白细胞介素18作为儿童抗癌治疗后慢性肾病的标志物

摘要

采用肾损伤分子1 (KIM-1)、白细胞介素18 (IL-18)和β -2微球蛋白等新型肾毒性标志物检测急性肾损伤。本研究的目的是确定儿童化疗后慢性肾功能不全的发生率，并评估IL-18、KIM-1和beta-2微球蛋白对慢性肾病的检测效果。我们检查了85例化疗后的患者(中位年龄12岁)。诊断时的中位年龄为4.2岁，中位随访时间为4.6年。我们进行了评估肾功能的经典实验室测试，并将结果与新的标志物(KIM-1、beta-2微球蛋白和IL-18)进行了比较。48例(56.3%)患儿有亚临床肾损伤特征。肾病，特别是肾小管病，在肾切除术或腹部放射治疗后，多见于异环磷酰胺、顺铂和/或卡铂治疗的患者(，,、职责)。IL-18和β -2微球蛋白的浓度与典型的小管病症状相当(和）.在高肾毒性药物治疗的儿童中，IL-18的浓度也显著升高()，然后接受肾切除术()及腹部放射治疗(）.高毒性化疗后-2微球蛋白浓度较高()及放射治疗后(）.利用IL-18数据创建的ROC曲线使我们能够区分肾病(值28.8 pg/mL)和小管病(37.1 pg/mL)。β -2微球蛋白和IL-18可能是儿童化疗后慢性肾损伤的标志物。

1.介绍

儿童抗癌治疗结果的显著改善导致存活人数的增加。然而，现有数据显示，高达40%的儿童患有严重的晚期并发症，包括心力衰竭、神经毒性、肾毒性、生长障碍、激素紊乱和继发癌症[1］．晚期并发症不仅严重损害患者的生活质量，导致较高的住院率，而且在15%的病例中，它们成为患者死亡的直接原因[2，3.］．因此，目前的研究集中在疾病无症状期的早期诊断问题，从而导致预防或治疗程序的顺序，以防止晚期并发症的进展。

化疗后肾功能损害是许多国际研究小组感兴趣的领域。根据不同的作者，肾毒性发生在30%到70%的治愈儿童[4- - - - - -6］．特别是毒性肾药物的使用，如顺铂、卡铂和异环磷酰胺，可导致肾衰竭、蛋白尿、蛋白尿、高血压、范可尼综合征、小管病、生长障碍，甚至低磷性佝偻病[7- - - - - -10］．在停止化疗后，症状可能会在多年后加重，因此需要在无症状期检测并发症的诊断工具[11- - - - - -13］．传统上用于肾功能评估的诊断方法包括分析胱抑素、血清肌酐水平、尿离子损失、蛋白质和葡萄糖。肾小球功能障碍可以通过分析一个血清和尿液样本。小管病的检测主要是通过24小时的尿液收集，由于需要使用导尿管，对年轻患者来说不准确且不舒服。因此，一些研究集中于更容易获得的肾病标志物，包括肾损伤分子(KIM-1)、β -2微球蛋白、白细胞介素18 (IL-18)或尿中性粒细胞明胶酶相关脂calin (NGAL)。然而，大多数已发表的数据描述的是基础疾病治疗过程中发生缺血性、危重或移植的急性肾损伤患者[14- - - - - -19]。我们没有发现任何针对化疗后患者使用新标记物进行肾功能评估的研究。因此，我们确定需要评估这些标记物在检测晚期慢性肾毒性（尤其是肾小管病变）方面的有用性儿童化疗后。检测应准确、特异、敏感、广泛可用，并可与化疗后慢性肾病的传统经典标记物相媲美。

