DM 疾病标记 1875 - 8630 0278 - 0240 Hindawi出版公司 796290年 10.1155 / 2013/796290 796290年 研究文章 ESR1rs9340799 Endometriosis-Related不孕和相关联 在体外受精失败 Paskulin 迭戈戴维拉 1、2 Cunha-Filho 若昂落羽杉 3 Paskulin 利维亚戴维拉 2 Souza 卡洛斯·奥古斯托·巴斯托斯 3 Ashton-Prolla 帕特丽夏 1、2、4 雷贝洛 艾琳 1 部门的遗传学和分子生物学 联邦大学的南里奥格兰德 加拉卡斯盒饭Goncalves 9500, 43323, 91501 - 970阿雷格里港,RS 巴西 ufrgs.br 2 基因组医学实验室,实验研究中心,医院的丹尼·德·阿雷格里港 加拉卡斯Ramiro Barcelos 2350年,90035 - 903阿雷格里港,RS 巴西 ufrgs.br 3 妇产科学系 联邦大学的南里奥格兰德 加拉卡斯Ramiro Barcelos 2350年,90035 - 903阿雷格里港,RS 巴西 ufrgs.br 4 医学遗传学人口服务和国家科学和技术研究所的医学遗传学(INAGEMP) 加拉卡斯医院丹尼•德•阿雷格里港的新男友Barcelos 2350年,90035 - 903阿雷格里港,RS 巴西 ufrgs.br 2013年 21 12 2013年 35 6 907年 913年 30. 09年 2013年 30. 11 2013年 05年 12 2013年 2013年 版权©2013迭戈Davila Paskulin et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

雌激素受体α有着核心作用在人类生育通过调节雌激素行动在所有人类生殖组织中。白血病抑制因子(生活)表达细胞因子胚泡植入的关键,是由雌激素信号,所以我们假设 ESR1基因多态性可能候选人endometriosis-related不孕的风险标记和 在体外受精失败。我们包括98与子宫内膜异位症不孕妇女,115不孕妇女至少有一个试管婴儿失败也134的妇女作为控制。TaqMan SNP分析被用于基因分型 生活(rs929271), MDM2(rs2279744), MDM4(rs1563828), USP7(rs1529916), ESR1(rs9340799和rs2234693)多态性。苏格兰民族党 ESR1rs9340799与endometriosis-related不孕( P < 0.001 )和体外受精失败( P = 0.018 )。在控制了年龄、不孕妇女 ESR1rs9340799 GG基因型提出了4倍的风险增加子宫内膜异位症(或4.67,95%可信区间1.84 - -11.83, P = 0.001 )和体外受精失败的风险增加三倍(或3.33,95%可信区间1.38 - -8.03, P = 0.007 )。我们的研究结果表明之间的关联 ESR1rs9340799多态性与子宫内膜异位症不孕妇女和妇女报体外受精程序和没有胚泡植入。

 1。介绍

子宫内膜异位症是一种良性妇科estrogen-dependent炎症条件定义的存在endometrial-like组织在子宫外的位置( 1]。子宫内膜异位影响多达10%的育龄妇女的不孕,负责和骨盆疼痛 2]。由于其复杂性,子宫内膜异位通常被称为展示一个多基因和多因子的基础 3]。雌激素在疾病的发病机理中起着重要作用异位组织通过促进细胞存活,维护,和分化 2, 3]。雌性激素激活一系列广泛的组织,通过绑定到其受体ESR1瀑特异的生理反应,主要位于膜的层,和调节子宫活动准备胚胎附件和植入子宫内膜 4]。

尽管许多研究表明,雌激素受体的基因多态性 α基因( ESR1)修改对女性的疾病,包括骨质疏松症,子痫前期,和乳腺癌,有限的研究已经证明关联 ESR1多态性在endometriosis-related不孕的女性 5- - - - - - 7]。先前的报道表明协会 ESR1与易感性的遗传变异,子宫内膜异位和肥力状况( 6, 8- - - - - - 13),但许多研究未能实现协会有关 ESR1变异和endometriosis-related不孕 9, 14- - - - - - 16]。有趣的是,灯等人联系在一起 ESR1单核苷酸多态性只有没有不育子宫内膜异位 12),而王等人有关 ESR1rs3798573不育子宫内膜异位和子宫内膜异位的风险在汉族女性( 13]。 ESR1rs2234693 ( PvuII)多态性明显更普遍在不孕妇女卵巢衰老过早( 17),是一种改进的预测控制卵巢刺激( 18]。rs9340799 ( XbaI), ESR1rs2234693 ( PvuII)多态性与不同的卵巢刺激归集间接作用,可能会影响植入率( 19]。

