显著提高抗癌治疗的结果数量的增加导致了儿童幸存者。然而,可用的数据显示,40%的儿童患有严重的晚期并发症,包括心脏衰竭,神经毒性,肾毒性,生长障碍,荷尔蒙失调,和二次癌症( 1]。晚期并发症不仅严重影响患者的生活质量,导致较高的住院治疗,但在15%的情况下,他们成为病人的死亡的直接原因( 2, 3]。因此目前研究关注的问题早期诊断无症状期的疾病,可以导致订单的预防或治疗程序,以防止晚期并发症的发展。

化疗后肾功能的损伤是许多国际研究领域感兴趣的组。根据不同的作者,肾毒性发生在30%到70%的治愈儿童( 4- - - - - - 6]。尤其是肾脏毒性药物的使用情况,如顺铂、卡铂、和异环磷酰胺可导致肾功能衰竭,蛋白尿、蛋白尿、高血压、Fanconi综合症,tubulopathy、增长障碍甚至hypophosphatemic佝偻病( 7- - - - - - 10]。症状会加重多年后停止化疗,所以诊断工具的检测无症状期的并发症是必需的( 11- - - - - - 13]。传统诊断方法用于肾功能评估包括半胱氨酸蛋白酶抑制物的分析、血清肌酐水平,尿离子,蛋白质和葡萄糖。肾小球功能障碍可以通过分析显示血清和尿液样本之一。tubulopathy的检测主要是通过尿液收集的24小时内,可以对年轻患者不准确和不舒服,因为这需要导管的使用。因此,一些研究关注更容易获得肾病的标志,包括肾损伤分子(KIM-1),β2微球蛋白,白介素18(地震),或尿中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)。然而,大多数发表的数据描述了缺血性,病危,或者移植患者急性肾损伤的治疗基础疾病( 14- - - - - - 19]。我们还没有发现任何研究关注肾功能评估使用的患者化疗后的新标记。因此,我们已经确认了需要评估这些标记物的有用性晚期慢性肾毒性的检测(特别是tubulopathy)儿童化疗后。测试应准确、具体,敏感,广泛使用,并与经典,传统上采用化疗后的慢性肾脏疾病的标志。

这项研究的目的是建立慢性肾小管和肾小球肾脏功能障碍的频率在儿童接受化疗和评估的有用性肾损伤的标志(地震、KIM-1和beta 2微球蛋白)相比,获得的结果与经典的诊断方法。

罗兹医科大学伦理委员会批准了这项研究。书面知情同意了父母的参与者。

在检查小组,33例(38.8%)只与环磷酰胺治疗,22名患者(25.9%)与异环磷酰胺、七个病人(8.3%)与卡铂或顺铂,和23个病人(27.1%)没有与潜在肾毒性药物治疗。切除21例执行(检查集团24.7%的股权),主要是因为肾胚细胞瘤(19例)。七个孩子(集团)的8.2%接受放疗的腹腔。在5例我们确定了两个或两个以上的肾毒性的风险因素(肾切除术和异环磷酰胺/环磷酰胺治疗和/或腹腔放射治疗)。

亚临床肾损伤的特点确定了48儿童研究集团(56.3%)。糖尿是三个孩子中观察到,在26例微蛋白尿,magnesuria十九,calciuria 7个,分别和phosphaturia十五的孩子。十七岁患者的肾小球滤过率(GFR)下降了;然而,肾小球滤过率(GFR)只有两个低于50毫升/分钟/ 1.73米²肾小球滤过率(GFR),而且在大多数情况下是60 - 65 mL / min / 1.73米²。分析肾并发症的治疗方法对频率的影响被曝近统计学意义( P = 0.08 )。管功能障碍的特点常常在群孩子观察异环磷酰胺治疗/卡铂/顺铂相比环磷酰胺组( P = 0.14 )。肾小球滤过率(GFR)也低的儿童相比,更足以危害肾脏的药物治疗儿童无肾毒性药物治疗(24.2%比8.7%, P = 0.13 )。肾毒性通常出现在儿童肾切除术后(29.1%和19.4%),但差异无统计学意义( P = 0.11 )。肾毒性频率较高的被发现在儿童腹部的放射治疗后( P = 0.039 )。tubulopathy的迹象和glomerulopathy也确定了更频繁地在这组患者,但是差异没有统计学意义( P = 0.08 和0.23,分别地)。子组之间没有差异的观察值微蛋白尿的患者不同以前的抗癌治疗。

随访时间短于儿童肾病组( P = 0.07 )和显著缩短那些tubulopathy的迹象( P = 0.004 )。没有后续时间和glomerulopathy之间的相关性被发现( P = 0.88 )。数据在表中 1。