本研究的目的是确定接受化疗的儿童慢性肾小管和肾小球肾脏病变的频率，并评估肾损伤标志物(IL-18、KIM-1和β -2微球蛋白)与经典诊断方法所得结果的有效性。

2.材料和方法

罗兹医科大学伦理委员会已经批准了这项研究。获得参与者父母的书面知情同意。

2．1．检查小组

我们检查了在罗兹医科大学儿科、肿瘤科、血液学和糖尿病科接受化疗的85名患者(45名男孩和40名女孩)。他们从1995年5月到2009年1月确诊;然而，在20世纪90年代，只有14名患者被确诊。大部分患者(60例)的诊断时间为2002年1月至2007年12月。纳入研究的基础是参与了在我科进行的抗癌治疗晚期副作用的复杂评估。参与研究的患者至少存活了两年。分析时患者的中位年龄为12岁(四分位数:6.9-15.7)，诊断为癌症时为4.2岁(四分位数:2.1-7.5)。停止化疗后的中位随访时间为4.6年(四分之一:3.0-7.2)。最常见的诊断是急性淋巴母细胞白血病(ALL)，在26例患者中发现，以及在19例患者中发现。我们还分析了神经母细胞瘤、脑肿瘤、软组织肉瘤、淋巴瘤和生发肿瘤，包括肝母细胞瘤(分别为10例、7例、7例、10例和6例儿童)。 All patients had normal renal function before chemotherapy; they did not develop any signs of acute renal insufficiency during chemotherapy. In the cases of most patients, we analyzed all laboratory tests once, and in three cases laboratory results were obtained twice, with two-year intervals between analyses. However, in statistical analyses we considered only one set of the results obtained during the last followup. None of the patients complained of symptoms suggestive of renal insufficiency. They were not receiving oral supplements of magnesium, phosphorus, or potassium. Moreover, patients were asked to stop any supplementation (including calcium) at least two weeks before the analysis.

2．2.实验室方法与分析

所有患者都接受了血压筛查、肾脏超声检查和一般尿液分析，评估尿液比重、pH值、有无糖尿和蛋白尿。我们还评估了24小时尿液收集过程中镁、钙、磷离子(mg/kg/d)和微量白蛋白尿(微克/分钟)的损失。记录血清酸碱平衡、尿素水平、镁离子、钙离子、磷离子和肌酐浓度。所有的测试都是在医院实验室使用奥林巴斯800u仪器按照标准化的常规方法进行的。试验中使用的方法包括比色法(血清和尿液中的镁离子和磷离子)、络合法(血清和尿液中的钙离子)、动力学法(尿素和肌酐)和免疫比浊法(微量白蛋白尿)。根据得到的结果，我们计算了肾小球滤过率(GFR)，标准化为1.73 m²．根据经典试验，肾小球滤过率< 75 mL/min/1.73 m为肾小球功能障碍²微量白蛋白尿> 15微克/分钟，蛋白尿>0.15 g/24小时。通过出现糖尿、代谢性酸中毒和/或至少三分之二的尿液离子损失增加症状(>钙5 mg/kg/d， >磷20 mg/kg/d， >镁2.5 mg/kg/d)来确定管状病变的实验室特征。肾毒性定义为肾小球和/或肾小管功能障碍的实验室特征。在检查组中，我们也将肾切除术后的患者确定为化疗后肾病的危险组。

同时，用ELISA法测定24小时采集的尿液样本中白细胞介素-18、KIM-1和beta-2微球蛋白的浓度。测试用的是由Immundiagnostik AG)，德国(beta 2微球蛋白),BioSource，比利时(地震),USCN,中国(KIM-1)。我们将β -2微球蛋白<0.4 mg/mL, IL-18: 36.05-257.75 pg/mL, KIM-1 <0.9 ng/mL作为检测结果，按照试剂盒生产厂家提供的规范进行检测。根据手册，在献血者(健康成人)组中建立了正常值。β -2微球蛋白的灵敏度为0.1 mg/mL, IL-18的灵敏度为12.5 pg/mL, KIM-1的灵敏度为27 pg/mL。

经典和新型肾毒性标记物的结果与临床数据（癌症类型、性别、诊断年龄和随访时间）以及可能影响肾毒性发展的因素（包括肾毒性化疗、肾切除术、腹部放疗）相关化疗方式分为两组：对肾脏有高度毒性（异环磷酰胺、卡铂和顺铂）和中度毒性（环磷酰胺）。

