基线LDL-C和Lp(a)升高预示支架置入术后患者冠状动脉重建术的高风险

摘要

背景和目的．冠状动脉支架置入术后再狭窄的发生率很高。我们的研究将探讨Lp(a)升高是否有预测冠状动脉再狭窄的潜力，以及Lp(a)升高对冠状动脉再狭窄的影响是否依赖于LDL-C水平。方法和结果．共纳入832名符合支架置入条件的参与者，并随访监测临床终点。收集基线特征。根据Lp(a)切点分为低Lp(a)组(Lp(a) < 30 mg/dL)和高Lp(a)组(Lp(a)≥30 mg/dL)。此外，根据基线LDL-C水平，将受试者分为LDL-C < 1.8 mmol/L和≥1.8 mmol/L亚组。比较主要不良心血管事件(MACE)、心血管死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中和冠状动脉重建术(CR)等临床终点。高Lp(a)组多表现为急性冠脉综合征和三支血管狭窄。在LDL-C < 1.8 mmol/L亚组中，低Lp(a)组与高Lp(a)组之间的心血管结局无显著差异。而在LDL-C≥1.8 mmol/L亚组中，高Lp(a)组MACE和CR发生率显著增高，CR的优势比为2.05。结论．随着基线LDL-C和Lp(a)水平的升高，支架置入术后CR发生率显著增加。

1.介绍

血脂异常，以血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平高为特征，已被充分证明是动脉粥样硬化及其表现为动脉粥样硬化性心血管疾病(CVD)的重要危险因素[1]．在过去的几十年里，越来越多的临床研究证据坚定地表明，通过降脂药物，如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)降低LDL-C，对于降低冠心病(CHD)、缺血性中风和外周动脉疾病的发病率至关重要[2- - - - - -5]．然而，一些流行病学研究表明，尽管他汀类药物治疗已达到目标LDL-C水平，但在某些人群中，残余心血管风险如支架置入后再狭窄仍然非常高[6- - - - - -8，提示除LDL-C外，其他危险因素也可能在CVD的进展和复发中发挥作用，识别这些潜在的危险因素将有助于进一步改善心血管结局。

脂蛋白(a) (Lp(a))，由一个LDL-C富集核心与载脂蛋白B-100 (apoB-100)和载脂蛋白(a) (apo(a))分子通过二硫键组成，目前被认为是一种潜在的重要候选蛋白，此前的流行病学、动物和遗传流行病学研究支持[9- - - - - -12]．与LDL-C相比，Lp(a)不仅能够促进动脉粥样硬化，而且通过损害纤溶作用增强血栓形成[13，14]．因此，Lp(a)升高被认为是影响残余心血管风险的极有可能的危险因素，尤其是在LDL-C水平达到目标的患者中。然而，先前的研究报告和荟萃分析的结果并不一致[15- - - - - -19]．例如，一些流行病学研究表明，Lp(a)对心血管系统的风险与LDL-C重叠[16- - - - - -18]，而其他研究揭示了完全相反的结果，其中Lp(a)是心血管风险的独立预测因子，而传统的危险因素如LDL-C在Lp(a)升高的风险估计中不起作用[15，19]．回顾来看，这些Lp(a)对心血管结局的预测价值的差异可能部分与LDL-C水平有关，值得进一步研究。

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是目前世界范围内血管重建的首选方法。然而，值得注意的是，大量患者在支架置入后，尽管通过他汀类药物治疗达到推荐的LDL-C水平，但仍存在目标血管再狭窄，需要血管重建。因此，预防和减少支架置入术后冠状动脉再狭窄的发生率至关重要。值得注意的是，冠状动脉再狭窄的病理生理过程以平滑肌细胞过度增殖、内皮功能障碍和纤维蛋白积累为特征，而Lp(a)在前动脉粥样硬化和前血栓形成方面的独特特征，我们推测，Lp(a)升高可能是心血管事件发生率增加的潜在因素，尤其是支架置放后患者冠状动脉再狭窄。此外，Lp(a)升高对支架置入术后心血管事件复发的影响是否取决于LDL-C水平也将进行研究。

2.方法

2．1．研究人群和方案

本研究已在中国临床试验注册中心注册(注册号:chictr och - 11001198）.获得书面知情同意，并获得广东省总医院伦理委员会批准。所有参与者均来自广东省总医院。

冠状动脉造影后，纳入符合冠状动脉支架置入条件的参与者。在初次临床接触时收集所有参与者的人口学和临床特征(见表)1)，所有患者在支架置入术后均通过门诊或电话随访监测事件发生1年。因此(1]，建议支架置入术后患者LDL-C目标水平低于1.8 mmol/L;因此，我们以1.8 mmol/L的LDL-C作为分界点，将所有患者分为两个亚组。

