雌激素受体α通过调节所有人生殖组织中的雌激素作用具有核心作用。白血病抑制因子（LiF）表达，一种对胚泡植入关键的细胞因子，由雌激素信号传导介导，因此我们假设这一点ESR1基因多态性可能是子宫内膜异位症相关不孕症的候选风险标志物体外受精（IVF）失败。我们包括98名患有子宫内膜异位症的不孕妇女、115名至少有一次IVF失败的不孕妇女以及134名可生育妇女作为对照。TaqMan SNP分析用于基因分型寿命(rs929271),MDM2（rs2279744），MDM4（rs1563828），美国药典7（rs1529916），以及ESR1（rs9340799和rs2234693）多态性ESR1rs9340799与子宫内膜异位症相关不孕症相关(）还有IVF失败（).控制年龄后，不孕妇女ESR1rs9340799 GG基因型的子宫内膜异位症风险增加4倍（OR 4.67，95%可信区间1.84–11.83，)，体外受精失败的风险增加了3倍(OR 3.33, 95% CI 1.38-8.03，）.我们的结果展示了一个关联ESR1RS9340799具有子宫内膜异位症的多态性和不孕症妇女，以及提交给IVF程序的女性，没有胚泡植入。

1.介绍

子宫内膜异位症是一种良性妇科雌激素依赖性炎症状态，其定义为子宫外部位存在子宫内膜样组织[1.]。子宫内膜异位症影响多达10%的育龄妇女，并导致不孕和盆腔疼痛[2.]由于其复杂性，子宫内膜异位症通常被称为表现出多基因和多因素基础[3.]。雌激素通过促进子宫内膜静脉组织细胞存活，维持和分化来对疾病发病机制起着重要作用2.,3.]。雌激素通过结合其受体ESR1(主要位于膜层)，激活一系列广泛的组织和器官特异性生理反应，并调节子宫事件，为胚胎附着和着床准备子宫内膜[4.]。

虽然许多研究表明雌激素受体的遗传多态性α基因(ESR1)有限的研究表明，女性对骨质疏松症、先兆子痫和乳腺癌等疾病的易感性与ESR1子宫内膜异位症相关不孕症女性的多态性[5.–7.].以前的报告显示了ESR1易患子宫内膜异位症和生育状况的遗传变异[6.,8.–13.]，但许多研究未能得出关于ESR1变异性和子宫内膜异位病相关的不孕症[9,14.–16.]。有趣的是，灯等。联系ESR1单核苷酸多态性仅与子宫内膜异位症无关[12.，而Wang等人则认为ESR1RS3798573具有子宫内膜异位症的风险和汉族女性的子宫内膜异位症[13.]。ESR1rs2234693 (PvuII)多态性在卵巢早衰的不孕妇女中更为普遍[17.]并预测了改善的受控卵巢刺激[18.]。rs9340799 (XbaI),ESR1rs2234693 (PvuII）多态性与对卵巢刺激的响应差异赋予可能影响植入率的间接作用的差异有关[19.]。

在最近的一项研究中，基因阵列分析显示，在反复发作的癌症患者中，有300多个基因表达下调体外至少8%的人是雌激素依赖者[20.]。许多因素如卵泡发生，子宫内膜容受性和卵母细胞成熟与卵巢功能衰竭有关体外施肥（IVF）失败，但缺乏雌激素的响应性可能是这些情况下的巨大挑战[20.]。胚胎着床过程需要一个接受子宫内膜，在着床过程中，雌激素和TP53通过调控白血病抑制因子(寿命），对胚泡植入关键关键的多官能糖蛋白细胞因子[21.].LIF在子宫内持续表达；然而，它在怀孕期间表现出短暂的表达高峰，该峰值与人类受精后第12天开始植入一致[22.]。寿命已被描述为分化、增殖和细胞存活途径中的一个重要基因[23.]，其在不明原因不孕妇女子宫内膜表达减少[24.]。