2．3.统计分析

分类变量以Ns和百分比表示。连续变量以中位数和四分位范围(25-75%)表示。由于连续变量的非正态分布，非参数方差分析(Kruskal-Wallis检验)或Mann-Whitney检验U组间比较采用检验法。斯皮尔曼相关系数被用来衡量相关。采用曲线下面积(AUC)的95%置信区间(95% CI)绘制受试者工作特征曲线(ROC)，建立最佳临界值。一个P值<0.05认为有统计学意义。

3.结果

在检查组中，33例(38.8%)患者仅接受环磷酰胺治疗，22例(25.9%)患者接受异环磷酰胺治疗，7例(8.3%)患者接受卡铂和/或顺铂治疗，23例(27.1%)患者未接受潜在肾毒性药物治疗。21例(24.7%)患者行肾切除术，其中肾母细胞瘤19例。7例患儿(8.2%)接受了腹腔放疗。在5例病例中，我们确定了肾毒性的两个或两个以上危险因素(肾切除术和异环磷酰胺/环磷酰胺治疗和/或腹腔放疗)。

48例(56.3%)患儿有亚临床肾损伤特征。有3例儿童出现糖尿，26例出现微量白蛋白尿，19例出现镁尿，7例出现钙尿，15例出现磷化尿。17例患者GFR下降;其中2例GFR低于50 mL/min/1.73 m²，大多数病例GFR为60-65 mL/min/1.73 m²．一项关于治疗方式对肾脏并发症频率影响的分析显示，其影响几乎具有统计学意义()与环磷酰胺组相比，异环磷酰胺/卡铂/顺铂治疗组的儿童更容易观察到肾小管功能障碍的特征(）.肾小球滤过率(GFR)在使用较多肾毒性药物的儿童组中也低于未使用肾毒性药物的儿童组(24.2% vs . 8.7%;）.肾毒性在儿童肾切除术后更常见(29.1% vs 19.4%)，但差异无统计学意义(）.儿童在腹部放射治疗后肾毒性发生率较高(）.肾小管病和肾小球病的症状在这组患者中也更常见，但差异无统计学意义(和0.23,分别地)。既往抗癌治疗不同的亚组患者的微量白蛋白尿值无差异。

肾病患儿随访时间短()，而有管状病变征象的患者则明显缩短(）.随访时间与肾小球病变无相关性(）.数据见表1．

研究组所有患者的血压测量、肾脏超声、尿比重和ph值的一般分析结果均正常。我们没有发现任何酸碱平衡和血液中离子浓度的异常。

对尿中β-2微球蛋白、IL-18和KIM-1浓度的评估显示，特定亚组患者之间存在显著差异。我们发现，先前使用的治疗（无肾毒性药物、中度肾毒性药物、高度肾毒性药物和肾切除术）之间存在统计上的显著联系白细胞介素18的浓度()和β -2微球蛋白(）.与异环磷酰胺/顺铂/卡铂治疗的儿童相比，使用环磷酰胺治疗的儿童IL-18浓度较低(）.在特定亚组中KIM-1浓度的差异几乎是显著的(）.肾切除术后患者IL-18 ()与双肾患者相比，KIM-1的浓度更低(）.数据如图所示1(一)和1 (c)．

在接受腹腔放射治疗的儿童中，IL-18和β -2微球蛋白的浓度显著升高(和、职责)。IL-18和β -2微球蛋白的浓度在具有传统临床特征的小管病，即尿糖和/或尿离子过度丢失的儿童中显著升高(和、职责)。KIM-1、IL-18或beta-2微球蛋白的浓度和肾小球功能障碍的征象没有统计学差异。然而，IL-18在有任何肾毒性(肾小球和/或肾小管损伤)迹象的儿童中浓度较高。表中列出了β -2微球蛋白和IL-18浓度与肾毒性和腹部肾切除术或放疗的“经典”实验室特征之间的差异2在数据1 (b)和1 (d)．