2．2.实验室测量

在参与者禁食至少8小时的早晨，通过静脉穿刺抽取血液样本进行变量测量。值得注意的是，血浆Lp(a)水平采用夹心酶联免疫吸附法(ELISA kit, Yaji Biosystems，上海，中国)测定。所有程序都按照说明书进行，并由SYNCHRON LX20 UniCel DxC800分析仪(Beckman Coulter Inc.， USA)进行评估。因此(9]，血浆Lp(a)水平低于30mg /dL视为正常，等于或高于30mg /dL视为异常。

2．3.临床终点的定义和评估

在我们目前的研究中，植入支架后的临床终点被定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性中风和冠状动脉重建术。通过出院后的门诊和/或电话随访来评估支架置入后临床终点的发生率。

２.４.统计分析

连续数据以均数±标准差或中位数(四分位范围)适当表示，并用Student的进行比较-检验，若数据为正态分布，则采用Wilcoxon秩和检验。分类数据以百分比表示，并用测试。使用SPSS 16.0软件(SPSS, Inc.， Chicago, Illinois)进行统计分析。的值被认为是显著的。

3.结果

3．1.低、高Lp(a)组的基线特征

如表所示1，高Lp(a)组出现急性冠脉综合征和3条血管狭窄的比例明显高于低Lp(a)组，提示Lp(a)升高的患者更容易出现危重冠状动脉狭窄。高Lp(a)组左主干病变比例高于低Lp(a)组(14.3% vs 11.8%)，但差异无统计学意义(p > 0.05)。）.这两组之间的其他基线特征具有可比性。所有参与我们研究的参与者都得到了良好的随访，并严格遵守了推荐的药物治疗，如双抗血小板和他汀类药物治疗。

3．2.支架置入术后LDL-C低于1.8 mmol/L亚组的心血管结局比较

以1.8 mmol/L的LDL-C水平为分界点，823名受试者分为两组。LDL-C低于1.8 mmol/L亚组中，Lp(a)低于30 mg/dL者287例，Lp(a)高于30 mg/dL者92例。如表所示2，低Lp(a)组与高Lp(a)组间MACE差异无统计学意义(16.3% vs 18.5%)。）.这两组之间的每个个体终点也具有可比性。值得注意的是，在每一个结果中，冠状动脉重建术的发生率高于其他两组。

3．3.支架置入术后LDL-C≥1.8 mmol/L亚组的心血管结局比较

另外383例LDL-C水平等于或高于1.8 mmol/L的患者按Lp切点(a)分为两组。如表所示2，高Lp(a)组与低Lp(a)组支架置入术后MACE发生率差异有统计学意义(26.1% vs 16.6%)。)，这种差异主要来自高Lp(a)组的冠状动脉重建术发生率较高(15.4% vs . 7.5%，)，高Lp(a)组冠脉重建术的优势比为2.05，而其他个体终点的发生率组间相似。与LDL-C低于1.8 mmol/L相似，低、高Lp(a)组冠脉重建率仍高于其他临床终点，说明无论LDL-C水平如何，支架置入术后，靶区血管再狭窄是最显著的残余心血管风险。

4.讨论

本研究共纳入832例经冠状动脉造影检查符合支架置入术条件的冠状动脉疾病患者，结果表明(1)支架置入术后，Lp(a)升高对心血管结局的预测价值，并不是一个独立的预测因子。特别是冠状动脉重建术，依赖于基线LDL-C水平;(2)在基线LDL-C≥1.8 mmol/L亚组中，Lp(a)水平高的患者MACE发生率高于Lp(a)水平低的患者，组间差异主要来源于冠脉重建术。然而，在基线LDL-C < 1.8 mmol/L亚组中，高Lp(a)水平组和低Lp(a)水平组支架置入术后MACE发生率具有可比性;(3)与Lp(a)水平低的患者相比，Lp(a)水平高的患者更容易出现急性冠脉综合征和三条血管狭窄。

目前，经皮冠状动脉介入治疗被广泛应用于严重冠状动脉狭窄的患者，这种再灌注策略在过去二十年中极大地改善了心血管结果。然而，从回顾性和前瞻性研究中积累的证据表明，尽管植入支架并严格遵守当代指南推荐的药物，大量患者仍有较高的残余心血管风险，特别是需要血管重建术的靶血管再狭窄。针对这些发现，许多旨在降低心血管残余风险的策略已经被引入，而更积极的降低LDL-C被认为是最有吸引力和前景的策略之一。在PROVE IT-TIMI 22试验中[6， Cannon CP和他的同事观察到，在急性冠脉综合征患者中，强化治疗(每天80 mg阿托伐他汀)比标准治疗(每天40 mg普伐他汀)在死亡率和MACE方面有更大的益处，这被认为是通过强化降脂治疗进一步降低LDL-C的原因(LDL-C 1.60 mmol/L vs 2.46 mmol/L，）.但经过近2年的随访，强化治疗组血运重建率仍高达16.3%。此外，在IDEAL和TNT试验中，经过大约5年的随访，分别观察到12.0%和8.7%的MACE， [7，8]．这些大型临床试验的结果一致表明，在积极降低LDL-C的患者中仍然存在显著的残余心血管风险，而仅凭LDL-C不足以充分评估和预测残余心血管风险。代替流行病学研究的证据[20.- - - - - -22， Lp(a)升高被认为是一种潜在的候选者，至少在一定程度上与达到目标LDL-C水平的患者的高残余心血管风险有关。然而，已经观察到Lp(a)和LDL-C对心血管结局的相互作用，目前还不清楚Lp(a)升高对心血管结局的影响是否独立于或依赖于LDL-C。