据我们所知，没有研究集中在ESR1遗传多态性与接受常规治疗的不孕妇女体外胚泡植入失败的受精（IVF）过程。同时，雌激素功能对胚泡植入和子宫内膜异位症的发病机制非常重要；ESR1基因变异可能是导致不孕妇女出现这些疾病的原因之一ESR1,MDM2,MDM4,美国药典7和寿命基因可能在肥沃的妇女和两组不孕妇女之间有所不同：一是患有子宫内膜异位症有关的不孕症和第二个，妇女失败体外受精程序。

2.材料和方法

2.1。主题

患者和受试者被邀请参加，并在纳入时签署同意书。该研究项目由阿雷格里港医院伦理委员会（HCPA）批准（GPPG 05-182；GPPG 09-430）。如前所述，患有和不患有子宫内膜异位症的不孕症患者和对照组被分为三个研究组[25.]。不孕症被定义为一对夫妇在常规无保护性交后实现妊娠的不可行性[26.].体外受精失败组包括115名至少有一次体外受精失败的不孕妇女，接受常规体外受精35年或更短时间。子宫内膜异位症、既往甲状腺疾病、抗狼疮抗体或抗心磷脂抗体阳性以及血栓形成嗜好的患者被排除在我们的样本之外。使用重组人FSH进行控制性卵巢过度刺激，并使用GnRh拮抗剂抑制垂体（固定第6天方案）。6500℃诱导排卵 IU重组人绒毛膜促性腺激素，至少三个卵泡直径达到17 36小时后在超声引导下进行经阴道卵泡抽吸。根据累积胚胎分类对胚胎进行分类，考虑卵裂速度、卵裂球对称性、分裂程度以及是否存在多核卵裂球。子宫内膜异位症组由98名不孕妇女组成，根据巴西南部HCPA妇科服务招募的美国生殖医学会提出的分类，腹腔镜检查诊断为轻度或轻度子宫内膜异位症[26.]。必要时，通过子宫输卵管造影、精子评估和激素测量排除其他不孕原因。生育组包括134名无不孕史的妇女，她们已经有两个或两个以上的孩子，没有任何困难或辅助生殖，并在HCPA接受腹腔镜输卵管结扎术。

2.2.基因分型

按照制造商的描述，使用Illustra血液基因组Prep Mini Spin Kit (GE Healthcare, Piscataway, NJ, USA)从外周血白细胞中提取基因组DNA。用Nano-Drop 1000 (Thermo Scientific, Wilmington, USA)测定DNA浓度，并将其稀释至最终浓度10 ng/µL。

根据Applied Biosystems标准协议（Applied Biosystems，Carlsbad，USA）进行TaqMan等位基因鉴别分析。分析的SNP如下：MDM4rs1563828 (C_9493064_10),美国药典7rs1529916（C_9688119_1），寿命rs929271（C_7545901_10），ESR1rs9340799（C_3163591_10），ESR1RS2234693（C_3163590_10）（应用生物系统），和MDM2rs2279744，使用正向引物5′-CGGGAGTTCAGGTAAAGGT-3′、反向引物5′-ACAGGCGCGATCATC-3′、VIC探针5′-CTCCCGCGGAAG-3′和FAM探针5′-TCCCGCAG-3′（应用生物系统）进行定制TaqMan分析。PCR循环反应在ABI StepOne系统（应用生物系统）上进行包括在95℃下进行15分钟的初始变性 至少40次循环，95℃变性15 s、 然后在60℃下退火和延伸1小时 敏。

2．3.统计分析

所有研究组的妇女的临床特征通过以下方法进行比较：以及。采用卡方分析评估基因型分布差异，并采用卡方分析检验Hardy-Weinberg平衡。采用Logistic回归分析，以95%置信区间(ci)估计优势比，以评估影响ESR1子宫内膜异位症相关不孕症和IVF失败的rs9340799基因型。使用SPSS 20.0统计软件包进行统计分析。所有报告值是双尾的，当等于0.05或更少时被认为具有统计学意义。