β-2微球蛋白和IL-18浓度之间无相关性(，)、IL-18及KIM-1 (，)或β -2微球蛋白和KIM-1 (，)被确定。

利用IL-18数据创建的ROC曲线使我们能够区分有或没有肾病和小管病的实验室特征的儿童;然而，它在诊断有肾小球病征象的儿童中没有用处。肾病的最佳诊断准确度达到28.8 pg/mL临界值(曲线下面积auc 0.65, 95% CI 0.53-0.77)。它使我们能够以51%的敏感性和88%的特异性来区分有无肾小管功能障碍的患者。在37.1 pg/mL的截断阈值(曲线下面积0.78,95% CI 0.69-0.88)时，对小管病变的诊断准确率最高。它使我们能够以66%的敏感性和86%的特异性来区分有无肾小管功能障碍的患者。基于低IL-18浓度排除小管病变的可能性为87%。IL-18浓度的ROC曲线见图2(一个)和2 (b)．

利用β -2微球蛋白和KIM-1浓度创建的ROC曲线对诊断目的无效(， 95% CI 0.46-0.75， 95% CI 0.40-0.68，相对而言)。

该研究没有揭示肾毒性(根据经典和新标记建立)与患者的性别、年龄或癌症类型之间的任何联系。

4.讨论

肾毒性的体征和症状可在化疗期间出现(如肿瘤溶解综合征过程中的急性肾损伤或甲氨蝶呤后的肾毒性)[20.，21或在停止治疗数年后出现。在这种情况下，肾功能损害是慢性的，其频率可随时间增加。已发表的数据显示，接受化疗的儿童中有25%至95%可能受到影响[22，23］．一些药物如异环磷酰胺、卡铂和顺铂对肾脏有极大的毒性[4- - - - - -13］．

在本研究中，56.3%的治疗患者有亚临床肾毒性的实验室体征。该观察结果证实了其他作者在50-70%的检查患者中发现肾毒性迹象的结果。这也可以与我们之前发表的研究结果相媲美[24］．在本研究中，85例患者中有17例GFR降低(20%)，但只有5例儿童GFR显著降低(<60 mL/min/1.73 m)²)斯金纳等人观察到GFR低于60 mL/min/1.73 M²13%的患者在停止异环磷酰胺化疗10年后，与药物累积剂量和患者年龄无关[11］．其他作者描述了11-22%的儿童肾小球滤过率下降，4-24%的患者近端小管损伤，36%的患者出现糖尿[12，25］．除异环磷酰胺外，其他高肾毒性药物包括顺铂和卡铂。顺铂治疗后，11-22%的儿童肾小球滤过率严重下降，7-12%的患者由于这些离子的过量尿失而需要补充镁[10，14］．在我们的研究中，尿中镁离子或磷离子的过量丢失属于亚临床症状;我们没有发现任何低镁血症或低磷血症的患者，他们都不需要补充。3例患者出现了糖尿症:他们都有其他的小管病症状(例如，尿中过量的镁离子或磷离子)。一些作者关注了肾毒性发展的危险因素，包括诊断时年龄更小、异环磷酰胺累积剂量和更长的观察时间[12，25］．在我们的研究中，我们没有发现化疗开始时儿童的年龄和慢性肾脏并发症的频率之间的任何联系;然而，有一些数据表明，5岁以下的儿童更容易受到伤害[26]我们没有分析细胞抑制药物的累积剂量对肾毒性频率的影响。短的观察时间（中位时间为4.6年）可以解释我们组并发症发生率较低的原因。然而，在我们的研究中，发现患有肾小管病变的儿童组的随访时间较短（中位时间为3.43年）。这表明更长的随访时间不会影响肾小管病变的发生率，尽管其他数据描述这一过程是不可逆的，并且随着时间的推移会更频繁[7，8，11，12］．进一步观察我们的组需要揭示更高的频率肾毒性在更长的随访期。

然而，大多数有肾毒性亚临床症状的患者使用异环磷酰胺和/或顺铂治疗，因此应该强调的是，在我们的研究中，13%仅使用环磷酰胺治疗的儿童也观察到亚临床肾损害的实验室症状。迄今为止，大多数研究人员认为这种抗癌药物肾毒性较小。我们的观察需要在更大的只使用环磷酰胺治疗的患者群体中进行确认，我们还必须排除其他肾毒性药物(如氨基糖苷类抗生素)的负面影响。