在最近的一次调查显示超过300个基因表达下调基因阵列分析患者的重复 在体外受精失败,至少有8%的人是雌激素依赖性( 20.]。众多因素folliculogenesis、子宫内膜接受和卵母细胞的成熟与失败有关 在体外受精失败,但是缺乏雌激素的反应可能是一个巨大的挑战在这些情况下( 20.]。胚胎植入过程需要一个接受子宫内膜雌激素和TP53存在重要作用在植入通过白血病抑制因子的规定( 生活),一个多重的糖蛋白胚泡植入的关键细胞因子( 21]。生活在子宫表达式是连续的;然而,它显示了瞬时表达高峰在怀孕期间,这恰逢植入的发病高峰在人类的受精后12天( 22]。 生活被描述为一个重要基因分化、增殖和细胞生存途径( 23)及其在子宫内膜表达减少不明原因的不孕女性( 24]。

据我们所知,没有研究关注 ESR1多态性和不孕妇女报常规 在体外受精过程与胚泡植入失败。同时雌激素功能如此重要,胚泡植入和子宫内膜异位症的发病机制; ESR1基因变异可能是致病因素之一在不孕妇女这些条件。然后,我们假设基因变异 ESR1, MDM2, MDM4, USP7, 生活基因可能在不同的肥沃的不孕妇女的妇女和两组:首先,endometriosis-related女性不孕和第二,女性的失败 在体外受精过程。

 2。材料和方法 2.1。主题

病人和被邀请参与,在包含签署同意书。该研究项目被批准的医院丹尼·德·阿雷格里港(HCPA)伦理委员会(GPPG 05 - 182;GPPG 09 - 430)。不育患者和没有子宫内膜异位和控制分为三个研究小组(如前所述)( 25]。不育被定义为几个无法实现怀孕后1年定期无保护性交( 26]。体外受精失败集团由115年不孕妇女至少有一个试管婴儿失败,提交常规体外受精与35年或更少。子宫内膜异位患者,先前的甲状腺疾病,积极anti-lupus或anticardiolipin抗体,和血栓形成倾向被排除在我们的样例。控制卵巢过度刺激了人类使用重组FSH和抑制垂体促性腺激素拮抗剂(固定第六日协议)。排卵时由6500 IU重组hCG至少三个卵泡达到了17毫米,直径和经阴道的卵泡愿望是36小时后超声指导下执行。胚胎分类根据累积胚胎分类,考虑到乳沟速度、卵裂球对称,分裂的程度,多核卵裂球的存在与否。子宫内膜异位症组由98不孕妇女以最小或轻度子宫内膜异位症腹腔镜检查诊断的根据分类提出的美国生殖医学协会招募HCPA妇科服务,在巴西南部[ 26]。其他由hysterosalpingography导致不孕的原因被排除在外,精子的评估,和激素测量时必要的。肥沃的集团由所有人无任何不孕病史的134名女性,他们已经有两个或两个以上的孩子没有任何困难或辅助生殖并在HCPA接受腹腔镜对输卵管结扎手术。

 2.2。基因分型

基因组DNA提取使用Illustra血液从外周血白细胞基因组准备迷你旋转工具(美国通用电气医疗集团,皮斯卡塔韦,新泽西)所描述的制造商。DNA浓度测量Nano-Drop 1000(美国威明顿热科学)和稀释10 ng /µL最终浓度。