3.结果

参与研究的女性的临床和人口学特征见表1.．受精组的平均招募年龄(42.6±12.88岁)高于子宫内膜异位症组(32.87±4.7岁)和IVF失败组(31.65±3.24岁)，因为后两组仅包括35岁或以下的女性。以人口为基础的节育妇女平均怀孕数为3.62±1.94，反映了巴西南部正常人口的平均怀孕数。子宫内膜异位症和IVF失败组由于其不孕症状态，妊娠、流产和剖腹产的频率都较低。患者和健康研究对象在自我归属肤色方面没有显著差异，因为在所有研究组中，自我命名的“白色”颜色占主导地位，如前所述[25.]。

三个研究组的所有SNP均达到Hardy-Weinberg平衡（数据未显示）2.显示了研究中包括的SNP的基因型频率。未发现两者之间存在关联寿命,MDM2,MDM4和美国药典7单核苷酸多态性与子宫内膜异位症相关不孕或不育体外受精失败。然而，发现两种基因之间存在着强烈的关联ESR1rs9340799多态性和临床表型在两个病例组(子宫内膜异位症，以及体外受精失败，）与肥沃群体相比。有趣的是，之间没有发现任何关联ESR1rs2234693及其结果。

评估效果ESR1rs9340799多态性，我们以子宫内膜异位症相关不孕和体外受精失败为结果进行了logistic回归分析，以年龄为控制因素。结果汇总于表中3.并显示AG的统计显著效应（OR 2.67，95%可信区间1.49–4.78，)和GG (OR 4.67, 95% CI 1.84-11.83，）基因型与子宫内膜异位症有关的不孕症。关于IVF衰竭组，基因型GG与基因型GG的妇女有3倍的IVF衰竭风险（或3.33,95％CI 1.38-8.03，）.

4.讨论

在本研究中，我们分析了常见的单核苷酸多态性ESR1,MDM2,MDM4,美国药典7和寿命子宫内膜异位症不孕妇女的基因研究体外受精程序。我们的结果展示了一个关联ESR1rs9340799多态性与患有子宫内膜异位症的不孕妇女以及接受IVF手术且没有胚胎植入的妇女有关。

TP53通过表达寿命[27.].怀孕12天时，寿命以高水平表达，使子宫接受囊胚[27.]。这两个TP53雌激素是维持生命所必需的寿命在子宫内膜腺体中的表达，这些蛋白质的损伤功能明显与胚泡植入失败有关[27.]不同的研究表明SNPs可以调节基因的活性TP53，以及其监管机构MDM2,MDM4和美国药典7在体外受精患者中更常见[25.,28.].我们之前已经证明TP53多态性与巴西南部患者的子宫内膜异位症相关不孕症和IVF失败相关[25.]。使用相同的队列，我们​​将分析扩展到其他TP53信号网络基因[29.]，与以前的发现相比，我们的结果表明没有协会MDM2,MDM4,美国药典7和寿命子宫内膜异位症相关不孕或IVF失败患者的多态性。

寿命受到两方面的控制TP53雌激素信号通过其核受体α介导。研究表明ESR1多态性与有无不孕症的子宫内膜异位症妇女[13.,17.]，但据我们所知，还没有研究对其进行评估ESR1体外受精失败中的多态性。我们的结果表明ESR1RS9340799多态性（也称为急诊室-αXbal）和子宫内膜异位症相关的不孕症。关于这里发现的关联，进行了先前的META分析，以导出更精确的关联ESR1多态性和子宫内膜异位症的风险发现没有明显的关联[30.]。然而，值得注意的是，尽管作者指出种族(白种人或亚洲人)、国家(日本、中国、韩国、德国和意大利)和样本量不能解释荟萃分析中包含的15项研究的异质性，只有两项研究纳入了白种人(总计1349例病例和1411例对照中，总计只有111例病例和146例对照)。此外，不同研究对“子宫内膜异位症”的分类也不一致。为减少对子宫内膜异位症分类的偏倚，本研究仅纳入根据美国生殖医学学会提出的分类经腹腔镜诊断为轻度或轻度子宫内膜异位症的不孕妇女[26.]。随着新的分子机制的发现，子宫内膜异位症的分类正从局部疾病转变为复杂疾病[2.]子宫内膜异位症被归类为一种类似于癌症的雌激素依赖性炎症性疾病，因为它能够侵入周围组织，促进血管生成、炎症和凋亡，有利于新的子宫内膜异位组织的存活[31.–36.]。雌激素产量在子宫内膜异位症的病理学中起着核心作用，增强了子宫内膜静脉组织的存活，以及前列腺素和细胞因子，介导骨盆疼痛和不孕症[37.,38.]雌激素抑制剂如GnRh类似物、口服和芳香化酶抑制剂用于减少盆腔疾病和疼痛的事实也证实了雌激素信号对子宫内膜异位症至关重要这一概念[39.]。