我们目前的研究表明，在有支架置入术的冠心病患者中，MACE的Lp(a)升高的预测价值主要取决于基线LDL-C水平，MACE仅用于冠状动脉重建术。在基线LDL-C水平≥1.8 mmol/L亚组中，高Lp(a)组患者血运重建发生率明显高于低Lp(a)组(15.4% vs 7.5%)，优势比为2.05。)，而其他个体结果无显著差异(见表)2）.此外，在LDL-C < 1.8 mmol/L亚组中，低Lp(a)组与高Lp(a)组之间的所有心血管结局均无显著差异(见表)2）.Lp(a)的独特特征可能是导致这些结果的部分原因。因此，Lp(a)富集LDL-C核心的关键成分富含氧化磷脂(OxPL)， OxPL是一种有效的促炎和促氧化化合物，可显著增强Lp(a)的动脉粥样硬化潜能[23]，而在极低LDL-C(相应低于1.8 mmol/L)的患者中，心血管系统Lp(a)升高的风险降低甚至消失，其机制尚不完全清楚。据我们所知，可能有两个方面。首先，有报道称Lp(a)降解部分是由LDL-C受体介导的，但该途径的作用尚未完全确定[24]．因此，较高的LDL-C水平可能会竞争LDL-C受体，进而降低Lp(a)分解代谢，放大Lp(a)的生物学效应，这可能是LDL-C和Lp(a)水平升高协同作用的潜在机制之一，而在极低的LDL-C水平(<1.8 mmol/L)时，LDL-C与Lp(a)之间的协同效应可能减弱且未被我们目前的研究和以前的研究表明[18，21]．其次，已经证实，在血脂正常的个体中，Lp(a)能够通过其结合这些促炎和促血栓物质的能力从循环系统中去除氧化磷脂(如oxLDL-C) [23]．因此,更高水平的低密度脂蛋白增加Lp (a)水平比这更高的心血管事件风险较低的Lp (a)水平,而在较低的低密度脂蛋白水平,推测oxLDL-C水平较低,Lp (a)海拔可能是有益的对于oxLDL-C间隙和心血管的结果,根据我们目前的研究支持,在LDL-C低于1.8 mmol/L亚组中，高Lp(a)组MACE发生率略低于低Lp(a)组(16.3% vs 18.5%)，低Lp(a)组MACE发生率略低于低Lp(a)组(16.3% vs 18.5%)。),虽然无关紧要的。

最后，我们目前的研究表明，在高LDL-C亚组中，支架置入术后冠状动脉重建术的发生率与Lp(a)水平呈正相关。因此，Lp(a)能够损害组织生长因子(TGF-)β)的活动，导致平滑肌细胞的增殖和迁移[25]．此外，Bruneck的研究结果支持Lp(a)的纤溶衰减对稳定动脉粥样硬化附着的纤维蛋白血栓至关重要的观点[26]．最后，Lp(a)升高促进内皮功能障碍，也促进再狭窄进展[27]．急性冠脉综合征和三支血管狭窄发生率较高，提示高Lp(a)组血栓负荷大于低Lp(a)组。综上所述，可以合理地得出结论，在支架置入术患者中，高Lp(a)水平可能预示着高再狭窄率。

总之，我们目前的研究显示，在支架置入患者中，Lp(a)升高与冠状动脉再狭窄呈正相关，而冠状动脉再狭窄需要血管重建术。在基线LDL-C水平≥1.8 mmol/L的患者中，高Lp(a)组MACE和冠状动脉重建术的发生率明显高于低Lp(a)组，说明支架置入术后，基线LDL-C水平和Lp(a)水平均升高的患者，更积极的LDL-C降低可减轻Lp(a)升高带来的不良影响。

利益冲突

所有作者都声明不存在利益冲突。

致谢

广东省科技项目基金项目(no . 2009A030301004, no . 2011B031800021, no . 2011B061300034, no . 2011B031800263);广东省自然科学基金项目(no . S2012010009532);广东省医学研究基金项目(no . B2011002);广东省卫生部医学科研项目(B2011310、A2012663)。蔡安平和李丽文是共同的第一作者。

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