TaqMan等位基因歧视分析根据应用生物系统公司标准协议(美国应用生物系统公司,卡尔斯巴德)。单核苷酸多态性分析如下: MDM4rs1563828 (C_9493064_10), USP7rs1529916 (C_9688119_1), 生活rs929271 (C_7545901_10), ESR1rs9340799 (C_3163591_10), ESR1rs2234693 (C_3163590_10)(应用生物系统公司) MDM2rs2279744定制的TaqMan试验,使用正向引物5′-CGGGAGTTCAGGGTAAAGGT-3′,反向引物5′-ACAGGCACCTGCGATCATC-3′,维克探针5′-CTCCCGCGCCGAAG-3′和家人探针5′-TCCCGCGCCGCAG-3′(应用生物系统公司)。PCR循环反应进行ABI StepOne系统(应用生物系统公司),由最初的变性在95°C,持续15分钟,40周期与变性为15秒95°C,然后退火和延伸60°C 1分钟。

 2.3。统计分析

临床特征的女性在所有学习小组进行了比较 t 以及。通过卡方分析基因型分布差异进行评估,也用来测试哈迪温伯格平衡。进行逻辑回归分析估计的优势比95%置信区间(CIs),以评估的影响 ESR1rs9340799 endometriosis-related不育基因型和体外受精失败。统计分析采用SPSS 20.0统计软件包。所有报告 P 值是双尾时,被认为是统计学意义等于0.05或更少。

 3所示。结果

的临床和人口特征参与研究的女性如表所示 1。平均年龄在肥沃的招聘高集团(42.6±12.88岁)比在子宫内膜异位症(32.87±4.7年)和体外受精失败(31.65±3.24年)组织因为只有35年或更少的妇女被后者包含在这两个组。以人群为基础的肥沃控制女性提出了平均3.62±1.94怀孕反映怀孕正常人群的平均数量从巴西南部。子宫内膜异位和体外受精失败组提出了低频的怀孕、堕胎,剖腹产由于不孕的地位。病人和健康研究对象关于self-attributed肤色之间没有显著性差异的探明“白”色成为主流各学习小组如前所述在[ 25]。

控制和患者的特征。

特点* 肥沃的 n = 134年 子宫内膜异位 n = 98年 P 价值 体外受精失败 n = 115年 P 价值
年龄 42.68 ± 12.88 32.87 ± 4.70 P < 0.001 31.65 ± 3.24 P < 0.001
怀孕 3.62 ± 1.94 0.34 ± 0.92 P < 0.001 0.17 ± 0.51 P < 0.001
自然流产 0.45 ± 1.04 0.16 ± 0.63 P = 0.015 0.13 ± 0.39 P < 0.001
剖腹产 0.65 ± 0.95 0.07 ± 0.33 P < 0.001 0 ± 0 P = 0.005

* 平均数±标准差。

哈迪温伯格平衡实现三个学习小组中的所有单核苷酸多态性(数据没有显示)。表 2礼物中包含的单核苷酸多态性研究的基因型频率。没有发现协会之间 生活, MDM2, MDM4, USP7单核苷酸多态性和endometriosis-related不孕或 在体外受精失败。然而,一个强大的协会之间的被发现 ESR1rs9340799多态性与临床表型在两种情况下组(子宫内膜异位, P < 0.001 和体外受精失败, P = 0.018 )相比,肥沃的组。有趣的是,被发现之间没有联系 ESR1rs2234693和结果。

基因型和等位基因频率 TP53信号通路基因多态性。

肥沃的 n (%) 子宫内膜异位 n (%) P 值* 体外受精失败 n (%) P 值* *
MDM2 rs2279744
TT 57 (42.5) 41 (41.8) 0.824 48 (41.7) 0.918
TG 64 (47.8) 45 (45.9) 54 (47)
GG 13 (9.7) 12 (12.2) 13 (11.3)
G 0.67 0.65 0.765 0.65 0.765
T 0.33 0.35 0.35
MDM4 rs1563828
CC 34 (25.4) 34 (34.7) 0.268 40 (34.8) 0.141
CT 71 (53) 43 (42.9) 59 (51.3)
TT 29 (21.6) 21日(21.4) 16 (13.9)
C 0.52 0.57 0.477 0.6 0.254
T 0.48 0.43 0.4
HAUSP rs1529916
CC 73 (54.5) 53 (54.1) 0.977 53 (46.1) 0.224
CT 52 (38.8) 39 (39.8) 48 (41.7)
TT 9 (6.7) 6 (6.1) 14 (12.2)
C 0.74 0.74 1 0.67 0.277
T 0.26 0.26 0.33
生活 rs929271
TT 57 (42.5) 47 (48) 0.702 46 (40) 0.784
TG 60 (44.8) 39 (39.8) 51 (44.3)
GG 17 (12.7) 12 (12.2) 18 (15.7)
T 0.65 0.68 0.653 0.62 0.659
G 0.35 0.32 0.38
ESR1 rs9340799
AA 71 (53) 27日(27.6) < 0.001 45 (39.1) 0.018
AG) 54 (40.3) 55 (56.1) 51 (44.3)
GG 9 (6.7) 16 (16.3) 19日(16.5)
一个 0.73 0.55 0.008 0.61 0.071
G 0.27 0.45 0.39
ESR1 rs2234693
CC 27日(20.1) 18 (18.4) 0.861 17 (14.8) 0.105
CT 69 (51.5) 54 (55.1) 51 (44.3)
TT 38 (28.4) 26日(26.5) 47 (40.9)
C 0.46 0.46 1 0.37 0.196
T 0.54 0.54 0.63