雌激素受体多态性与体外受精患者卵巢对卵泡刺激素的反应有关[40]，体外受精反应差[41.]，具有IVF参数，如卵泡和收集的卵母细胞数，成熟，妊娠率和胚胎质量，具有无法解释的不孕症[42.]，以及体外受精中卵巢刺激的结果[43.].这是第一次ESR1RS9340799和IVF的失败都被证明。值得注意的是，我们没有发现任何关联ESR1Rs2234693多态性(又称PvuII）子宫内膜异位症相关的不孕症或IVF的失效。RS9340799（A-351G）和RS2234693（C-397T）SNP都是Intron 1的本地化ESR1染色体6q25中的基因，并处于连锁不平衡状态[42.]。虽然这两个SNPs都存在于内含子1中，并且不会导致任何氨基酸变化，但它们可能会直接影响氨基酸ESR1基因表达或其他可能与一些不明原因的DNA序列变体有关。内含子可以以多种方式显著影响基因表达，因为它们可能包含控制选择性剪接的增强子元件或启动子，以及各种顺式-和反式-可能导致不同蛋白质异构体的调控元件[44.–46.]。

虽然，据我们所知，这是第一个报告两者之间关联的研究ESR1遗传变异和失败体外施肥，我们的研究有局限性。首先，只有两个常见的ESR1由于对多态性进行了研究，因此未进行单倍型分析。其次，检查子宫内膜组织，评价所分析的snp的作用TP53和寿命未进行表达。此时正在收集子宫内膜样本，因此正在进行着床阶段的蛋白质反应分析。最后，众所周知，等位基因频率受种族和民族背景的影响很大。虽然没有使用祖先信息标记来推断个体祖先，但我们使用自我报告的肤色作为种族背景的对照，并且在研究组中未观察到自我命名肤色的分布有显著差异，因为大多数个体自我命名为“白色”

5.结论

我们的研究结果为子宫内膜异位症相关不孕症和IVF失败的诊断和预后评估提供了一个潜在的新的候选生物标记物。我们的研究结果表明，患有子宫内膜异位症的不孕症妇女发生子宫内膜异位症的风险增加了4倍，发生IVF失败的风险增加了3倍ESR1rs9340799 GG基因型。进一步的研究探索了单倍型分析ESR1基因将有助于阐明基因的作用ESR1不育妇女的基因变异。除此之外，还需要进行功能研究来阐明ESR1rs9340799可能与ESR1和LIF表达有关。

利益冲突

作者报告说，他们之间没有利益冲突。

致谢

DDP的工作得到了CAPES和CNPQ(巴西)的研究金的支持。该研究部分得到了英国葛兰素史克肿瘤学基金(2009年少数民族研究计划基金)的支持;CNPq to PA-P (Grant 307779 2009-2)，巴西;FAPERGS- ppsus(批准09/0103-0)，FAPERGS PRONEX(批准10/0051-9);和Fundo de Incentivo á Pesquisa e Eventos, Hospital de Clínicas de Porto Alegre (GPPG 09-430)，巴西。

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