所有的病人在研究组织正常的血压测量结果,肾脏超音波,和一般验尿比重的评估和博士我们没有透露任何异常在血液酸碱平衡和离子的浓度。

评估的beta 2微球蛋白、地震和KIM-1浓度尿表明特定的子组的患者之间有着显著的不同。我们发现统计学意义之间的联系以前治疗(没有肾毒性药物,与中度肾毒性药物,具有肾毒性药物,和肾切除术)和地震-浓度( P = 0.0004 )和β2微球蛋白( P = 0.004 )。地震-浓度低的儿童接受环磷酰胺相比,儿童与异环磷酰胺、顺铂、卡铂治疗( P = 0.006 )。KIM-1浓度的差异在特定人群近显著( P = 0.11 )。肾切除术后病人的浓度明显高于有地震( P = 0.0007 )和低浓度的KIM-1比患者肾脏( P = 0.03 )。数据如图 1(一)和 1 (c)。

浓度的地震和beta 2微球蛋白明显高于在腹腔的儿童接受了放射治疗( P = 0.01 和 P = 0.019 、职责)。浓度的地震和beta 2微球蛋白明显更高的tubulopathy儿童与传统的临床特征,即糖尿和/或过度尿离子(损失 P = 0.0001 和 P = 0.05 、职责)。确定了KIM-1浓度没有明显的统计学差异,地震或beta 2微球蛋白和肾小球功能障碍的迹象。然而,地震的浓度与任何儿童肾毒性的迹象(肾小球和/或管状损伤)更高。不同浓度的beta 2微球蛋白和地震有关的“经典”实验室功能的肾毒性和肾切除术或放射治疗腹部展示在表 2在数据 1 (b)和 1 (d)。

浓度之间没有相关性的beta 2微球蛋白和地震( R = 0.15 , P = 0.18 )、地震和KIM-1 ( R = - - - - - - 0.04 , P = 0.68 ),或者beta 2微球蛋白和KIM-1 ( R = 0.09 , P = 0.43 )被确定。

ROC曲线创建利用地震数据使我们能够区分儿童和没有肾病实验室的特性和tubulopathy;然而,它不是有用的识别儿童glomerulopathy的迹象。肾病的最佳诊断精度达到28.8 pg / mL截止阀值(面积curve-AUC 0.65, 95% CI 0.53 - -0.77)。它使我们能够区分,没有管功能障碍患者敏感性51%,特异性88%。tubulopathy最好的诊断精度达到37.1 pg / mL截止阀值(面积curve-AUC 0.78, 95% CI 0.69 - -0.88)。它使我们能够区分,没有管功能障碍患者敏感性66%,特异性86%。的可能性的基础上扣除tubulopathy低地震-浓度为87%。ROC曲线的地震-浓度数据所示 2(一个)和 2 (b)。

ROC曲线创建利用beta 2微球蛋白和KIM-1浓度没有有用的诊断( AUC = 0.61 ,95%可信区间0.46 - -0.75 AUC = 0.54 95%可信区间0.40 - -0.68,职责)。

这项研究并没有透露任何肾毒性之间的联系(根据古典小说建立标记)和性别、年龄、或类型的癌症病人。

化疗期间肾毒性可以出现的症状和体征(即。,acute renal injury in the course of tumor lysis syndrome or nephrotoxicity after methotrexate) [ 20., 21]或可以开发年后停止治疗。在这种情况下,肾功能的损伤是慢性及其与时间的频率会增加。公布的数据显示,25% ~ 95%的儿童接受化疗可以影响 22, 23]。一些药物如异环磷酰胺、卡铂、顺铂剧毒肾脏( 4- - - - - - 13]。

在这项研究中,该实验室亚临床肾毒性的迹象都显示在56.3%的病人治疗。观察其他作者确认结果确定肾毒性的迹象检查病人的50 - 70%。也比较与先前发表的研究结果我们自己的( 24]。在这项研究中,肾小球滤过率(GFR)下降在十七岁的八十五名患者(20%),但肾小球滤过率(GFR)只是显著低五个孩子(< 60毫升/分钟/ 1.73米²)。肾小球滤过率(GFR)斯金纳等人观察到低于60毫升/分钟/ 1.73米²13%的患者10年后停止与异环磷酰胺化疗,独立于累积剂量的药物和患者的年龄 11]。其他作者所描述的肾小球滤过率(GFR)下降在11 - 22%的儿童,在4 - 24%的患者近端肾小管损伤,和糖尿36% 12, 25]。不含异环磷酰胺、其他高度足以危害肾脏的药物包括顺铂和卡铂。严重减少肾小球滤过率(GFR)与顺铂治疗后观察在11 - 22%的儿童,7 - 12%的患者需要补充镁由于过度尿失去这些离子( 10, 14]。在我们的研究中,过度尿镁、磷离子损失是亚临床;我们没有确定任何hypomagnesaemia或低磷酸盐血患者,和没有人需要补充。糖尿被确定在三个病人:他们都有其他的迹象tubulopathy(即。,过度的尿镁、磷离子)的损失。一些作者注意肾毒性的危险因素的发展,包括年轻的诊断、异环磷酰胺累积剂量和长期的观察( 12, 25]。在我们的研究中我们没有发现任何联系儿童的年龄开始的化疗和慢性肾并发症的频率;然而,有一些数据表明,5岁以下儿童更加脆弱( 26]。我们没有分析细胞抑制剂药物的累积剂量对肾毒性的影响频率。观测时间短(平均时间4.6年)可以解释低并发症在我们组的百分比。然而,后续时间在我们的研究中比较短(平均时间3.43年)的儿童tubulopathy识别。这意味着更长的随访时间不影响tubulopathy的频率,但其他数据称这个过程是不可逆的和更频繁的时间 7, 8, 11, 12]。进一步的观察我们的团队需要更长的随访期期间揭示更高频率的肾毒性。