在我们的研究中，早期观察证实了同时使用肾毒性药物会增加发生肾损伤的风险[4，27]。在接受异环磷酰胺和顺铂/卡铂治疗的患者中，33%的患者出现肾毒性症状，肾切除术增加了肾损害的频率，高达43%。腹腔放疗也是一个重要因素，显著增加了肾小管病变的频率。

分析异环磷酰胺代谢修饰或新物质(如顺铂或西司他汀脂质体)使用的研究尚处于早期阶段[11，28，29］．到目前为止，降低肾毒性进展风险的唯一方法是找到简单但准确的诊断工具来识别有风险的患者。许多研究人员分析了尿液中-2微球蛋白、KIM-1和IL-18的浓度，以发现肾损伤的早期标志物。β -2微球蛋白在肾小管近端被重吸收，因此尿液中β -2微球蛋白的浓度较高可能是其功能受损的标志。KIM-1在中毒性或低氧性肾损伤中表达较高;在这种情况下，可在尿液中检测到。白介素-18是近端肾小管损伤时产生的促炎细胞因子[16，17，29- - - - - -33］．所有这些标志物均用于鉴别急性肾损伤患者[14，34］．然而，评估其作为化疗后慢性肾小球/肾小管疾病标志物的价值的研究尚未发表。白介素-18是一种非常有前景的标志物，已经用于评估代谢疾病或心脏病移植后的肾功能[15，17，35，36］．尿中IL-18浓度的升高伴随着肾功能不全的典型实验室特征的表达。IL-18也是重症监护室治疗儿童死亡率的一个强有力的预后指标[14］．Edelstein指出，IL-18也是肾功能不全非常有用的预测标志物[37］．

在我们的研究中，我们发现IL-18和β -2微球蛋白尿浓度具有统计学意义的差异，证实了从经典实验室测试获得的结果。在经经典实验室检测发现有小管病症状的儿童中，它们在统计学上显著较高。尿中IL-18浓度高于37 pg/mL (ROC曲线)使我们能够识别亚临床肾病患者。在接受异环磷酰胺/顺铂治疗的儿童和肾切除术后，IL-18的浓度显著升高。

它与治疗方式的联系证实了早期的观察，即异环磷酰胺/顺铂化疗更具有肾毒性，特别是与肾小管有关。

我们的数据证实了-2微球蛋白，特别是IL-18可以作为儿童化疗后慢性近端小管损伤的早期标志物。进一步的研究应该在更大、更同质的患者组中进行(即使用最肾毒性药物相似的治疗方案和剂量的患者)。较长时间的观察可增加肾病临床相关或亚临床症状患者的数量，因为一些早期研究显示，随着随访时间的延长，化疗后肾毒性的发生率增加。同样值得在某些患者中重复分析，以证实IL-18浓度的增加是亚临床早期小管病发展的预测因素的假设。还应进一步比较分析早晨尿液样本和24小时尿液收集的IL-18浓度。两种尿液样本中IL-18的相对浓度可以让我们避免24小时的尿液收集，这对患者(尤其是年幼的儿童)来说是麻烦的。我们还应检查在健康成人(试剂盒手册中提供的)中建立的IL-18和β -2微球蛋白的正常值是否可与在健康儿童群体中获得的结果相媲美。

5.结论

肾（肾小球和/或肾小管）的慢性损害儿童化疗后的功能影响了56%的受检患者。我们所有的患者都有亚临床疾病，但我们知道这种损伤可能是渐进性的，因此我们试图找到该疾病的早期标志物，以确定肾病风险较高的患者。β-2微球蛋白和IL-18似乎是可靠和准确的标志物慢性肾病，尤其是既往接受过抗癌治疗的儿童的肾小管病变。

利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在利益冲突。

承认

这项研究得到了波兰罗兹医科大学的支持。502-11-748。

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