* 卡方分析肥沃和子宫内膜异位症组之间的差异。 * * 卡方分析肥沃和体外受精失败组之间的差别。

评估的影响 ESR1rs9340799多态性,我们进行了逻辑回归分析,控制年龄、endometriosis-related不孕和体外受精失败的结果。结果总结在表 3并表现出显著的影响AG(或2.67,95%可信区间1.49 - -4.78, P = 0.001 )和GG(或4.67,95%可信区间1.84 - -11.83, P = 0.001 )基因型与endometriosis-related不孕。关于试管婴儿失败组,基因型GG在很大程度上造成了结果女性基因型GG 3-fold-increased体外受精失败的风险(或3.33,95%可信区间1.38 - -8.03, P = 0.007 )。

逻辑回归模型 ESR1rs9340799使用肥沃的组作为参考。

ESR1rs9340799 或(95%置信区间) P 价值
子宫内膜异位
AA - - - - - - - - - - - -
AG) 2.67 (1.49 - -4.78) 0.001
GG 4.67 (1.84 - -11.83) 0.001
体外受精失败
AA - - - - - - - - - - - -
AG) 1.49 (0.87 - -2.54) 0.114
GG 3.33 (1.38 - -8.03) 0.007

或(95% CI)计算了二元逻辑回归分析。体外受精失败:女性复发性体外受精失败;子宫内膜异位:以最小的或轻度子宫内膜异位症不孕妇女。

 4所示。讨论

在目前的研究中,我们分析了常见的snp ESR1, MDM2, MDM4, USP7, 生活基因在不孕妇女子宫内膜异位或失败的 在体外受精过程。我们的研究结果表明之间的关联 ESR1rs9340799多态性与子宫内膜异位症不孕妇女和妇女报体外受精程序和没有胚胎植入。

TP53通过的表达调节母体繁殖 生活( 27]。在怀孕12天, 生活在高水平表达使子宫接受囊胚( 27]。这两个 TP53和雌激素是必不可少的 生活表达在子宫内膜腺体,这些蛋白质的功能明显受损与胚泡植入的失败( 27]。不同的研究已经证明,snp调节的活动 TP53,并在其监管机构 MDM2, MDM4, USP7更频繁的试管婴儿患者( 25, 28]。我们以前所示 TP53多态性与endometriosis-related不孕和体外受精失败的病人从巴西南部 25]。使用相同的队列,我们扩展分析 TP53信号网络基因( 29日),与先前的研究相比,我们的结果表明没有联系的 MDM2, MDM4, USP7, 生活多态性与endometriosis-related不孕或体外受精失败的病人。