然而,大多数的患者亚临床肾毒性的迹象与异环磷酰胺和/或顺铂治疗,所以它应该强调在我们的研究实验室亚临床肾功能损害的迹象也观察到13%的儿童只与环磷酰胺治疗。迄今为止这个抗癌药物被大多数研究者对肾脏有害处的。我们的观察需要确认在大组只与环磷酰胺治疗的患者,我们还必须排除其他肾毒性药物(即的负面影响。氨基苷类抗生素)。

早在我们的研究中,观察,伴随使用肾毒性药物会增加肾脏损伤的风险发展被证实 4, 27]。患者在异环磷酰胺、顺铂和卡铂肾毒性的迹象出现在33%的情况下,肾肾功能损害的频率增加了43%。放射治疗腹腔的也是一个重要因素,显著增加tubulopathy的频率。

研究分析了改性异环磷酰胺的新陈代谢或小说等物质的使用顺铂的脂质体形式或cilastatin在早期阶段( 11, 28, 29日]。迄今为止降低肾毒性的风险发展的唯一方法是找到简单而准确的诊断工具来识别高危病人。许多研究人员分析了尿浓度的beta 2微球蛋白,KIM-1,地震早期肾损伤的标志。beta 2微球蛋白在近端肾小管重吸收,所以它的尿液中更高浓度可以损伤功能的标记。高表达KIM-1有毒、血氧过低的情况下观察到肾损伤;在这种情况下它可能检测到尿液中。Interleukin-18是近端肾小管产生的促炎细胞因子在他们受伤的事件 16, 17, 29日- - - - - - 33]。这些标记都是用来识别患者急性肾损伤( 14, 34]。然而,研究评估它们的价值作为慢性肾小球的标记/管疾病化疗后尚未出版。Interleukin-18已经是一个特别有前途的标记用于驴肾移植后功能代谢疾病或心脏病( 15, 17, 35, 36]。增加尿浓度的地震之后肾功能不全的经典实验室的表达特征。地震也是一个强大的儿童死亡率的预后指标治疗在重症监护病房 14]。Edelstein指出,地震也可以是非常有用的预测肾功能不全的标志( 37]。

在我们的研究中,我们发现在统计上有显著差异的地震和beta 2微球蛋白尿浓度,从经典的实验室检测确认结果。他们统计上显著高于tubulopathy确定的迹象的儿童经典的实验室测试。尿浓度以上的地震37 pg / mL (ROC曲线)允许我们识别患者亚临床肾病。地震-的浓度明显高于异环磷酰胺治疗儿童/顺铂肾切除术后。

其与治疗方式证实了早些时候的观察与异环磷酰胺化疗/顺铂肾毒性,特别是在肾小管。

假设的数据显示确认beta 2微球蛋白,特别是地震可以作为慢性近端肾小管损伤的早期标志儿童化疗后。进一步的研究应该进行更大更同质组的病人(即。,那些接受类似的协议和剂量的最足以危害肾脏的药物)。更长时间的观察可以增加患者临床相关的数量或亚临床肾病的迹象,因为早期的一些研究表明,化疗后的肾毒性增加的频率跟踪的时间。也是值得重复分析在某些病人确认假设越来越集中的地震- tubulopathy发展的一个预测因素处于亚临床早期阶段。进一步比较分析地震-浓度早上尿液和24小时的尿液样本集合也应该被执行。比较集中的地震的尿液样本可以让我们避免24小时尿液收集,这是麻烦的病人(特别是儿童)。我们还应该检查如果地震的正常价值和beta-2-microglobulin成立于健康成人(和手册中提供的工具)与获得的结果在人口健康的孩子。

慢性损伤的肾肾小球和/或管状()函数影响儿童化疗后检查病人的56%。我们所有的患者亚临床疾病,但是知道这样的伤害可以进步的,我们试图找到这种疾病的早期征兆识别患者肾脏疾病的风险更高。beta 2微球蛋白和地震似乎是可靠和准确的慢性肾病的标志,尤其是儿童tubulopathy与先前的抗癌治疗。