生活是由两个 TP53和雌激素。雌激素信号是通过核受体α介导的。研究表明之间的关联 ESR1多态性和异位,没有不育的女性 13, 17),但据我们所知,没有研究评估 ESR1多态性在体外受精失败。我们的研究结果表明之间的关联 ESR1rs9340799多态性(也称为 呃- - - - - - α Xbal)和endometriosis-related不孕。关于协会发现,前一个荟萃分析获得更准确的关联 ESR1多态性和子宫内膜异位的风险没有发现明显的关联 30.]。然而,重要的是要注意,即使作者表明种族(白人或亚洲)、国家(日本、中国、韩国、德国和意大利),和样本容量无法解释异质性15研究荟萃分析中,只有两项研究包括高加索人群(总计只有111例病例和146例对照的1349例和1411控制)。此外,没有统一的分类对“子宫内膜异位”在不同的研究中。最小化偏向子宫内膜异位分类,我们只包括在本研究不孕妇女与最小或轻度子宫内膜异位症腹腔镜检查诊断的根据分类提出的美国生殖医学学会( 26]。子宫内膜异位症是改变从当地疾病的分类为一种复杂的疾病新的分子机制被发现( 2]。异过程划分为一个estrogen-dependent炎性疾病类似于癌症侵入周围组织,由于其能力促进血管增生,炎症,异位组织和细胞凋亡的新生存( 31日- - - - - - 36]。雌激素的生产中起着重要的作用的病理子宫内膜异位症异位组织提高生存的,与前列腺素和细胞因子,调节盆腔疼痛和不孕( 37, 38]。激性腺素释放素类似物雌激素抑制剂等,口服,芳香化酶抑制剂用于减少盆腔疾病和痛苦也印证了概念上的一个事实:雌激素信号对子宫内膜异位症(至关重要 39]。

雌激素受体多态性与卵巢反应有关试管婴儿患者的促卵泡激素( 40与不良反应者),体外受精( 41试管婴儿),参数如卵泡的数量和收集卵母细胞,成熟,怀孕率和胚胎质量在原因不明的不孕的女性 42)和卵巢刺激试管婴儿的结果( 43]。这是第一次联系 ESR1rs9340799和失败的试管受精。值得注意的是,我们没有发现任何关联 ESR1rs2234693多态性(也称为 PvuII试管婴儿的)和endometriosis-related不孕或失败。rs9340799 (- 351 g)和rs2234693 (c - 397 t)单核苷酸多态性基因内区1的本地化 ESR16号染色体基因q25,连锁不平衡( 42]。尽管存在snp基因内区1和不导致任何氨基酸的变化,它是合理的,他们可能会直接影响 ESR1基因表达或者可以与一些不明身份的诱发DNA序列变异有关。内含子可以显著影响基因表达以多种方式,因为它们可能包含增强子元素或启动子控制可变剪接,以及各种 顺式和 反式监管元素,可能会导致不同的蛋白亚型 44- - - - - - 46]。

尽管如此,据我们所知,这是第一个研究报告之间的关联 ESR1基因变异和失败的 在体外施肥,我们研究的局限性。首先,只有两个常见 ESR1多态性研究,所以单体型分析没有执行。第二,检查子宫内膜组织的评估分析单核苷酸多态性的影响有关 TP53和 生活表达式不执行。此时子宫内膜样本收集,所以分析蛋白质的反应在植入阶段正在进行。最后,众所周知,等位基因频率深受种族和民族背景。虽然祖先的信息标记不是用来推断人的祖先,我们使用自我报告的肤色作为种族背景的控制,并无显著差异的分布self-denominated学习小组中观察皮肤颜色一样的大多数个人self-denominated“白色”。

 5。结论

我们的结果显示一个潜在的新型候选生物标志物的诊断和预后评估endometriosis-related不孕和体外受精失败。我们的结果表明4倍的风险增加子宫内膜异位和三倍增加不孕妇女体外受精失败的风险 ESR1rs9340799 GG基因型。进一步的研究探索的单体型分析 ESR1基因将有助于澄清的作用 ESR1在不孕妇女的遗传变异。还有,需要功能性的研究来阐明可能的效果 ESR1rs9340799可能ESR1和制药业的表情。

 利益冲突

作者报告说,他们没有利益冲突。

 确认

DDP的工作得到了奖学金从斗篷和CNPQ(巴西)。这项研究是支持部分由葛兰素史克肿瘤学(民族研究专项资助奖2009),英国;格兰特CNPq PA-P(307779 2009 - 2),巴西;FAPERGS-PPSUS(格兰特09/0103-0)FAPERGS PRONEX(格兰特10/0051-9);和底部de Incentivo尽管e Eventos,医院丹尼·德·阿雷格里港(GPPG 09 - 430),巴西。

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